Insuffisance de zinc et faible expression du transporteur de zinc enterocyte chez des patients humains avec un autisme liées à des mutations de SHANK3

Aperçu: G.M.

Le syndrome de Phelan McDermid (PMDS) est un trouble génétique caractérisé par des caractéristiques des troubles du spectre autistique. À l'instar des rapports sur la déficience en Zn chez les enfants autistes, nous avons déjà signalé une incidence élevée de déficit de Zn dans PMDS.  L'utilisation de la spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif pour mesurer la concentration de Zinc (Zn) et de Cuivre (Cu) dans des échantillons de cheveux chez des personnes avec atteints de PMDS avec une deletion 22q13.3 incluant SHANK3 (SH3 et plusieurs domaines répétés Ankyrin 3), montre un taux élevé de rapports Zn/Cu anormalement bas.

Pour étudier les mécanismes sous-jacents possibles, des entérocytes (Note de trad: type de cellule prédominante de la muqueuse de l'intestin grêle, responsable de la production d'enzymes et du transport des nutriments) ont été générés à partir de cellules souches pluripotentes induites par le PMDS et utilisé des cellules Caco-2 avec knockdown de SHANK3. L'étude montre une diminution de l'expression des transporteurs d'absorption de Zn ZIP2 et ZIP4 sur l'ARNm et le niveau de protéine en corrélation avec les niveaux d'expression de SHANK3 ? Des niveaux réduits de protéines ZIP4 co-localisant avec SHANK3 à la membrane plasmique ont été trouvé.

Sci Rep. 2017 Mar 27;7:45190. doi: 10.1038/srep45190.

Zinc deficiency and low enterocyte zinc transporter expression in human patients with autism related mutations in SHANK3

Pfaender S¹, Sauer AK², Hagmeyer S², Mangus K², Linta L³, Liebau S³, Bockmann J¹, Huguet G^4,5,6, Bourgeron T^4,5,6,7, Boeckers TM¹, Grabrucker AM^1,2.

Author information

1

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany.

2

WG Molecular Analysis of Synaptopathies, Neurology Dept., Neurocenter of Ulm University, 89081 Ulm, Germany.

3

Institute of Neuroanatomy, Eberhard Karls University Tübingen, 72074 Tübingen, Germany.

4

Institut Pasteur, Human Genetics and Cognitive Functions Unit, 75015 Paris, France.

5

CNRS UMR 3571: Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, 75015 Paris, France.

6

University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Human Genetics and Cognitive Functions, 75013 Paris, France.

7

FondaMental Foundation, 94010 Créteil, France.

Abstract

Phelan McDermid Syndrome (PMDS) is a genetic disorder characterized by features of Autism spectrum disorders. Similar to reports of Zn deficiency in autistic children, we have previously reported high incidence of Zn deficiency in PMDS. However, the underlying mechanisms are currently not well understood. Here, using inductively coupled plasma mass-spectrometry to measure the concentration of Zinc (Zn) and Copper (Cu) in hair samples from individuals with PMDS with 22q13.3 deletion including SHANK3 (SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3), we report a high rate of abnormally low Zn/Cu ratios. To investigate possible underlying mechanisms, we generated enterocytes from PMDS patient-derived induced pluripotent stem cells and used Caco-2 cells with knockdown of SHANK3. We detected decreased expression of Zn uptake transporters ZIP2 and ZIP4 on mRNA and protein level correlating with SHANK3 expression levels, and found reduced levels of ZIP4 protein co-localizing with SHANK3 at the plasma membrane. We demonstrated that especially ZIP4 exists in a complex with SHANK3. Furthermore, we performed immunohistochemistry on gut sections from Shank3αβ knockout mice and confirmed a link between enterocytic SHANK3, ZIP2 and ZIP4. We conclude that apart from its well-known role in the CNS, SHANK3 might play a specific role in the GI tract.

PMID: 28345660 

DOI: 10.1038/srep45190https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5366950/