Implication possible du circuit d'hippocampe CA2 dans les déficits de cognition sociale observés chez la souris Neuroligin 3 Knock-Out, un modèle animal non syndromique de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe hétérogène d'anomalies neuro-développementales à forte composante génétique, caractérisées par des déficits de communication verbale et non verbale, des interactions sociales altérées et des comportements stéréotypés. 

Dans un petit pourcentage de cas, les TSA sont associés à des altérations de gènes impliqués dans la fonction synaptique. Parmi celles-ci, les mutations / délétions de gènes codant pour les neuroligines (NLG) sont relativement fréquentes. Les NLG sont des molécules d’adhésion post-synaptiques qui, en interaction avec les neurexines de leurs partenaires présynaptiques, assurent la convergence des spécialisations pré- et post-synaptiques et la stabilisation synaptique, condition nécessaire au maintien d’un bon équilibre excitateur / inhibiteur au sein des circuits neuronaux locaux. 

Nous nous sommes concentrés sur les souris dépourvues de NLG3 (souris NLG3 knock-out), modèles animaux d’une forme d’autisme non syndromique, qui présentent des déficits de comportement social rappelant ceux des TSA. Parmi les différentes zones du cerveau impliquées dans la cognition sociale, la région CA2 de l'hippocampe est récemment devenue une structure centrale pour le traitement de la mémoire sociale. Ici, des enregistrements in vivo sur des animaux anesthésiés et des enregistrements ex vivo sur des tranches d'hippocampe ont été utilisés pour évaluer la dynamique de la signalisation neuronale dans la région de l'hippocampe CA2. Des expériences in vivo sur des souris déficientes en NLG3 ont révélé une dégradation sélective de l'activité des ondes lentes liées aux pointes dans la zone CA2 et une réduction significative de l'activité oscillatoire dans la plage de fréquences thêta et gamma dans les régions CA2 et CA3 de l'hippocampe. Ces effets de réseau étaient associés à une excitabilité neuronale accrue dans la zone hippocampique CA2. Des enregistrements ex vivo de tranches de cellules principales CA2 obtenues à partir d'animaux neutralisants NLG3 ont révélé un déséquilibre excitateur / inhibiteur important dans cette région, accompagné d'une forte réduction de l'inhibition périsomatique induite par les interneurones GABAergiques contenant CCK. 

Ces données suggèrent clairement que les altérations sélectives de la dynamique du réseau et de la signalisation GABAergique observées dans la région hippocampique CA2 de souris NLG3 knock-out peuvent expliquer des déficits de la mémoire sociale rappelant ceux observés chez des patients autistes.

Front Psychiatry. 2019 Jul 19;10:513. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00513. eCollection 2019.

Possible Implication of the CA2 Hippocampal Circuit in Social Cognition Deficits Observed in the Neuroligin 3 Knock-Out Mouse, a Non-Syndromic Animal Model of Autism

Modi B^1,2, Pimpinella D^1,2, Pazienti A^1,3, Zacchi P⁴, Cherubini E^1,5, Griguoli M¹.

Author information

1

European Brain Research Institute (EBRI), Rome, Italy.

2

Department of Psychology, Sapienza University of Rome, Italy.

3

National Center for Radiation Protection and Computational Physics, Italian National Institute of Health, Rome, Italy.

4

Department of Life Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy.

5

Department of Neuroscience, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a heterogeneous group of neuro-developmental abnormalities with a strong genetic component, characterized by deficits in verbal and non-verbal communication, impaired social interactions, and stereotyped behaviors. In a small percentage of cases, ASDs are associated with alterations of genes involved in synaptic function. Among these, relatively frequent are mutations/deletions of genes encoding for neuroligins (NLGs). NLGs are postsynaptic adhesion molecules that, interacting with their presynaptic partners neurexins, ensure the cross talk between pre- and postsynaptic specializations and synaptic stabilization, a condition needed for maintaining a proper excitatory/inhibitory balance within local neuronal circuits. We have focused on mice lacking NLG3 (NLG3 knock-out mice), animal models of a non-syndromic form of autism, which exhibit deficits in social behavior reminiscent of those found in ASDs. Among different brain areas involved in social cognition, the CA2 region of the hippocampus has recently emerged as a central structure for social memory processing. Here, in vivo recordings from anesthetized animals and ex vivo recordings from hippocampal slices have been used to assess the dynamics of neuronal signaling in the CA2 hippocampal area. In vivo experiments from NLG3-deficient mice revealed a selective impairment of spike-related slow wave activity in the CA2 area and a significant reduction in oscillatory activity in the theta and gamma frequencies range in both CA2 and CA3 regions of the hippocampus. These network effects were associated with an increased neuronal excitability in the CA2 hippocampal area. Ex vivo recordings from CA2 principal cells in slices obtained from NLG3 knock-out animals unveiled a strong excitatory/inhibitory imbalance in this region accompanied by a strong reduction of perisomatic inhibition mediated by CCK-containing GABAergic interneurons. These data clearly suggest that the selective alterations in network dynamics and GABAergic signaling observed in the CA2 hippocampal region of NLG3 knock-out mice may account for deficits in social memory reminiscent of those observed in autistic patients.

PMID:31379628

PMCID:PMC6659102

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00513