Comportement restreint et répétitif dans le TSA associé à 17q21.33: gènes priorisés par l'expression dans le cerveau foetal

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est une condition comportementale qui se manifeste dans la petite enfance ou la jeune enfance en tant que déficit dans les compétences de communication et les interactions sociales. Souvent, des comportements répétés et répétitifs (RRB) accompagnent ce trouble. Le TSA est polygénique et génétiquement complexe, donc les chercheurs ont émis l'hypothèse que les analyses de focalisation sur les phénotypes intermédiaires de composants de base, tels que les RRB, peuvent réduire l'hétérogénéité génétique et améliorer le pouvoir statistique.En appliquant cette approche, l'équipe a extrait les données sur les études d'association à l'échelle du génome du Caucase (GWAS) provenant de deux des plus grandes cohortes familiales TSA, de l'Autism Genetics Resource Exchange and Autism Genome Project (AGP).

Sur les 12 RRB mesurés par l'Autism Diagnostic Interview-Revised, sept ont été significativement familiers et substantiellement variables et, par conséquent, ont été testés pour l'association à l'échelle du génome chez 3104 enfants avec diagnostic de TSA dans 2045 familles.  

Ces analyses indiquent que le GWAS de caractéristiques héréditaires célibataires de troubles génétiquement complexes suivis d'études de conformation chromosomique dans les tissus pertinents peut réussir à révéler de nouveaux gènes de risque pour les caractéristiques uniques du TSA.

 

Mol Psychiatry. 2017 May 23. doi: 10.1038/mp.2017.114.

ASD restricted and repetitive behaviors associated at 17q21.33: genes prioritized by expression in fetal brains

Cantor RM^1,2, Navarro L¹, Won H³, Walker RL³, Lowe JK³, Geschwind DH^1,2,3.

Author information

1

Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA.

2

Department of Psychiatry, Center for Neurobehavioral Genetics, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA.

3

Neurogenetics Program, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a behaviorally defined condition that manifests in infancy or early childhood as deficits in communication skills and social interactions. Often, restricted and repetitive behaviors (RRBs) accompany this disorder. ASD is polygenic and genetically complex, so we hypothesized that focusing analyses on intermediate core component phenotypes, such as RRBs, can reduce genetic heterogeneity and improve statistical power. Applying this approach, we mined Caucasian genome-wide association studies (GWAS) data from two of the largest ASD family cohorts, the Autism Genetics Resource Exchange and Autism Genome Project (AGP). Of the 12 RRBs measured by the Autism Diagnostic Interview-Revised, seven were found to be significantly familial and substantially variable, and hence, were tested for genome-wide association in 3104 ASD-affected children from 2045 families. Using a stringent significance threshold (P<7.1 × 10^-9), GWAS in the AGP revealed an association between 'the degree of the repetitive use of objects or interest in parts of objects' and rs2898883 (P<6.8 × 10^-9), which resides within the sixth intron of PHB. To identify the candidate target genes of the associated single-nucleotide polymorphisms at that locus, we applied chromosome conformation studies in developing human brains and implicated three additional genes: SLC35B1, CALCOCO2 and DLX3. Gene expression, brain imaging and fetal brain expression quantitative trait locus studies prioritize SLC35B1 and PHB. These analyses indicate that GWAS of single heritable features of genetically complex disorders followed by chromosome conformation studies in relevant tissues can be successful in revealing novel risk genes for single core features of ASD.Molecular Psychiatry advance online publication, 23 May 2017; doi:10.1038/mp.2017.114.

PMID: 28533516

DOI: 10.1038/mp.2017.114