Héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux hétérogènes avec une architecture génétique complexe. Ils sont caractérisés par une communication sociale altérée, des comportements stéréotypés et des intérêts limités et sont fréquemment associés à des comorbidités telles que la déficience intellectuelle, l'épilepsie et les troubles graves du sommeil. L'hypersérotonémie et les faibles taux de mélatonine sont parmi les endophénotypes les plus répétés signalés chez les TSA, mais leurs causes génétiques demeurent largement inconnues. Sur la base du profil biochimique de 717 individus dont 213 enfants avec un diagnostic de TSA, 128 frères et sœurs non affectés et 376 parents et autres membres de la famille, nous avons estimé l'héritabilité dans le sang total de la sérotonine, de la N-acétylsérotonine plaquettaire (NAS) et de la mélatonine plasmatique, des deux activités arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) et acétylsérotonine O-méthyltransférase (ASMT) mesurées dans les plaquettes.  

Dans l'ensemble, l'héritabilité était plus élevée pour NAS (0,72 ± 0,091) et ASMT (0,59 ± 0,097) que pour la sérotonine (0,31 ± 0,078), l'AANAT (0,34 ± 0,077) et la mélatonine (0,22 ± 0,071).  

Les analyses bivariées ont montré des corrélations phénotypiques et génétiques élevées entre les caractères de la seconde étape de la voie métabolique (NAS, ASMT et mélatonine) indiquant la contribution de facteurs génétiques partagés. Une meilleure connaissance de l'héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine constitue une étape importante pour identifier les facteurs qui perturbent cette voie chez les individus avec un diagnostic de TSA.

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Sci Rep. 2017 Dec 18;7(1):17746. doi: 10.1038/s41598-017-18016-3.

Heritability of the melatonin synthesis variability in autism spectrum disorders

Benabou M^1,2,3,4, Rolland T^1,2,4, Leblond CS^1,2,4, Millot GA⁵, Huguet G^1,2,4, Delorme R^1,2,4,6,7, Leboyer M^7,8,9, Pagan C^3,10, Callebert J^3,10, Maronde E¹¹, Bourgeron T^12,13,14,15.

Author information

1

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France.

2

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

4

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

5

Bioinformatics and biostatistics HUB, C3BI, USR 3756 IP CNRS, Institut Pasteur, Paris, France.

6

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hôpital Robert Debré, Paris, France.

7

Fondation Fondamental, Créteil, France.

8

Psychiatry Department, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, AP-HP, Université Paris Est, Créteil, France.

9

INSERM U955, Translational Psychiatry, Paris-Est University, Créteil, France.

10

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, APHP, Paris, France.

11

Institute for Cellular and Molecular Anatomy, Dr. Senckenbergische Anatomie, Goethe-University, Frankfurt, Germany.

12

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

13

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

14

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

15

Fondation Fondamental, Créteil, France. thomasb@pasteur.fr.

Abstract

Autism Spectrum Disorders (ASD) are heterogeneous neurodevelopmental disorders with a complex genetic architecture. They are characterized by impaired social communication, stereotyped behaviors and restricted interests and are frequently associated with comorbidities such as intellectual disability, epilepsy and severe sleep disorders. Hyperserotonemia and low melatonin levels are among the most replicated endophenotypes reported in ASD, but their genetic causes remain largely unknown. Based on the biochemical profile of 717 individuals including 213 children with ASD, 128 unaffected siblings and 376 parents and other relatives, we estimated the heritability of whole-blood serotonin, platelet N-acetylserotonin (NAS) and plasma melatonin levels, as well as the two enzymes arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) and acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) activities measured in platelets. Overall, heritability was higher for NAS (0.72 ± 0.091) and ASMT (0.59 ± 0.097) compared with serotonin (0.31 ± 0.078), AANAT (0.34 ± 0.077) and melatonin (0.22 ± 0.071). Bivariate analyses showed high phenotypic and genetic correlations between traits of the second step of the metabolic pathway (NAS, ASMT and melatonin) indicating the contribution of shared genetic factors. A better knowledge of the heritability of the melatonin synthesis variability constitutes an important step to identify the factors that perturb this pathway in individuals with ASD.

PMID:29255243

PMCID:PMC5735101

DOI:10.1038/s41598-017-18016-3