Pathophysiology of Epilepsy in Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

Physiopathologie de l'épilepsie dans les troubles du spectre autistique

Carl E. Stafstrom, Paul J. Hagerman, and Isaac N. Pessah.

Information sur les auteurs
Carl E. Stafstrom,1 Paul J. Hagerman,2 and Isaac N. Pessah3.*
1 Departments of Neurology and Pediatrics, University of Wisconsin, Madison, WI stafstrom@neurology.wisc.edu
2 Department of Biochemistry and Molecular Medicine, University of California, Davis, CA pjhagerman@ucdavis.edu
3 Department of Molecular Biosciences, School of Veterinary Medicine and NIEHS/EPA Center for Children’s Environmental Health, University of California, Davis, CA inpessah@ucdavis.edu
*Corresponding Author: Carl E. Stafstrom, MD, PhD, Department of Neurology, University of Wisconsin, 1685 Highland Avenue, 7th floor, Madison, WI 53705-2281, Tel. 608-262-2154

Résumé

L'épilepsie se produit fréquemment chez les personnes souffrant de troubles du spectre autistique (TSA). Cependant, les mécanismes responsables de la susceptibilité aux crises accrue en matière de TSA sont en grande partie inconnue. Les indices de l'hyperexcitabilité neuronale dans le cerveau autiste peut être dérivée de troubles dans lesquels des mutations monogéniques causent à la fois l'épilepsie et un phénotype autistique, comme le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse complexe. Ce chapitre résume la compréhension actuelle de l'épilepsie chez les personnes atteintes de TSA et explore les liens potentiels entre la perturbation génétique des circuits neuronaux et les voies de signalisation cellulaire qui contribuent à la fois à l'épilepsie et au TSA.

Introduction

Pourquoi les crises d'épilepsie sont-elles si communes chez les enfants atteints d'autisme?

Cette question relativement simple ne dispose malheureusement pas de réponse simple. Dans ce chapitre, nous explorons cette question du point de vue clinique, physiopathologique et moléculaire, en utilisant comme exemples deux maladies génétiques qui partagent une forte prévalence de l'autisme et l'épilepsie - le syndrome de l'X fragile (FXS) et la sclérose tubéreuse complexe (TSC), avec l'espoir que la compréhension de la physiopathologie de ces conditions monogéniques conduira à mieux comprendre l'hyperexcitabilité neuronale dans les autres syndromes autistiques . Nous concluons en discutant du dysfonctionnement cellulaire et le réseau qui pourraient se prêter à des traitements ciblés dans ces troubles, avec une applicabilité potentielle plus large pour l'autisme idiopathique. Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux dont les anomalies interviennent dans 3 domaines: le développement du langage, l'interaction sociale, et le comportement moteur avec stéréotypies et des intérêts restreints. Dans ce chapitre, le terme TSA englobe l'autisme infantile classique comme décrit à l'origine par Kanner (1) , le syndrome d'Asperger, et le trouble envahissant du développement non spécifié. Les signes et symptômes de TSA peuvent généralement être reconnus avant l'âge de 3 ans, (2) bien que les preuves récentes d'une perte précoce, mais lente, de compétences dans environ les trois quarts des nourrissons qui développent TSA est observé par 12 mois. (3) Plus tard, certaines personnes avec la régression de l'expérience de TSA langage ou le comportement (régression autiste), un phénomène qui a été émis l'hypothèse d'être lié à l'épilepsie ou des décharges épileptiques sur l'électroencéphalogramme (EEG). (4) La possibilité que des décharges épileptiformes subcliniques  peuvent contribuer à l'invalidité du spectre dans les TSA ou conduire à la régression de la langue ou les compétences sociales, suggère que le cerveau des personnes atteintes d'autisme sont hyperexcitables.

Les aspects cliniques de l'épilepsie dans les convulsions et les troubles du spectre autistique ont été examinés en détail. (5-9) Jusqu'à 30% des individus atteints de TSA ont de l'épilepsie, et le TSA est présent chez environ 30% des patients souffrant d'épilepsie, même si ces chiffres sont approximatifs en raison de différences historiques dans la définition de chaque état ​​et à des méthodologies d'étude différente.(10) Les facteurs de risque de l'épilepsie dans les TSA comprennent le retard mental, la déficience motrice, l'étiologie symptomatique, et l'apparition de convultions, soit tôt dans la vie (avant 5 ans) ou à l'adolescence.(9) Toutefois, la neurobiologie de la TSA, ainsi que les mécanismes responsables de l'hyperexcitabilité cellulaire dans les TSA ne sont pas bien compris et impliquerait probablement l'interaction des contributions génétiques, épigénétiques et environnementaux.(11-14) 

Il existe plusieurs relations possibles entre le développement du cerveau, l'épilepsie et les TED ( Figure 1 ). (15) ; 

D'abord, le TSA et l'épilepsie peut être des conditions distinctes, sans lien de causalité, mais cette possibilité est peu probable compte tenu de la co-occurrence élevée taux (30 %) entre les deux troubles.

Deuxièmement, un antécédent neurobiologique commun (par exemple, des lésions structurelles ou de développement, des susceptibilités génétiques, ou des insultes de l'environnement) pourrait conduire à développement anormal du cerveau qui entraîne à la fois l'épilepsie et l'ASD. 

Troisièmement, l'épilepsie pourrait conduire à un comportement autiste ou, inversement, les circuits du cerveau qui sous-tend anormale le TSA pourrait prédisposer le cerveau à des crises. 

Les deuxième et troisième possibilités ne s'excluent pas mutuellement, ce qui conduit à l'hypothèse que les mécanismes de l'épilepsie et les TSA sont interdépendants et que les thérapies ciblées pour une condition pourrait atténuer l'impact ou de la gravité de l'autre, comme on le verra plus en détail ci-dessous. 

La possibilité que des mécanismes communs de développement de l'épilepsie et l'ASD existent se pose à partir d'observations que les deux troubles, si étiologiquement hétérogène, impliquent la plasticité cérébrale anormale, par exemple, «dysplasticity» ou la capacité des circuits neuronaux de fonctionner normalement à l'égard de la fonction cognitive et sociale. (13)

Figure 1 : relations possibles entre le développement du cerveau, l'épilepsie et les troubles du spectre autistique (TSA)

A) Le TSA et l'épilepsie peuvent être des conditions distinctes, sans lien de causalité. Cette possibilité est peu probable en raison de la comorbidité élevé de ces deux troubles. 

(B) Un antécédent commun neurobiologique (par exemple, le développement anormal du cerveau, anomalie génétique) pourrait conduire à la fois l'épilepsie et le TSA. Une autre possibilité est qu'il ya une interaction entre la physiopathologie des circuits neuronaux sous-jacents établi TSA et de l'épilepsie (c'est à dire au niveau de la double flèche). 

(C) l'épilepsie ou les modifications épileptogènes de l'EEG (zone en pointillés indique l'incertitude) pourrait conduire au TSA

(D) A l'inverse, les circuits anormaux du cerveau qui sous-tendent le TSA pourraient prédisposer le cerveau à des crises. Ces relations ne sont pas mutuellement exclusives ou unidirectionnel, tels que les mécanismes de l'épilepsie et les TSA sont interdépendants et que les thérapies ciblées pour un trouble pourraient profiter à l'autre. 

Les étiologies des TSA sont diverses et peuvent être soit idiopathiques (non-syndromique) ou secondaires à un problème médical sous-jacent ou à un trouble génétique (syndrome) identifiable.

Le risque d'épilepsie est augmenté dans les deux formes idiopathiques et syndromiques des TSA, ce qui suggère qu'il pourrait y avoir des altérations physiopathologiques communes qui diminuent le seuil épileptogène.  Des anomalies médicales ou génétiques / génomiques spécifiques ont été identifiées dans environ 20% des cas de TSA, mais une étude fait état ​​d'un rendement diagnostic de 40% .(16) 

Dans l'avenir, la catégorie «idiopathique» dans l'autisme pourrait disparaître à fur et à mesure que les bases moléculaires et génétiques du TSA deviennent plus complètes. Pour l'instant, l'existence d'étiologies connues permet d'enquêter sur les aspects moléculaires et physiologiques de la fonction cérébrale qui conduisent à des comportements autistiques. (17)

Comprendre les mécanismes physiopathologiques de la susceptibilité accrue aux crises est facilité par l'examen des mutations génétiques conduisant au TSA. Jusqu'à présent, les résultats de ces études sont pondérées en fonction des défauts postsynaptique et de signalisation intracellulaires. (18) et (19)

Bien qu'une grande partie de la TSA idiopathique est susceptible d'être multigénique avec la génétique complexes, dans une proportion faible mais croissante de la TSA ont été identifiées des mutations génétiques spécifiques; certaines maladies monogéniques sont associés à la fois aux TSA et aux  convulsions.(20)

Les exemples incluent FXS, causées par la mutation du gène du retard mental de l'X fragile,  (FMR1), et la sclérose tubéreuse complexe (TSC), due à une mutation des gènes TSC1 ou TSC2 impliqués dans le contrôle de la croissance et la différenciation cellulaire. D'autres nouvelles mutations liées au TSA et à l'épilepsie sont rapidement apparues dans la littérature et sont examinées en détail par d'autres.(13) Plusieurs de ces mutations impliquent des gènes de régulation des protéines synaptiques essentielles pour le développement (par exemple, les neuroligines et neurexines) (21) ou de la fonction interneurone (par exemple, aristaless liées à homéoboîte liées à l'X (mutations du gène ARX)). (22) De même, les patients atteints du syndrome de Rett, un trouble neurologique du développement avec une détérioration progressive de la motricité, du langage, de la cognition et du comportement (autisme), présentent un risque élevé d'épilepsie en développement.(23)

Le syndrome de Rett est due à une mutation dans le gène codant pour la méthyl-CpG binding protein 2 (MeCP2), un régulateur transcriptionnel de nombreux gènes. 

Que des mutations génétiques associées à un TSA syndromique convergeant sur les mécanismes communs qui conduisent à une hyperexcitabilité neuronale et l'épilepsie reste à être établi.

(la suite ...)

CONCLUSION - Y A-T-IL UNE VOIE CONVERGENT entre l'autisme et l'épilepsie?
Revenant sur la question qui ouvre ce chapitre, pourquoi ce que l'épilepsie est si commune chez les enfants souffrant de troubles du spectre autistique? Les étiologies hétérogènes de TSA et de l'épilepsie, il est improbable qu'un seul mécanisme commun explique la prédisposition dans les deux troubles, et le plan génétique récent des études pour de nombreux mutations génétiques diverses qui ont l'autisme et l'épilepsie comme séquelles articulaires. (20
Pourtant, des indices sur la pathogénie d'au moins certaines formes de TSA sont en émergence. Tout d'abord, la majorité des mutations se concentrent sur la synapse. (17, 19) 
Cette association n'est pas surprenant, comme l'excitabilité neuronale est régi par la fonction et la dysfonction des éléments tels que les récepteurs synaptiques et leurs sous-types; neurotransmetteurs et leur synthèse, le métabolisme et la libération vésiculaire; la régulation du développement de l'adhérence cellulaire, et le rapport de l'excitation à l'inhibition à la suite des facteurs ci-dessus.  
Les modifications de la plasticité synaptique pourrait sous-tendre les symptômes autistiques et cognitif, en particulier si les circuits sélectionnés sont impliqués.

Deuxièmement, comme nous l'avons ici, un dysfonctionnement dans les voies de signalisation intracellulaires de diverses conditions (par exemple, FXS, TSC) peut en fait avoir des points de convergence communs qui contribuent à la physiopathologie comme illustré par une dérégulation de mTOR. Dans les dendrites, mTOR est activé par la stimulation de mGluR. La participation signalée de la voie mTOR dans FXS souligne un point commun potentiel entre FXS et TSC, avec un lien physiopathologique de la signalisation cellulaire anormales qui pourraient conduire à l'ASD. Chez les souris déficientes FMR1, la voie mTOR est régulée à la hausse, en fournissant un lien fonctionnel entre suractivation mGluR et plasticité synaptique anormale. 118 Une preuve supplémentaire de la voie mTOR dans l'autisme et l'épilepsie vient de mutations dans le gène suppresseur de tumeur PTEN (phosphatase and TENsin homolog sur le chromosome dix), qui est impliquée dans la régulation en amont de mTOR en inhibant l'interaction de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et phosphoinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) (figure 3). KO conditionnel de PTEN dans les résultats de souris dans une augmentation de l'activation de mTOR et les manifestations cliniques qui incluent des crises spontanées et ASD-comme des symptômes d'anxiété et de lacunes dans l'interaction sociale. 119 traitement rapamycine sauvetages tous ces déficits neurologiques. 120

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