26 septembre 2006

Les scientifiques décodent les détails moléculaires d'un défaut

En utilisant un modèle animal, les neuroscientifiques de Göttingen ont examiné les effets des mutations génétiques à l'origine de l'autisme chez l'homme. Ce sont des mutations sur des gènes qui portent les instructions de construction pour des protéines de la famille de neuroligines. L'étude éditée dans la revue scientifique Neuron (le 21 septembre 2006) prouve que les neuroligines assurent la transmission de signaux entre les cellules nerveuses. Dans le cerveau des souris génétiquement modifiées pour être sans neuroligines, les points de contact par lesquels les cellules nerveuses communiquent, les synapses, ne se développent pas. Les chercheurs supposent que des troubles similaires se retrouvent chez les patients autistes.

L'autisme est l'une des maladies psychiatriques les plus communes. Environ 0,5 % des enfants en bas âge présentent un syndrome apparenté du « spectre autistique ». Les principaux symptômes de ce trouble du développement sont le retard ou l'absence de langage, des troubles du comportement social et des stéréotypies. Chez de nombreux patients, il existe une déficience mentale. Les personnes avec autisme qui présentent un haut niveau de fonctionnement cognitif ou des compétences exceptionnelles dans un secteur particulier, appelés « autistes savants », comme le personnage principal du film « Rain man», sont rares.

Jusqu'au milieu du siècle dernier, le comportement particulièrement froid des mères était considéré comme la cause de l'autisme. Cependant, la théorie « des mères frigidaires » a été réfutée. La croyance très répandue dans les années 90 que le vaccin ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole) pourrait être la cause de l"autisme chez les enfants en bas âge ne repose sur aucune base scientifique. Aujourd'hui, il est clair que les facteurs génétiques sont la cause principale de l'autisme. Les études sur les jumeaux monozygotes sont particulièrement convaincantes sur ce point - la probabilité que le vrai jumeau d'une personne autiste soit également atteinte d'autisme varie entre 80 et 95 pour cent.

En 2003, le généticien français Thomas Bourgeron a montré dans une recherche sur les familles avec plusieurs enfants autistes que les mutations dans les deux gènes NLGN3 et NLGN4X ont entraîné un arrêt complet de la fonction des gènes et ont déclenché l'autisme chez les patients affectés. Le travail de Bourgeron a causé une onde de choc parmi les instituts neuroscientifiques du monde entier, ou les gènes NLGN n'étaient pas inconnus. Ils sont responsables de la création de deux protéines, neuroligine-3 et neuroligine-4, qui sont considérées comme jouant un rôle important dans la structure des contacts entre les cellules nerveuses.

Les cellules nerveuses communiquent entre elles en des points de contact spécialisés appelés synapses. Une fois stimulée, une cellule de transmission nerveuse émet des neurotransmetteurs. Ces signaux moléculaires atteignent la cellule réceptrice et modifient son niveau d'activité - pourvu que la cellule réceptrice dispose 'd'antennes' sur ses synapses - de sites de réception spécifiques à ces signaux chimiques. Les scientifiques pensent que ce processus pourrait être perturbé si les cellules nerveuses ne disposent pas de neuroligines.

Au moment de la découverte de Bourgeron, Nils Brose et Frederique Varoqueaux, neuroscientifiques à l'institut de Médecine Expérimentale Max Planck à Göttingen, en collaboration avec leurs collègues Weiqi Zhang et Thomas Südhof travaillaient déjà sur les neuroligines depuis dix ans - mais chez les souris et non chez l'homme. « Nous avions même déjà créé des souris mutantes qui, en termes fonctionnels, portaient les mêmes mutations que celles qui se produisent chez les patients autistes. Nos souris manquaient également soit de neuroligine-3 soit neuroligine-4, » indique Brose. Les chercheurs étaient en possession du premier modèle animal génétique de l'autisme.

Une étude éditée par Brose, Varoqueaux et Zhang dans le journal spécialisé Neuron a prouvé que ce modèle met en évidence un défaut de fonctionnement dans la transmission des signaux entre les cellules nerveuses. Avec son collègue Varoqueaux, Brose a créé une lignée de souris qui non seulement ne dispose pas de neuroligine-1 ou de neuroligine-2, tous deux associées à l'autisme, mais qui manque des quatre variantes connues de la protéine simultanément. Les conséquences sont encore plus dramatiques qu'avec les patients autistes, chez lesquels la mutation porte seulement sur un gène de neuroligine. Sans aucune neuroligine, les fonctions du système nerveux se délitent complètement et les animaux génétiquement modifiés meurent juste après la naissance. Cependant, leurs cellules nerveuses peuvent être examinées en détail. Selon Brose, « elles fournissent des résultats importants non seulement pour la recherche de cerveau en général, mais également sur les causes possibles de l'autisme. Nos investigations prouvent que les neuroligines règlent la maturation des synapses. Elles s'assurent qu'il y a sufisamment de protéines réceptrices sur la membrane synaptique de la cellule de réception. »

Ce qui était à l'origine un pur projet de recherche fondamentale a acquis une pertinence médecale. « Ce que nous voyons chez nos animaux mutants en déficit de neuroligine est une forme plus intense du défaut de fonctionnement qui se produit dans le cerveau des personnes autistes, » dit Brose. « Je pense que l'autisme est une maladie des synapses, un synaptopathie. » Les chercheurs de l'Institut Max Planck de Göttingen veulent maintenant effectuer une analyse de la biologie comportementale des souris mutantes non plus privées de tous les neuroligines, mais seulement privées de neuroligine-3 ou de neuroligine-4, ainsi que le sont les patients avec autisme qui présentent des mutations de neuroligine. Les souris mutantes appropriées sont disponibles dans le laboratoire depuis longtemps, « mais nous avons commençé il y a seulement quelques mois à analyser leur comportement avec des spécialistes , » dit Brose. Les premiers résultats semblent plein de promesses - les souris mutantes en neuroligine-4 ont évidemment des comportements sociaux perturbés et des comportemements anxieux. « Si nous réussissons à observer des changements comportementaux très similaires à l'autisme chez notre souris mutante, alors le passage au diagnostic expérimental et à la thérapie sur le modèle animal deviendra possible. »

D'un point de vue génétique, les scientifiques de Göttingen disposent du meilleur modèle animal connu pour l'autisme dans le monde entier. Cependant, il y a une limite : très peu de cas d'autismes sont provoqués par des mutations de neuroligine et, à de rares exceptions, personne ne sait quels sont les défauts génétiques des nombreuses personnes atteintes d'autres formes d'autisme.

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