Les mécanismes multiples de transport de la barrière cérébrale limitent l'accumulation de bumetanide et le potentiel thérapeutique, dans le cerveau mammifère

Aperçu: G.M.

Il existe des preuves accumulées que le bumetanide, qui a été utilisé pendant des décennies comme un diurétique puissant, exerce également des effets sur les troubles du cerveau, y compris l'autisme, les crises néonatales et l'épilepsie, qui ne sont liés à ses effets sur le rein, mais plutôt médiés par l'inhibition du cotransporteur neuronal isoforme de Na-K-Cl, NKCC1. 

Cependant, suite à une administration systémique, les niveaux de bumétanide au cerveau sont généralement inférieurs à ceux nécessaires pour inhiber le NKCC1, ce qui limite considérablement son utilisation clinique pour traiter les troubles du cerveau.La compréhension des processus expliquant la pénétration médiocre du cerveau dans le cerveau est nécessaire pour élaborer des stratégies pour améliorer la transmission cérébrale de ce médicament. 

Dans la présente étude, des inhibiteurs probénécides et plus sélectifs des transporteurs actifs au BBB ont été administrés directement dans le cerveau des souris pour minimiser la contribution des effets périphériques à la pénétration du bumetanide dans le cerveau .

Les expériences in vivo ont démontré que l'absorption et l'efflux de bumetanide au BBB sont beaucoup plus complexes qu'on ne le pensait auparavant. Il semble que la diffusion passive restreinte et le transport d'efflux actif, médiés par l'Oat3, mais aussi le polypeptide organique de transport d'anion (Oatp) Oatp1a4 et la protéine de résistance aux multidrogènes 4, expliquent les concentrations de cerveau extrêmement faibles qui sont obtenues après administration systémique du bumetanide, ce qui limite l'efficacité du traitement. 

 

Neuropharmacology. 2017 Feb 10;117:182-194. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.02.006.

Multiple blood-brain barrier transport mechanisms limit bumetanide accumulation, and therapeutic potential, in the mammalian brain

Römermann K¹, Fedrowitz M¹, Hampel P², Kaczmarek E¹, Töllner K¹, Erker T³, Sweet DH⁴, Löscher W⁵.

Author information

1

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany.

2

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany; Center for Systems Neuroscience, Hannover, Germany.

3

Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Vienna, Austria.

4

Department of Pharmaceutics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, USA.

5

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany; Center for Systems Neuroscience, Hannover, Germany. Electronic address: wolfgang.loescher@tiho-hannover.de

Abstract

There is accumulating evidence that bumetanide, which has been used over decades as a potent loop diuretic, also exerts effects on brain disorders, including autism, neonatal seizures, and epilepsy, which are not related to its effects on the kidney but rather mediated by inhibition of the neuronal Na-K-Cl cotransporter isoform NKCC1. However, following systemic administration, brain levels of bumetanide are typically below those needed to inhibit NKCC1, which critically limits its clinical use for treating brain disorders. Recently, active efflux transport at the blood-brain barrier (BBB) has been suggested as a process involved in the low brain:plasma ratio of bumetanide, but it is presently not clear which transporters are involved. Understanding the processes explaining the poor brain penetration of bumetanide is needed for developing strategies to improve the brain delivery of this drug. In the present study, we administered probenecid and more selective inhibitors of active transport carriers at the BBB directly into the brain of mice to minimize the contribution of peripheral effects on the brain penetration of bumetanide. Furthermore, in vitro experiments with mouse organic anion transporter 3 (Oat3)-overexpressing Chinese hamster ovary cells were performed to study the interaction of bumetanide, bumetanide derivatives, and several known inhibitors of Oats on Oat3-mediated transport. The in vivo experiments demonstrated that the uptake and efflux of bumetanide at the BBB is much more complex than previously thought. It seems that both restricted passive diffusion and active efflux transport, mediated by Oat3 but also organic anion-transporting polypeptide (Oatp) Oatp1a4 and multidrug resistance protein 4 explain the extremely low brain concentrations that are achieved after systemic administration of bumetanide, limiting the use of this drug for targeting abnormal expression of neuronal NKCC1 in brain diseases.

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PMID: 28192112

DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.02.006