IL-17A maternelle dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Bien que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) ait une base génétique forte, son étiologie est complexe, avec plusieurs facteurs génétiques susceptibles d'être impliqués ainsi que des facteurs environnementaux. La dysrégulation immunitaire a suscité une attention particulière en tant que mécanisme causal de la pathogenèse des TSA. L'ASD a été associée à des anomalies immunitaires dans le cerveau et la périphérie, y compris les troubles inflammatoires et l'auto-immunité non seulement chez les personnes concernées, mais aussi chez leurs mères. L'exposition prénatale à l'activation immunitaire maternelle (MIA) a été impliquée comme un facteur de risque environnemental pour la TSA. À l'appui de cette notion, les modèles animaux ont montré que la MIA entraîne une descendance avec des anomalies comportementales, neurologiques et immunologiques similaires à celles observées dans les TSA. Cela soulève la question de savoir comment l'exposition à la MIA peut entraîner un TSA chez les personnes sensibles. Des preuves récentes indiquent une voie d'inflammation potentielle reliant le TSA associé à MIA avec l'activité des lymphocytes T helper 17 (Th17) et leur cytokine effectrice interleukine-17A (IL-17A). L'IL-17A a été impliquée dans des études humaines et les taux élevés d'IL-17A dans le sang se sont révélés en corrélation avec la sévérité phénotypique dans un sous-ensemble d'individus avec TSA. L'IL-17A peut exercer de forts effets sur la survie et la différenciation des cellules et l'activité des cascades de transduction du signal, qui peuvent avoir des conséquences importantes lors du développement cortical sur la fonction neurale. Cet examen examine les voies de signalisation de l'IL-17A dans le contexte de l'immunité et de la fonction neuronale qui peuvent contribuer au développement d'un ASD associé à MIA. 

Exp Neurol. 2017 Apr 25. pii: S0014-4886(17)30105-X. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.04.010.

Maternal IL-17A in autism

Wong H¹, Hoeffer C².

Author information

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Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado-Boulder, CO 80303, United States; Department of Integrative Physiology, University of Colorado-Boulder, Boulder, CO 80303, United States; Linda Crnic Institute, University of Colorado-Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, United States.

2

Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado-Boulder, CO 80303, United States; Department of Integrative Physiology, University of Colorado-Boulder, Boulder, CO 80303, United States; Linda Crnic Institute, University of Colorado-Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, United States. Electronic address: charles.hoeffer@colorado.edu.

Abstract

Although autism spectrum disorder (ASD) has a strong genetic basis, its etiology is complex, with several genetic factors likely to be involved as well as environmental factors. Immune dysregulation has gained significant attention as a causal mechanism in ASD pathogenesis. ASD has been associated with immune abnormalities in the brain and periphery, including inflammatory disorders and autoimmunity in not only the affected individuals but also their mothers. Prenatal exposure to maternal immune activation (MIA) has been implicated as an environmental risk factor for ASD. In support of this notion, animal models have shown that MIA results in offspring with behavioral, neurological, and immunological abnormalities similar to those observed in ASD. This raises the question of how MIA exposure can lead to ASD in susceptible individuals. Recent evidence points to a potential inflammation pathway linking MIA-associated ASD with the activity of T helper 17 (Th17) lymphocytes and their effector cytokine interleukin-17A (IL-17A). IL-17A has been implicated from human studies and elevated IL-17A levels in the blood have been found to correlate with phenotypic severity in a subset of ASD individuals. In MIA model mice, elevated IL-17A levels also have been observed. Additionally, antibody blockade to inhibit IL-17A signaling was found to prevent ASD-like behaviors in offspring exposed to MIA. Therefore, IL-17A dysregulation may play a causal role in the development of ASD. The source of increased IL-17A in the MIA mouse model was attributed to maternal Th17 cells because genetic removal of the transcription factor RORγt to selectively inhibit Th17 differentiation in pregnant mice was able to prevent ASD-like behaviors in the offspring. Similar to ASD individuals, the MIA-exposed offspring also displayed cortical dysplasia which could be prevented by inhibition of IL-17A signaling in pregnant mice. This finding reveals one possible cellular mechanism through which ASD-related cognitive and behavioral deficits may emerge following maternal inflammation. IL-17A can exert strong effects on cell survival and differentiation and the activity of signal transduction cascades, which can have important consequences during cortical development on neural function. This review examines IL-17A signaling pathways in the context of both immunity and neural function that may contribute to the development of ASD associated with MIA.

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PMID: 28455196

DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.04.010