Traduction: G.M.
PLoS Genet. 2014 Sep 4;10(9):e1004580. doi: 10.1371/journal.pgen.1004580. eCollection 2014.
Méta-analyse des mutations SHANK dans les troubles du spectre autistique: un gradient de la sévérité des déficiences cognitives
Leblond CS1, Nava C2, Polge A3, Gauthier J4, Huguet G1, Lumbroso S3, Giuliano F5, Stordeur C6, Depienne C2, Mouzat K3, Pinto D7, Howe J8, Lemière N1, Durand CM1, Guibert J1, Ey E1, Toro R1, Peyre H9, Mathieu A1, Amsellem F10, Rastam M11, Gillberg IC12, Rappold GA13, Holt R14, Monaco AP14, Maestrini E15, Galan P16, Heron D17, Jacquette A18, Afenjar A17, Rastetter A2, Brice A2, Devillard F19, Assouline B20, Laffargue F21, Lespinasse J22, Chiesa J23, Rivier F24, Bonneau D25, Regnault B26, Zelenika D27, Delepine M27, Lathrop M27, Sanlaville D28, Schluth-Bolard C28, Edery P28, Perrin L29, Tabet AC29, Schmeisser MJ30, Boeckers TM30, Coleman M31, Sato D8, Szatmari P8, Scherer SW8, Rouleau GA32, Betancur C33, Leboyer M34, Gillberg C35, Delorme R36, Bourgeron T37.
Abstract
SHANK
genes code for scaffold proteins located at the post-synaptic density
of glutamatergic synapses. In neurons, SHANK2 and SHANK3 have a positive
effect on the induction and maturation of dendritic spines, whereas
SHANK1 induces the enlargement of spine heads. Mutations in SHANK genes
have been associated with autism
spectrum disorders (ASD), but their prevalence and clinical relevance
remain to be determined.
Les gènes SHANK codent pour des protéines d'échafaudage situés dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. Dans les neurones, SHANK2 et SHANK3 ont un effet positif sur l'induction et la maturation des épines dendritiques, alors que SHANK1 induit l'élargissement de la tête de la colonne vertébrale. Des mutations dans les gènes SHANK ont été associées à des troubles du spectre autistique (TSA), mais leur prévalence et la pertinence clinique reste à déterminer.
Here, we performed a new screen and a meta-analysis of SHANK copy-number and coding-sequence variants in ASD. Copy-number variants were analyzed in 5,657 patients and 19,163 controls, coding-sequence variants were ascertained in 760 to 2,147 patients and 492 to 1,090 controls (depending on the gene), and, individuals carrying de novo or truncating SHANK mutations underwent an extensive clinical investigation. Copy-number variants and truncating mutations in SHANK genes were present in ∼1% of patients with ASD: mutations in SHANK1 were rare (0.04%) and present in males with normal IQ and autism; mutations in SHANK2 were present in 0.17% of patients with ASD and mild intellectual disability; mutations in SHANK3 were present in 0.69% of patients with ASD and up to 2.12% of the cases with moderate to profound intellectual disability.
In summary, mutations of the SHANK genes were detected in the whole spectrum of autism with a gradient of severity in cognitive impairment. Given the rare frequency of SHANK1 and SHANK2 deleterious mutations, the clinical relevance of these genes remains to be ascertained. In contrast, the frequency and the penetrance of SHANK3 mutations in individuals with ASD and intellectual disability-more than 1 in 50-warrant its consideration for mutation screening in clinical practice.
En résumé, des mutations des gènes de SHANK ont été détectés dans l'ensemble du spectre autististique avec un gradient par gravité dans la déficience cognitive. Compte tenu de la fréquence rare des mutations délétères de SHANK1 et SHANK2, la pertinence clinique de ces gènes reste à déterminer. En revanche, la fréquence et la pénétrance des mutations de SHANK3 chez les personnes avec autisme et une déficience intellectuelle, soit plus de 1 sur 50 justifient l'examen pour le dépistage de la mutation dans la pratique clinique.
Les gènes SHANK codent pour des protéines d'échafaudage situés dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. Dans les neurones, SHANK2 et SHANK3 ont un effet positif sur l'induction et la maturation des épines dendritiques, alors que SHANK1 induit l'élargissement de la tête de la colonne vertébrale. Des mutations dans les gènes SHANK ont été associées à des troubles du spectre autistique (TSA), mais leur prévalence et la pertinence clinique reste à déterminer.
Here, we performed a new screen and a meta-analysis of SHANK copy-number and coding-sequence variants in ASD. Copy-number variants were analyzed in 5,657 patients and 19,163 controls, coding-sequence variants were ascertained in 760 to 2,147 patients and 492 to 1,090 controls (depending on the gene), and, individuals carrying de novo or truncating SHANK mutations underwent an extensive clinical investigation. Copy-number variants and truncating mutations in SHANK genes were present in ∼1% of patients with ASD: mutations in SHANK1 were rare (0.04%) and present in males with normal IQ and autism; mutations in SHANK2 were present in 0.17% of patients with ASD and mild intellectual disability; mutations in SHANK3 were present in 0.69% of patients with ASD and up to 2.12% of the cases with moderate to profound intellectual disability.
In summary, mutations of the SHANK genes were detected in the whole spectrum of autism with a gradient of severity in cognitive impairment. Given the rare frequency of SHANK1 and SHANK2 deleterious mutations, the clinical relevance of these genes remains to be ascertained. In contrast, the frequency and the penetrance of SHANK3 mutations in individuals with ASD and intellectual disability-more than 1 in 50-warrant its consideration for mutation screening in clinical practice.
En résumé, des mutations des gènes de SHANK ont été détectés dans l'ensemble du spectre autististique avec un gradient par gravité dans la déficience cognitive. Compte tenu de la fréquence rare des mutations délétères de SHANK1 et SHANK2, la pertinence clinique de ces gènes reste à déterminer. En revanche, la fréquence et la pénétrance des mutations de SHANK3 chez les personnes avec autisme et une déficience intellectuelle, soit plus de 1 sur 50 justifient l'examen pour le dépistage de la mutation dans la pratique clinique.
- PMID: 25188300
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