Gene-environment interactions in human health: case studies and strategies for developing new paradigms and research methodologies

Traduction: G.M.

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Traduction du résumé, de l'introduction et de la partie consacrée au TSA

Front Genet. 2014 Aug 29;5:271. doi: 10.3389/fgene.2014.00271. eCollection 2014.

Interactions gènes-environnement dans la santé humaine: études de cas et stratégies pour développer de nouveaux paradigmes et des méthodologies de recherche

Jackson FL.

Author information

• Department of Biology and W. Montague Cobb Research Laboratory, Howard University Washington, DC, USA.

Abstract

THE SYNERGISTIC EFFECTS OF GENES AND THE ENVIRONMENT ON HEALTH ARE EXPLORED IN THREE CASE STUDIES: adult lactase persistence, autism spectrum disorders, and the metabolic syndrome, providing examples of the interactive complexities underlying these phenotypes. Since the phenotypes are the initial targets of evolutionary processes, understanding the specific environmental contexts of the genetic, epigenetic, and environmental changes associated with these phenotypes is essential in predicting their health implications. Robust databases must be developed on the local scale to deconstruct both the population substructure and the unique components of the environment that stimulate geographically specific changes in gene expression patterns. To produce these databases and make valid predictions, new, locally focused, and information-dense models are needed that incorporate data on evolutionary ecology, environmental complexity, local geographic patterns of gene expression, and population substructure.

Résumé

Les effets synergiques des gènes et l'environnement sur la santé sont explorés dans trois études de cas: persistance du lactase chez l'adulte, troubles du spectre autistique et syndrome métabolique, fournissant des exemples des complexités interactives qui soutendent ces phénotypes. Depuis que les phénotypes sont les objectifs initiaux des processus évolutifs, la compréhension des contextes environnementaux spécifiques de la génétique, l'épigénétique, et des changements environnementaux associés à ces phénotypes est essentielle pour prédire leurs conséquences sur la santé. De solides bases de données doivent être développées à l'échelle locale à déconstruire à la fois la sous-structure de la population et les composants uniques de l'environnement qui stimulent des changements spécifiques géographiquement dans les profils d'expression des gènes. Pour produire ces bases de données et faire des prédictions valides, des modèles d'informations denses, nouveaux, orientés localement sont nécessaires qui intègrent des données sur l'écologie évolutive, la complexité de l'environnement, les modèles géographiques locaux de l'expression des gènes, et la structure de la population.
 

PMID: 25221564

 

Introduction

The impact of gene–environment interactions in important human biological conditions affecting health are underappreciated due to a current imbalance in the knowledge needed to integrate and synthesize molecular, ecological, and sociocultural databases. In addition to the need for more precise data, there is also a great need for more specific interdisciplinary paradigms and research methodologies to identify and address these gene–environment interactions (Jackson, 2004). Environmental exposures of both high intensity and long duration are closely tied to health impacts. When these occur at the population level, such exposures can be of public health relevance. Even shorter exposures, however, can alter the signatures of epigenetic dysregulation in peripheral blood samples, within a few hours of environmental exposure (Baccarelli and Ghosh, 2012). Sustained behavioral and social processes and events can directly manipulate the epigenome and modulate the expression genome. Research on health risk assessment can benefit by developing ways to discern the differences in these effects.
L'impact des interactions gènes-environnement sur d'importantes conditions biologiques humaines portants qui influent sur la santé est sous-estimé en raison d'un déséquilibre dans les connaissances nécessaires pour intégrer et synthétiser les bases de données moléculaires, écologiques et socio-culturels. En plus de la nécessité de données plus précises, il y a aussi un grand besoin de paradigmes interdisciplinaires plus spécifiques et des méthodologies de recherche pour identifier et traiter ces interactions gènes-environnement (Jackson, 2004). 

Les expositions environnementales à la fois de haute intensité et de longue durée sont étroitement liées aux effets sur la santé. Lorsque ceux-ci se produisent au niveau de la population, ces expositions peuvent être pertinents pour la santé publique. Même les expositions plus courtes, cependant, peuvent modifier les signatures par dérèglement épigénétique dans des échantillons de sang périphérique, à quelques heures de l'exposition environnementale (Baccarelli et Ghosh, 2012). Les processus et les événements comportementaux et sociaux prolongés peuvent manipuler directement l'épigénome et moduler le génome d'expression. La recherche sur l'évaluation des risques pour la santé peut en tirer profit en développant des façons de discerner les différences entre ces effets.
 

CASE STUDY: AUTISM SPECTRUM DISORDERS (ASDs): ENVIRONMENTAL COMPLEXITY AND DYNAMISM IN GENE EXPRESSION

ÉTUDE DE CAS: LES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE (TSA): complexité de l'environnement et dynamisme de l'expression génétique 

One of the most poignant examples of environment interactions influencing important clinical abnormalities are the autism spectrum disorders (ASDs). ASDs are a complex group of neurodevelopment disorders, which are still poorly understood (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). ASDs typically appear before 3 years of age, and affect the brain’s normal development of social and communication skills. ASDs appear to be rising in frequency and are refractory to current treatments. In 2008, the overall estimated prevalence of ASDs was 11.3 per 1,000 (one in 88) children aged 8 years. Overall ASD prevalence estimates varied widely geographically and ASD prevalence estimates also varied widely by sex and by biosocial/ethnic group (Centers for Disease Control and Prevention, 2012).

Un des exemples les plus poignants des interactions de l'environnement qui influent sur les anomalies cliniques importants sont les troubles du spectre autistique (TSA). Les TSA sont un groupe complexe de troubles du développement neurologique, qui sont encore mal connus (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). Les TSA apparaissent typiquement avant 3 ans, et affectent le développement normal du cerveau pour les compétences sociales et de communication. Les TSA semblent augmenter en fréquence et sont réfractaires aux traitements actuels. En 2008, la prévalence globale estimée des TSA était de 11,3 par 1.000 (1 pour 88) chez les enfants âgés de 8 ans. Les estimations globales de la prévalence des TSA varient considérablement sur ​​le plan géographique et estimations de la prévalence TSA varient beaucoup selon le sexe et le groupe ethnique / biosociale (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). 

From studies of both monozygotic and dizygotic twins, it is evident that identical twins are much more likely than fraternal twins or siblings to both have autism. Similarly, language abnormalities are more common in relatives of autistic children. Chromosomal abnormalities and other neurological problems are also more common in families with autism. Genetic factors clearly play a role as well in ASDs. Some of the recently proposed genetic factors in ASDs include DRD2 and PPP1R1B in males (Hettinger et al., 2012), chromosomal (Yang et al., 2012), copy number variations in candidate genes (Griswold et al., 2012), microRNAs (miRNAs) associated with brain development and maturation (Mellios and Sur, 2012), gene-disrupting mutations (nonsense, splice site, and frame shifts; Iossifov et al., 2012), deficient GABA neurotransmission (Mendez et al., 2012), and functional mutations in postsynaptic scaffolding proteins at excitatory synapses (Ting et al., 2012).

A partir d'études de jumeaux à la fois monozygotes et dizygotes, il est évident que les jumeaux identiques sont beaucoup plus susceptibles que les faux jumeaux ou que les frères et sœurs d'avoir un autisme. De même, les anomalies linguistiques sont plus fréquentes chez les parents d'enfants autistes. Les anomalies chromosomiques et d'autres problèmes neurologiques sont également plus fréquents dans les familles avec autisme. Les facteurs génétiques jouent clairement un rôle aussi dans les TSA. Certains des facteurs génétiques récemment proposés dans les TSA comprennent DRD2 et PPP1R1B chez les hommes (Hettinger et al., 2012), des anomalies chromosomiques (Yang et al., 2012), des variations du nombre de copies dans des gènes candidats (Griswold et al., 2012), des microARN (miARN) associés au développement du cerveau et de la maturation (Mellios et Sur, 2012), des mutations génétiques perturbatrices (non-sens, site d'épissage, et des décalages de cadre; Iossifov et al, 2012.), des neurotransmissions déficientes du GABA (Mendez et al, 2012.) et des mutations fonctionnelles des protéines d'échafaudage post-synaptiques excitatrices au niveau des synapses (Ting et al., 2012). 

Extensive research has been so far unable to explain the etiology of ASDs, whereas a growing body of evidence suggests that the involvement of local environmental exposures to specific, potent bioactive factors plays a major role. Phthalates, given their extensive use and their persistence, are ubiquitous environmental contaminants implicated in the etiology of ASDs. These are endocrine-disrupting chemicals suspected to interfere with neurodevelopment. Therefore, they represent interesting candidate environmental risk factors for ASDs pathogenesis (Testa et al., 2012). Some other recently suggested environmental triggers for ASDs include prenatal ethanol exposure (Middleton et al., 2012), mercury poisoning, changes in the digestive tract, diet (Pennesi and Klein, 2012), oxidative stress (Frustaci et al., 2012), maternal fever during pregnancy (Zerbo et al., 2012), paternal age (Eriksson et al., 2012; Iossifov et al., 2012), inadequate breast feeding (Al-Farsi et al., 2012), and persistent exposure to organic polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) used in commercial flame retardants (Woods et al., 2012).

Des recherches approfondies ont été jusqu'à présent incapables d'expliquer l'étiologie des TSA, alors qu'un nombre croissant de preuves suggèrent que la participation des expositions environnementales locales à des facteurs bioactifs spécifiques, puissants joue un rôle majeur. Les phtalates, compte tenu de leur large utilisation et leur persistance, sont des contaminants environnementaux omniprésents impliqués dans l'étiologie des TSA. Ce sont des produits chimiques perturbant le système endocrinien soupçonnés d'interférer avec le développement neurologique. Par conséquent, ils représentent des facteurs de risque environnementaux candidats intéressants pour pathogenèse des TSA (Testa et al., 2012). D'autres déclencheurs environnementaux récemment proposés pour les TSA comprennent l'exposition à l'éthanol prénatal (Middleton et al., 2012), l'empoisonnement au mercure, les changements dans le tube digestif, l'alimentation (Pennesi et Klein, 2012), le stress oxydatif (Frustaci et al., 2012), la fièvre maternelle pendant la grossesse, l'âge paternel (Zerbo et al, 2012.) (Eriksson et al, 2012;.. Iossifov et al, 2012), l'alimentation au sein inadéquate (. alFarsi et al, 2012), et l'exposition persistante aux polybromodiphényléthers (PBDE) utilisés dans les  agents ignifuges bromés commerciaux (Woods et al., 2012). 

Overall, the behavioral polytypism associated with ASDs suggests that an array of genetic and environmental factors influence the individual autism phenotype [see Buchholz et al. (2013)]. The problem for scientists working on ASDs is that this spectrum of disorders are rarely diagnosed in children younger than 2 years, since diagnosis is based entirely on behavioral tests (Frustaci et al., 2012). Changes in the epigenome (Rangasamy et al., 2013) can serve as indicators of these gene–environmental interactions and help clarify the contributions of each set of factors (individually and interactively) to autism [see Hall and Kelley (2013)].

Dans l'ensemble, les polytypismes comportementaux associés au TSA suggèrent qu'un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux influent sur le phénotype de l'autisme individuel [voir Buchholz et al. (2013)]. Le problème pour les scientifiques travaillant sur le TSA est que ce spectre de troubles est rarement diagnostiqué chez les enfants de moins de 2 ans, puisque le TSA repose entièrement sur des tests comportementaux (Frustaci et al., 2012). Les changements dans l'épigénome (Rangasamy et al., 2013) peuvent servir d'indicateurs de ces interactions gènes environnement et aider à clarifier les contributions de chaque ensemble de facteurs (individuellement et de manière interactive) à l'autisme [voir Hall et Kelley (2013)]. 

As mentioned, environmental factors that mediate epigenetic changes appear to play a strong role in the etiology of ASDs (Ladd-Acosta et al., 2013). Unbiased investigations of a multitude of novel candidate genes encoding nuclear factors implicated in chromatin remodeling, histone demethylation, histone variants, and chromatin alterations suggest that DNA methylation underlies many neurodevelopmental aberrations, including the ASDs (LaSalle, 2013a). Additionally, long non-coding RNA (lncRNAs) contribute to ASDs risk (Wilkinson and Campbell, 2013). Future analyses of these non-coding RNAs as well as studies of a variety of epigenetic modifications around genetic risk factors augmented with quantified measures of environmental exposures and methylome analyses are expected to be important for understanding the complex etiology of autism (Hu, 2013; LaSalle, 2013b).

Comme mentionné, les facteurs environnementaux qui interviennent dans les changements épigénétiques semblent jouer un rôle important dans l'étiologie des TSA (LaddAcosta et al., 2013). Des enquêtes impartiales sur une multitude de nouveaux gènes candidats codant pour des facteurs nucléaires impliqués dans le remodelage de la chromatine, la déméthylation des histones , les variants des histones, et les modifications de la chromatine suggèrent que la méthylation de l'ADN est à la base de nombreuses aberrations du développement neurologique, y compris dans les TSA (LaSalle, 2013a).  

En outre, les ARN longs non-codant (lncRNAs) contribuent au risque de TSA (Wilkinson et Campbell, 2013). Les futures analyses de ces ARN non-codants ainsi que des études d'une variété de modifications épigénétiques autour de facteurs de risque génétiques augmentés par des mesures quantifiées des expositions environnementales et des analyses du méthylome devraient être importantes pour la compréhension de l'étiologie complexe de l'autisme (Hu, 2013; LaSalle , 2013b).