Efficient strategy for the molecular diagnosis of intellectual disability using targeted high-throughput sequencing

Traduction: G.M.

J Med Genet. 2014 Aug 28. pii: jmedgenet-2014-102554. doi: 10.1136/jmedgenet-2014-102554. [Epub ahead of print]

Stratégie efficace pour le diagnostic moléculaire de la déficience intellectuelle en utilisant le séquençage à haut débit ciblé

Redin C¹, Gérard B², Lauer J², Herenger Y², Muller J³, Quartier A¹, Masurel-Paulet A⁴, Willems M⁵, Lesca G⁶, El-Chehadeh S⁴, Le Gras S⁷, Vicaire S⁷, Philipps M⁷, Dumas M⁷, Geoffroy V⁸, Feger C⁷, Haumesser N¹, Alembik Y⁹, Barth M¹⁰, Bonneau D¹⁰, Colin E¹⁰, Dollfus H¹¹, Doray B⁹, Delrue MA¹², Drouin-Garraud V¹³, Flori E⁹, Fradin M¹⁴, Francannet C¹⁵, Goldenberg A¹³, Lumbroso S¹⁶, Mathieu-Dramard M¹⁷, Martin-Coignard D¹⁸, Lacombe D¹², Morin G¹⁷, Polge A¹⁶, Sukno S¹⁹, Thauvin-Robinet C⁴, Thevenon J⁴, Doco-Fenzy M²⁰, Genevieve D⁵, Sarda P⁵, Edery P⁶, Isidor B²¹, Jost B⁷, Olivier-Faivre L⁴, Mandel JL²², Piton A¹.

Author information

• ¹Département de Médicine translationnelle et Neurogénétique, IGBMC, CNRS UMR 7104/INSERM U964/Université de Strasbourg, Illkirch, France Chaire de Génétique Humaine, Collège de France, Illkirch, France.
• ²Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
• ³Département de Médicine translationnelle et Neurogénétique, IGBMC, CNRS UMR 7104/INSERM U964/Université de Strasbourg, Illkirch, France Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
• ⁴Centre de Génétique et Centre de Référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, Hôpital d'Enfants, CHU de Dijon, Dijon, France.
• ⁵Département de Génétique Médicale, Centre de Référence Maladies Rares Anomalies du Développement et Syndromes Malformatifs Sud-Languedoc Roussillon, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Montpellier, France.
• ⁶Département de Génétique Médicale, Hospices Civils de Lyon, Bron, France.
• ⁷Plateforme de Biopuces et Séquençage, IGBMC, CNRS UMR 7104/INSERM U964/Université de Strasbourg, Illkirch, France.
• ⁸Plateforme de Bioinformatique de Strasbourg (BIPS), IGBMC, CNRS UMR 7104/INSERM U964/Université de Strasbourg, Illkirch, France.
• ⁹Département de Génétique, CHU de Hautepierre, Strasbourg, France.
• ¹⁰Départment de Biochimie et de Génétique, CHU d'Angers, Angers, France.
• ¹¹Laboratoire de Génétique Médicale, INSERM U1112, Faculté de Médecine de Strasbourg, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.
• ¹²CHU de Bordeaux, Génétique Médicale, Université de Bordeaux, Laboratoire MRGM, Bordeaux, France.
• ¹³Départment de Génétique Médicale, CHU de Rouen, Rouen, France.
• ¹⁴Service de Génétique Médicale, Centre De Référence Anomalies du Développement, CHU de Rennes, Rennes, France.
• ¹⁵Service de Génétique Médicale, Hôtel Dieu, Clermont-Ferrand, France.
• ¹⁶Laboratoire de Biochimie, CHU de Nîmes, Nîmes, France.
• ¹⁷Unité de Génétique Clinique, CHU d'Amiens, Amiens, France.
• ¹⁸Service de Génétique, Centre Hospitalier, Le Mans, France.
• ¹⁹Service de Neuropédiatrie, Hôpital Saint Vincent de Paul, Groupe Hospitalier de l'Institut Catholique Lillois, Faculté Libre de Médecine, Lille, France.
• ²⁰Service de Génétique, CHU de Reims, EA3801, Reims, France.
• ²¹Service de Génétique Médicale, CHU de Nantes, Nantes, France.
• ²²Département de Médicine translationnelle et Neurogénétique, IGBMC, CNRS UMR 7104/INSERM U964/Université de Strasbourg, Illkirch, France Chaire de Génétique Humaine, Collège de France, Illkirch, France Laboratoire de diagnostic génétique, Hôpitaux Universitaires de Strasbourg, Strasbourg, France.

Abstract

BACKGROUND:

Intellectual disability (ID) is characterised by an extreme genetic heterogeneity. Several hundred genes have been associated to monogenic forms of ID, considerably complicating molecular diagnostics. Trio-exome sequencing was recently proposed as a diagnostic approach, yet remains costly for a general implementation.
La déficience intellectuelle (DI) est caractérisée par une hétérogénéité génétique extrême. Plusieurs centaines de gènes ont été associés à des formes monogéniques d'identité, ce qui complique considérablement le diagnostic moléculaire. Le séquençage de l'exome-Trio (Note de traduction: technique puissante pour identifier les gènes liées à un trouble)  a récemment été proposé comme une démarche diagnostique, mais reste coûteux pour une mise en œuvre générale.

METHODS:

We report the alternative strategy of targeted high-throughput sequencing of 217 genes in which mutations had been reported in patients with ID or autism as the major clinical concern. We analysed 106 patients with ID of unknown aetiology following array-CGH analysis and other genetic investigations. Ninety per cent of these patients were males, and 75% sporadic cases.
Nous signalons la stratégie alternative de séquençage à haut débit ciblé de 217 gènes dont les mutations ont été rapportés chez des patients avec une DI ou de l'autisme comme la préoccupation majeure clinique. Nous avons analysé 106 patients avec un DI d'étiologie inconnue après analyse avec puces à ADN et autres enquêtes génétiques. Quatre-vingt dix pour cent de ces patients étaient des hommes, et 75% des cas sporadiques.

RESULTS:

We identified 26 causative mutations: 16 in X-linked genes (ATRX, CUL4B, DMD, FMR1, HCFC1, IL1RAPL1, IQSEC2, KDM5C, MAOA, MECP2, SLC9A6, SLC16A2, PHF8) and 10 de novo in autosomal-dominant genes (DYRK1A, GRIN1, MED13L, TCF4, RAI1, SHANK3, SLC2A1, SYNGAP1). We also detected four possibly causative mutations (eg, in NLGN3) requiring further investigations. We present detailed reasoning for assigning causality for each mutation, and associated patients' clinical information. Some genes were hit more than once in our cohort, suggesting they correspond to more frequent ID-associated conditions (KDM5C, MECP2, DYRK1A, TCF4). We highlight some unexpected genotype to phenotype correlations, with causative mutations being identified in genes associated to defined syndromes in patients deviating from the classic phenotype (DMD, TCF4, MECP2). We also bring additional supportive (HCFC1, MED13L) or unsupportive (SHROOM4, SRPX2) evidences for the implication of previous candidate genes or mutations in cognitive disorders.
Nous avons identifié 26 mutations causales: 16 dans les gènes liés à l'X (ATRX, CUL4B, DMD, FMR1, HCFC1, IL1RAPL1, IQSEC2, KDM5C, MAOA, MECP2, SLC9A6, SLC16A2, PHF8) et 10 de novo dans des gènes autosomiques dominants (DYRK1A , GRIN1, MED13L, TCF4, RAI1, SHANK3, SLC2A1, SYNGAP1). Nous avons également détecté quatre mutations éventuellement causales (par exemple, dans NLGN3) nécessitant des investigations complémentaires. 
Nous présentons une argumentation détaillée de l'attribution de causalité pour chaque mutation, et les informations cliniques associées des patients. Certains gènes ont été touchés plus d'une fois dans notre cohorte, ce qui suggère qu'ils correspondent aux conditions de déficience intellectuelle associée plus fréquentes (KDM5C, MECP2, DYRK1A, TCF4). Nous soulignons certaines corrélations du génotype au phénotype inattendues , des mutations pathogènes identifiées dans les gènes associés à des syndromes définis chez les patients qui s'écartent du phénotype classique (DMD, TCF4, MECP2). Nous apportons également des preuves plus favorables (HCFC1, MED13L) ou peu favorables (SHROOM4, SRPX2) pour l'implication de gènes candidats précédents ou des mutations dans les troubles cognitifs.

CONCLUSIONS:

With a diagnostic yield of 25% targeted sequencing appears relevant as a first intention test for the diagnosis of ID, but importantly will also contribute to a better understanding regarding the specific contribution of the many genes implicated in ID and autism.
Avec un rendement diagnostique de 25%, le séquençage ciblé apparaît comme pertinent en tant que premier critère d'intention pour le diagnostic des DI, mais surtout il contribuera également à une meilleure compréhension en ce qui concerne la contribution spécifique des nombreux gènes impliqués dans l'autisme et la DI.

 

PMID:25167861