L'autisme et la synapse: mécanismes émergents et les traitements basés sur le mécanisme

Traduction: G.M.

Curr Opin Neurol. 2015 Feb 19.

Autism and the synapse: emerging mechanisms and mechanism-based therapies

Ebrahimi-Fakhari D¹, Sahin M.

Author information

• ¹aDepartment of Neurology, The F.M. Kirby Neurobiology Center, Children's Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA bDepartment of Pediatrics, Division of Neurology, Heidelberg University Hospital, Ruprecht-Karls-University Heidelberg, Heidelberg, Germany.

Abstract

PURPOSE OF REVIEW:

Recent studies have implicated hundreds of genetic variants in the cause of autism spectrum disorder (ASD). Genes involved in 'monogenic' forms of syndromic ASD converge on common pathways that are involved in synaptic development, plasticity and signaling. In this review, we discuss how these 'developmental synaptopathies' inform our understanding of the molecular disease in ASD and highlight promising approaches that have bridged the gap between the bench and the clinic.
Des études récentes ont mis en cause des centaines de variants génétiques dans la cause des troubles du spectre autistique (TSA). Les gènes impliqués dans les formes monogéniques '' de TSA syndromique convergent sur les voies communes qui sont impliquées dans le développement synaptique, la plasticité et la signalisation. Dans cette revue, nous discutons de la façon dont ces «synaptopathies développementales» informent notre compréhension de la maladie moléculaire dans le TSA et mettent en évidence des approches prometteuses qui ont comblé le fossé entre le laboratoire et la clinique.

RECENT FINDINGS:

Accumulating evidence suggests that synaptic deficits in syndromic and nonsyndromic ASD can be mapped to gene mutations in pathways that control synaptic protein synthesis and degradation with postsynaptic scaffold architecture and neurotransmitter receptors. This is recapitulated in models of Fragile X syndrome (FXS), Tuberous Sclerosis Complex (TSC), Angelman syndrome and Phelan-McDermid syndrome (PMS), all of which cause syndromic ASD. Important recent advances include the development of mouse models and patient-derived induced pluripotent stem cell (iPSC) lines that enable a detailed investigation of synaptic deficits and the identification of potential targets for therapy. Examples of the latter include mGluR5 antagonists in FXS, mTOR inhibitors in TSC and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in PMS.
Des preuves accumulées suggèrent que les déficits synaptiques dans le TSA syndromique et non syndromique peuvent être cartographiées à des mutations de gènes dans des voies qui contrôlent la synthèse des protéines synaptiques et la dégradation de l'architecture d'échafaudage et de neurotransmetteurs récepteurs post-synaptiques. Ceci est récapitulé dans les modèles du syndrome de l'X fragile (FXS), la sclérose tubéreuse complexe (TSC), le syndrome d'Angelman et de syndrome de Phelan-McDermid (PMS), qui tous provoquent un TSA syndromique. De récents progrès importants comprennent le développement de modèles de souris et des lignes de cellules souches pluripotentes (iPSC) provenant de patients qui permettent une analyse détaillée des déficits synaptiques et l'identification de cibles thérapeutiques potentielles. Des exemples de ce dernier comprennent des antagonistes de mGluR5 dans FXS, inhibiteurs de mTOR dans TSC et le facteur de croissance similaire à l'insuline 1 (IGF-1) dans le syndrome Phelan-McDermid.

SUMMARY:

Identifying converging pathways in syndromic forms of ASD will uncover novel therapeutic targets for non-syndromic ASD. Insights into developmental synaptopathies will lead to rational development of mechanism-based therapies and clinical trials that may provide a blueprint for other common pathways implicated in the molecular neuropathology of ASD.
Identifier les voies convergentes dans des formes syndromiques de TSA va révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour le TSA non-syndromique. Les aperçus sur le développement des synaptopathies conduira à un développement rationnel des traitements basés sur un mécanisme et des essais cliniques qui peuvent fournir un modèle pour d'autres voies communes impliquées dans la neuropathologie moléculaire de TSA.

PMID:25695134