Autistic-like behaviour in Scn1a(+/-) mice and rescue by enhanced GABA-mediated neurotransmission

Traduction: G.M.

Comportements autistiques chez des souris SCN1A (+/-) et guérison en améliorant la neurotransmission GABA 

Han S, Tai C, Westenbroek RE, Yu FH, Cheah CS, Potter GB, Rubenstein JL, Scheuer T, de la Iglesia HO, Catterall WA.

Source 

1] Graduate Program in Neurobiology & Behavior, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA [2] Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA [3] Department of Biology, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.

Résumé

L'haplo-insuffisance du gène SCN1A codant le voltage-dépendant des canaux sodiques Na(V)1,1 provoque le syndrome de Dravet, un trouble neuropsychiatrique de l'enfance , y compris des crises récurrentes difficiles, un déficit cognitif et des comportements autistiques.

Les mécanismes neuronaux responsables de déficit cognitif et des comportements dans le spectre de l'autisme dans le syndrome de Dravet sont mal compris.

Nous rapportons ici que les souris avec une haplo-insuffisance SCN1A montre des comportements stéréotypés, des déficits d'interaction sociale et une altération de la mémoire en fonction du contexte spatial.

La sensibilité olfactive est maintenue, mais les nouvelles odeurs alimentaires et les odeurs sociales sont aversives pour les souris SCN1A (+/-).

La neurotransmission GABAergique , spécifiquement altérée par la mutation, et la suppression sélective des canaux Na(V)1,1 dans les interneurones du cerveau antérieur est suffisante pour provoquer ces troubles comportementaux et cognitifs.

Remarquablement, le traitement avec de faibles doses de clonazépam, un modulateur allostérique positif des récepteurs GABA (A), a complètement restauré les comportements sociaux anormaux  et les déficits dans la mémoire de la peur dans le modèle murin du syndrome de Dravet, démontrant qu'ils sont causés par un déficit de la neurotransmission GABAergique et non par des lésions neuronales à partir des crises récurrentes.

Ces résultats démontrent le rôle essentiel des canaux Na(V)1,1 dans les fonctions neuropsychiatriques et donne la voie à une stratégie thérapeutique potentielle pour le déficit cognitif et les comportements autistiques dans le syndrome de Dravet.

The role of GABAergic system in neurodevelopmental disorders: a focus on autism and epilepsy

Merci à Jean V. pour la traduction.

Le rôle du système GABAergique dans les troubles du développement neurologique: un accent sur l'autisme et l'épilepsie.

Int J Physiol Pharmacol Pathophysiol. 2011 sept. 30; 3 (3) :223-235. Epub 2011 sept. 9.

Les troubles du spectre autistique (TSA) et l'épilepsie sont de très fréquents troubles neurologiques de l'enfance, avec une incidence estimée à environ 0,5 - 1% de la population mondiale. Les TSA et l'épilepsie sont souvent associés, ce qui suggère que des bases communes neurodéveloppementales peuvent exister pour ces deux troubles. Les bases du développement neurologique des TSA et de l'épilepsie tout ensemble ont été clairement démontrées par un certain nombre d’études génétiques, de neuroimagerie et de neuropathologie. Ces dernières années, le dysfonctionnement des circuits d'inhibition GABAergique a été proposé comme une cause des deux troubles. Plusieurs études effectuées à la fois sur des modèles animaux et des prélèvements humains post mortem montrent que les neurones et les circuits GABAergiques sont modifiés à la fois dans les TSA et l'épilepsie, ce qui suggère que le déséquilibre d'excitation / inhibition résultant de défauts dans les circuits neurologiques GABAergiques pourrait représenter un mécanisme pathogénique commun pour ces troubles. Ici, nous passerons en revue les études les plus significatives à l’appui de cette hypothèse.

Article complet

Caractéristiques fonctionnelles de la maturation des synapses GABAergiques et les divers rôles des neurotrophines

Deux nouvelles études sur le système GABA
Traduction : G.M.

1. Caractéristiques fonctionnelles de la maturation des synapses GABAergiques et les divers rôles des neurotrophines.
Grantyn R, Henneberger C, R Jüttner, Meier JC, Kirischuk S.

Source
Institut de Neurophysiologie, Université de médecine Charité de Berlin, en Allemagne.

Résumé
Les déficiences fonctionnelles du cerveau adulte peuvent entraîner des déficits dans l'ontogenèse de la transmission synaptique GABAergique. Les anomalies génétiques sous-jacentes des troubles du spectre autistique, du syndrome de Rett ou de certaines formes d'épilepsie, mais aussi d'un ensemble diversifié de syndromes accompagnant les traumatismes périnataux, les déséquilibres hormonaux, la prise de somnifères ou l'amélioration médicamenteuse de l'humeur ou, assez fréquemment l'apport d'alcool pendant la grossesse peuvent modifier les signaux GABA tôt dans la vie. La recherche de molécules endogènes thérapeutiques pertinentes ou des composés exogènes capables d'atténuer les conséquences du dysfonctionnement de la transmission GABAergique dans le cerveau embryonnaire ou postnatale nécessite une compréhension claire de son site et dépendant de l'état de développement.
Au niveau des synapses uniques, il est nécessaire de distinguer entre les altérations pré-et postsynaptiques, et de définir les paramètres qui peuvent être considérées comme adaptées et accessibles pour la quantification des changements développementaux. Nous nous concentrons ici sur la performance des synapses GABAergiques dans deux structures cérébrales, l'hippocampe et le colliculus supérieur, décrivons quelques aspects nouveaux des effets de la neurotrophine lors du développement de la transmission synaptique GABAergique et éxaminons l'applicabilité des règles suivantes:
(1) la transmission synaptique commence avec le GABA,
(2) les synapses GABAergiques naissantes/immatures fonctionnent dans un mode balistique (communiqué multivésiculaires),
(3) les terminaisons synaptiques immatures libèrent des vésicules avec une probabilité plus élevée que les synapses matures,
(4) les synapses GABAergiques immatures sont sujettes à des impulsions appariées et la dépression tétaniques ,
(5) la maturation des synapses est caractérisée par une domination croissante des libérations synchrones sur les libérations asynchrones,
(6) dans les neurones immatures, GABA agit comme un transmetteur dépolarisant,
(7) la maturation des synapses inhibitrices implique un raccourcissement postsynaptique courant due à une augmentation de l'expression sous-unité alpha 1,
(8) les conductances extrasynaptiques (toniques) peuvent inhiber le développement des synapses (phasiques) les actions du GABA.

Figure 1 :

L'apparition précoce de la transmission synaptique GABAergique et la formation des synapses dans le colliculus supérieur embryonnaire (E17).
(A) les spécimens à partir de sections du colliculus immunocolorés supérieure. La plupart des terminaisons synaptiques GABAergiques sont double-immunoréactives pour le transporteur vésiculaire d'acide aminé inhibiteur (VIAAT) et la synaptophysine (Syp) mais peu d'entre eux déjà taches pour GAD65.

(B, C) l'enregistrement électrophysiologique des réponses synaptiques unitaires en tranches aiguës du colliculus supérieurde la souris E17 .

Stimulation minimale de deux (B) et quatre (C) des impulsions à un intervalle de 50 ms.

Les triangles désignent le temps de stimulation.

(Mise à jour de (al Grantyn et al., 2004).

Figure 2:

Communiqué multivésiculaires du simple boutons GABAergique dans les cultures du colliculus supérieur E20 de rat .

(A) Types de synapses sélectionnés pour l'application directe de stimuli dépolarisants seule terminaisons présynaptiques, en présence de blocage de l'action potentielle avec la tétrodotoxine.

Panneau de gauche: des images à contraste de phase;

panneaux du milieu: des images montrant les champs fluorescentes même vue après avoir mis de prendre des FM1-43;

panneaux à droite: magnifié les sites synaptiques avec optique à contraste de phase.

(B) enregistrements de spécimens d'une seule bouton activé CISP (sbIPSCS, trace inférieure) et la stimulation respective actuelle (supérieure trace).

(C) la distribution d'amplitude et de montage binôme de sbIPSCs (barres et la ligne solide) et dIPSCs (ligne pointillée) pour le bouton solitaires illustrés dans les images de la rangée supérieure (A).

dIPSCs ont été échantillonnés pendant une période de 250 500ms après l'impulsion. (D, E) Quantification des résultats pour sbIPSCs maximale et moyenne suggérant un contenu quantique> 1.

(F) Relation entre l'amplitude moyenne sbIPSC et l'amplitude maximale de la majeure partie présynaptique Ca2 + transitoires [Ca 2 +] préalablement enregistré dans une zone délimitée présynaptique sur la base de la coloration vésiculaire. (Modifié par Kirischuk et al., 1999).

Figure 3 :

Mesure de PRR, SPV, et Q dans les neurones collicular, et les effets du BDNF.

Traces de l'échantillon (A) de eIPSCs induit par haute fréquence (HF) de stimulation (20 impulsions à 50Hz) d'un axone GABAergiques unique. Pour la clarté des artefacts de stimulation sont remplacés par des triangles.

(B) complot cumulatif des amplitudes eIPSC par rapport au nombre de stimulus. Les amplitudes eIPSC ont été normalisées à l'amplitude médiane dIPSC de la même connexion unitaire (en médaillon). Back-extrapolation à l'ordonnée indique RRP.

(C, D) Essais pour l'applicabilité des estimations de la SPV.

(E) enregistre exemples pour illustrer les effets du BDNF sur le CISP induite par la stimulation de HF. Pour obtenir l'amplitude du courant en régime permanent, l'intégrale en cours a été normalisé au temps total d'intégration pour les cinq derniers intervalles de relance. Les pointes de flèches indiquent le niveau de crête de l'eIPSC après la première impulsion dans le train. Notez que le BDNF n'affecte pas l'état ​​d'équilibre actuel, mais réduit considérablement le rapport entre eIPSC état ​​stable actuelle et le premier (en médaillon).

(F) BDNF augmente la constante de temps de décroissance de la "queue synaptique courante», c'est, le courant produit par dIPSCs après que le train de relance, estimé par ajustement exponentiel simple. Exemple d'enregistrement

(G) de la réponse postsynaptique à la stimulation de HF un seul axone GABAergique. Notez la présence de dIPSCs (en médaillon: agrandie) après la fin de la stimulation. (H) Réduction des amplitudes dIPSC comme preuve d'un effet dépresseur postsynaptique de BDNF, contrairement à l'absence de changements significatifs dans la gamme du coefficient de variation (C), rapport impulsion jumelés, et SPV (D). (Modifié de Henneberger et al., 2005b).

2. Les altérations de la signalisation GABAergique dans les troubles du spectre autistique.
Pizzarelli R, Cherubini E.

Source
Neurobiologie secteur et unité ITI, International School for Advanced Studies (SISSA), Via Bonomea 265, 34136 Trieste, Italie.

Résumé
Les troubles du spectre autistique (TSA) constituent un groupe hétérogène de pathologies, principalement d'origine génétique, caractérisé par un comportement stéréotypé, une altération marquée dans la communication verbale et non verbale, les aptitudes sociales et la cognition. Fait intéressant, dans un petit nombre de cas, les TSA sont associés à des mutations uniques dans des gènes codant pour neuroligine-neurexine familles. Ce sont des molécules d'adhésion qui, en réglementant la signalisation transsynaptique, contribuent à maintenir un bon équilibre excitateur / inhibiteur (E / I) au niveau du réseau. Par ailleurs, le GABA, le principal neurotransmetteur inhibiteur dans la vie adulte, à la fin embryonnaire / premiers stades postnataux a été montré à dépolariser et exciter la cellule cible grâce à un flux dirigés vers l'extérieur de chlorure. L'action du GABA et dépolarisants afflux de calcium associés réguler une variété de processus de développement de la migration et la différenciation cellulaire au synapse formation. Ici, nous résumons les données récentes concernant le rôle fonctionnel de GABA dans la construction et le raffinage des circuits neuronaux tôt dans le développement et les mécanismes moléculaires régulant l'E / I équilibre. Un dysfonctionnement de la signalisation GABAergique tôt dans le développement conduit à une sévère E / I déséquilibre dans les circuits neuronaux, une condition qui peut rendre compte de certains des déficits comportementaux observés chez les patients atteints de TSA.

Figure 1
Les modèles de l'activité électrique observée à la fin embryonnaire / premiers stades postnataux dans le cortex. E20: pointes de calcium non corrélées; P0: Assemblées Plateau spontanée (ZPS) synchronisés par des jonctions communicantes. P3-P5: oscillations du réseau au début (eNOS) médiée par glutamatergiques. P6-P8: le géant potentiels dépolarisants (PIB) médiée par le GABA et le glutamate

Figure 2

Jumelage GABA PIB avec une stimulation collatéraux Schaffer améliore continuellement la force synaptique glutamatergique au CA3-CA1 connexions. (a) paradigme expérimental. (b) La phase ascendante du PIB (entre les lignes en pointillés) a été utilisé pour déclencher une stimulation synaptique (STIM) (c) EPSCs évoqué dans CA1 principales cellules par une stimulation minimale de garantie Schaffer, avant et après appariement (moyenne de 19 réponses). (d) Chaque barre représente l'amplitude maximale moyenne des réponses synaptiques y compris les échecs (n = 8) et le ratio d'impulsions appariées (PPR, n = 8), obtenues avant (ouvert) et après (fermé) d'appairage.

Figure 3
L'organisation structurelle des synapses GABAergiques. L'organisation postsynaptique comprend un grand nombre de protéines qui permettent le ciblage correct, de clustering et de stabilisation des récepteurs GABA A. Parmi eux gephyrin formes réseaux hexagonaux qui piègent les récepteurs GABA A en apposition à des sites précis libération présynaptique. Molécules d'adhésion cellulaire du pont neuroligine-neurexine familles et d'assurer la fente de signalisation transsynaptique, essentielle pour le maintien d'un bon E / I équilibre.

Further characterization of autoantibodies to GABAergic neurons in the central nervous system produced by a subset of children with autism

Traduction : G.M.
Une caractérisation plus poussée des auto-anticorps neurones GABAergiques dans le système nerveux central produit par un sous-ensemble d'enfants atteints d'autisme.
Wills S, Rossi CC, Bennett J, Martinez-Cerdeño V, P Ashwood, DG Amaral, J. Van de Water

CONTEXTE:
L'autisme est un trouble neurologique caractérisé par une déficience de l'interaction sociale, des déficits en matière de communication verbale et non verbale, et la présence de comportements répétitifs ou un répertoire limité d'activités et d'intérêts. Les causes de l'autisme ne sont pas claires. Dans une étude antérieure, nous avons déterminé que 21% des enfants atteints d'autisme avaient des auto-anticorps plasmatiques qui ont été immunoréactifs avec une population de neurones dans le cervelet qui semblait être des cellules de Golgi, un interneurone GABAergique.

METHODES:
Nous avons maintenant étendu cette analyse en examinant l'immunoréactivité plasmatique dans le reste du cerveau. Pour déterminer la spécificité cellulaire, des études avec double étiquetage, qui comprennent l'une des protéines liant le calcium qui sont généralement co-localisés dans les neurones GABAergiques (calbindine, paralbumin, ou calrétinine), ont également été menées pour déterminer quels neurones GABAergiques étaient immunoréactifs.
Des coupes coronales passant par la mesure rostrocaudal du cerveau de singe macaque ont été mis à réagir avec du plasma de chacun des sept sujets atteints d'autisme qui avaient déjà démontré une coloration positive des cellules de Golgi, ainsi que six témoins négatifs. En outre, des coupes de cerveau de souris adultes mâles ont également été examinées.

RÉSULTATS:
Dans chaque cas, une coloration spécifique a été observée pour les neurones qui avait l'aspect morphologique des interneurones.
Grâce à des étiquetages double sections du plasma et des anticorps dirigés contre l'acide gamma-aminobutyrique (GABA), nous avons déterminé que tous les neurones auto-anticorps positifs ont été GABAergique. Cependant, tous les neurones GABAergiques n'ont été auto-anticorps positifs. La Calbindine a été co-marquée dans plusieurs des auto-anticorps alors que le co-marquage de la parvalbumine moins fréquemment observés.
Les cellules auto-anticorps positives ont rarement exprimé la calrétinine.
Les analyses du cerveau de souris et de primates traités de manière similaire ont également montré une immunoréactivité des interneurones répartis dans le néocortex et de nombreuses régions sous-corticales. Certaines populations de cellules colorées chez le primate (tels que les neurones de Golgi dans le cervelet) ne sont pas aussi fortement immunoréactifs que les cellules du cerveau des souris.

CONCLUSIONS:
Ces résultats suggèrent que le rapport précédent d'auto-anticorps de l'immunoréactivité de cellules spécifiques du cervelet s'étend à d'autres régions du cerveau. En outre, ces conclusions confirment que les cellules auto-anticorps sont ciblées sur une sous-population d'interneurones GABAergiques. L'impact potentiel de ces auto-anticorps sur la perturbation GABAergique par rapport à l'étiologie de l'autisme est question aux présentes.