Increased Glutamate and Homocysteine and Decreased Glutamine Levels in Autism: A Review and Strategies for Future Studies of Amino Acids in Autism

Traduction: G.M.

Dis Markers. 2013;35(5):281-286. Epub 2013 Sep 12.

Augmentation du glutamate et de l'homocystéine et diminution des niveaux de glutamine dans l'autisme: Bilan et stratégies pour de futures études sur les acides aminés dans l'autisme

Ghanizadeh A.

Source

Research Center for Psychiatry and Behavioral Sciences, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran ; Department of Psychiatry, School of Medicine, Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran.

Abstract

Il existe de nombreux rapports sur le rôle important de certains acides aminés de la neurobiologie et le traitement de l'autisme. Il s'agit d'un examen critique des niveaux d'acides aminés dans l'autisme. 

Aucun article de revue publié sur le niveau des acides aminés dans l'autisme n'a été trouvé. 

Les niveaux de glutamate et l'homocystéine sont augmentés dans l'autisme, tandis que les niveaux de glutamine et le tryptophane sont diminués. 

Les résultats concernant les concentrations plasmatiques de la taurine et lysine sont controversées. 

Les taux urinaires d'homocystéine et d'acides aminés essentiels chez les deux enfants avec autisme à la fois traités et non traités sont nettement inférieurs à ceux des témoins.

La littérature actuelle souffre de nombreuses lacunes méthodologiques qui doivent être prises en compte dans les études futures. 

Certains d'entre elles concernent l'âge, le sexe, le niveau de développement, la gravité des symptômes autistiques, le type de troubles du spectre autistique, les comorbidités médicales, le quotient intellectuel, l'alimentation, les médicaments concomitants, l'indice de masse corporelle et la méthode technique de l'évaluation  des acides aminés.

There are many reports about the significant roles of some amino acids in neurobiology and treatment of autism. This is a critical review of amino acids levels in autism. No published review article about the level of amino acids in autism was found. The levels of glutamate and homocystein are increased in autism while the levels of glutamine and tryptophan are decreased. Findings regarding the plasma levels of taurine and lysine are controversial. The urinary levels of homocysteine and essential amino acids in both the untreated and treated autistic children are significantly less than those in the controls. The current literature suffers from many methodological shortcomings which needed to be considered in future studies. Some of them are age, gender, developmental level, autism symptoms severity, type of autism spectrum disorders, medical comorbidities, intelligent quotient, diet, concomitant medications, body mass index, and technical method of assessment of amino acids.

PMID:

  

24167375

Connecting the dots of the cerebro-cerebellar role in cognitive function: Neuronal pathways for cerebellar modulation of dopamine release in the mCPF

Traduction : G.M.

Tirer des éléments de compréhension sur le rôle du cervelet dans la fonction cognitive : les voies neuronales du cervelet dans la modulation de la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.
Rogers TD, PE Dickson, Heck DH, Goldowitz D, G Mittleman, Blaha CD.

Source
Département de psychologie, Université de Memphis, Memphis, TN 38152, Etats-Unis.

Résumé
L'implication du cervelet dans l'autisme, la schizophrénie et autres troubles cognitifs, est généralement associée à une pathologie corticale préfrontale. Cependant, les mécanismes neuronaux sous-jacents sont en grande partie inconnus.
Il a déjà été montré chez la souris que la stimulation du noyau dentelé du cervelet (DN) provoque la libération de dopamine dans le cortex médial préfrontal (CMPF).
Dans notre étude, nous avons étudié les circuits neuronaux par lesquels le cervelet module la libération de dopamine dans le Cortex Médial PréFrontal.
La méthode Fixed potential amperometry a été utilisée pour déterminer la contribution des deux voies par lesquelles le cervelet peut moduler la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.

Chez les souris anesthésiées à l'uréthane, la libération de dopamine évoquée par la stimulation du Noyau Dentelé (100 Hz) a été enregistrée dans le cortex médial préfrontal suite à une anesthésique locale à la lidocaïne (0,02 mg) ou la perfusion de kynurénate (0,5 ug) dans les récepteurs antagonistes de glutamate ionotropique dans le noyau ventro mediodorsal ou thalamique (THN md; THN vl), ou l'aire tegmentale ventrale (VTA).
Chez la souris anesthésiée à l'uréthane , la libération de dopamine évoquée par la stimulation du Noyau Dentelé (100 Hz) a été enregistrée dans le Cortex Médial Préfrontal suite une anesthésique locale à la lidocaïne (0,02 µg) ou la perfusion de kynurénate (0,5 µg) antagoniste des récepteurs de la glutamate ionotropiques dans le mediodorsal ou le noyau thalamique ventrolatérale (ThN md ; ThN vl), ou l'aire tegmentale ventrale (IDV).

À la suite de l'injection de lidocaïne intra-VTA ou des infusions de kynurénate, la libération de la dopamine a diminué d'environ 50%. Après diffusion de chaque médicament dans le noyau thalamique médiadorsal et ventrolatéral, la libération de dopamine a été respectivement diminuée d'environ 35% et 15%.

Les réductions de la libération de dopamine qui suit la lidocaïne ou l'infusion de kynurénate n'étaient pas significativement différentes indiquant que les cellules neuronales dans l'aire tegmentale ventrale et THN ont été activées principalement, sinon exclusivement par les apports glutamatergique.

La présente étude suggère que les changements neuropathologiques dans le cervelet couramment observés dans l'autisme, la schizophrénie et autres troubles cognitifs pourraient entraîner une perte de fonctionnalité des circuits du cervelet MFPC qui se manifeste par une e activité dopaminergique aberrante dans le MFPC
En outre, ces résultats désignent plus précisément le glutamate comme un modulateur de l'activité dopaminergique du cortex médial préfrontal.
2 juin 2011

Autisme: de nouveaux marqueurs génétiques identifiés lors d'une vaste étude

Par Louise DALY

CHICAGO (AFP) - Une équipe internationale de chercheurs a identifié de nouveaux marqueurs ADN pour l'autisme dans le cadre d'une des plus ambitieuses études portant sur les origines génétiques de ce trouble envahissant du développement de l'enfant.
Ces nouvelles données apportent une preuve supplémentaire du rôle, dans l'autisme, de gènes liés au système de neurotransmission via un messager chimique, le glutamate, dans le cerveau.

L'étude, que vient de publier en ligne la revue scientifique Nature Genetics, suggère aussi qu'une région du chromosome 11, jusqu'alors non répertoriée comme telle, pourrait renfermer certains des gènes impliqués dans ce trouble mal compris.

"Ces résultats sont l'une des pièces du puzzle. En identifiant ces gènes, nous pourrons détecter l'autisme chez des enfants dès le plus jeune âge et commencer plus tôt à les prendre en charge", explique une des chercheuses, Geraldine Dawson (Université de Washington), soulignant l'impact que cela pourrait avoir sur leur développement.

Les résultats s'appuient sur l'analyse de l'ADN de 1.200 familles ayant au moins deux enfants autistes, ce qui en fait la plus vaste étude génétique sur l'autisme jamais entreprise, selon les chercheurs.

Ils ont utilisé des puces à ADN pour détecter des similitudes génétiques parmi les familles de malades. Ils ont aussi recherché au sein de l'ADN des anomalies submicroscopiques.

L'étude montre en particulier le rôle des gènes codant pour des neurexines, des protéines intervenant dans la mise en place des synapses, les connexions permettant aux cellules du cerveau de communiquer entre elles.

Le glutamate accroît l'activité des neurones et joue un rôle important dans le cablage du cerveau au tout début du développement.

Si le programme génétique pour le système de neurotransmission au glutamate s'avère défectueux, cela pourrait expliquer les erreurs de cablage qui, selon certains chercheurs, seraient à l'origine de ce trouble du développement.

Ces travaux s'appuient sur des recherches antérieures qui avaient permis de trouver que plusieurs gènes-clés associés au système glutamatergique se trouvent des régions chromosomiques associées à l'autisme.

Décidés à approfondir ces résultats, les chercheurs prévoient aussi, dans une seconde phase de l'étude, d'isoler les gènes de la région du chromosome 11 qui pourraient jouer un rôle dans le développement du syndrome autistique.

"Nous trouverons dans les quatre ou cinq ans une poignée de gènes prédisposant à ce trouble", prédit un des chercheurs, le psychiatre Joachim Hallmayer (Stanford University).

Etant donné la complexité de ce trouble et la probabilité qu'il existe sous une grande diversité de formes chez les enfants atteints, il faudra probablement, met-il en garde, attendre "des années et des années" avant d'aboutir à une percée thérapeutique.

L'autisme, qui apparaît avant l'âge de quatre ans, plus souvent chez des garçons, n'est pas un trouble unique, mais recouvre un éventail de troubles envahissants du développement. Il est caractérisé par des déficits de communication et des relations sociales, associés à des comportements répétitifs. Certains enfants autistes n'apprennent jamais à parler.

Les causes restent inconnues, cependant il y a un consensus scientifique impliquant une origine partiellement génétique. Des dizaines de gènes pourraient être impliqués.

L'étude, à laquelle ont participé 120 scientifiques de 19 pays, a été effectuée dans le cadre du consortium Autism Genome Project, associant 50 centres de recherches publics et privés décidés à joindre leurs efforts pour accélérer l'identification de gènes de susceptibilité à l'autisme.

Largest-ever search for autism genes reveals new clues

The largest search for autism genes to date, funded in part by the National Institutes of Health (NIH), has implicated components of the brain's glutamate chemical messenger system and a previously overlooked site on chromosome 11. Based on 1,168 families with at least two affected members, the genome scan adds to evidence that tiny, rare variations in genes may heighten risk for autism spectrum disorders (ASD)*.

The study is the first to emerge from the Autism Genome Project (AGP) Consortium, a public-private collaboration involving more than 120 scientists and 50 institutions in l9 countries. Their report is published online in the February 18, 2007 issue of Nature Genetics.

With NIH support, the AGP is pursuing studies to identify specific genes and gene variants that contribute to vulnerability to autism. These include explorations of interactions of genes with other genes and with environmental factors, and laboratory research aimed at understanding how candidate susceptibility genes might work in the brain to produce the disorders.

"This is the most ambitious effort yet to find the locations of genes that may confer vulnerability to autism," said NIH Director Elias A. Zerhouni, M.D. "The AGP is revealing clues that will likely influence the direction of autism research for years to come."

"Although we know autism is highly heritable, complex gene interactions and submicroscopic anomalies create a din of statistical noise that drowns out detection of signals from linked sites in the genome," explained Dr. Bernie Devlin, University of Pittsburgh, who served as a corresponding author on the project along with the University of Toronto's Dr. Stephen Scherer. "To amplify these signals, we brought to bear gene chip technology with a huge sample, and also screened for these fine-level anomalies, factoring them into the analysis."

Clues emerged adding to evidence that implicates components of the brain's glutamate neurotransmitter system in autism. Glutamate increases neuronal activity and plays an important role in wiring up the brain during early development. Since autism likely stems from faulty wiring, a genetic blueprint gone awry in this pivotal neurotransmitter system is a prime suspect. Some key genes associated with the glutamate system are located in chromosome regions previously associated with autism, note the researchers.

Previous studies have also linked abnormal glutamate functioning to disorders such as Fragile X syndrome and tuberous sclerosis, which share some symptoms with autism. It's not unusual for individuals with either syndrome to be diagnosed with autism.

Among the new clues is stronger evidence for an association between autism and sites of genes for neurexins, molecules that build glutamate synapses – the connection machinery by which brain cells communicate.

A site on chromosome 11 most strongly linked to autism in this study harbors genes for proteins that shuttle glutamate across the synapse. Although detected previously, the linkage signal at this site was regarded as less important until now.

Submicroscopic anomalies – tiny deletions, or the doubling, tripling or even multiplying of stretches of genetic material – are relatively common in the human genome and aren't necessarily harmful. However, recent evidence suggests that these anomalies may contribute to risk for – or rarely even cause – autism if they affect certain sites associated with the disorder. The AGP researchers found a number of these variations in such suspect chromosomal locations in affected individuals, including deletion of a neurexin gene.

These anomalies can also make it more difficult to detect the genes that more commonly account for autism risk, say the researchers. Since each major autism candidate gene likely contributes to risk for a relatively small percentage of families, its linkage signal can easily be lost in the statistical noise generated by those of the anomalies – just as a high level of static can drown out a weak radio signal.

To amplify the power of possible linkages detected, the researchers analyzed many subsets of data, variously excluding from the sample factors like the submicroscopic anomalies, female sex, and ethnicity. These analyses unmasked several suggestive linkages that would otherwise have eluded detection.

Researchers last Fall reported (http://www.nimh.nih.gov/press/autismmetgene.cfm ) discovery of a gene version linked to autism and how it likely works at the molecular level to increase risk. The AGP researchers propose that multiple such gene variants, perhaps interacting with each other and with the tiny anomalies, contribute to risk. As more such genes are identified, studies of how they work in the brain – in mice and other model systems – will help to sort out the genetic and proposed environmental influences on autism spectrum disorders, say researchers.

A second phase of AGP studies will follow up on leads suggested in this first phase.

From U.S. NIH