Traduction intégrale: G.M.

Les radeaux lipidiques: une plate-forme de signalisation reliant le métabolisme du cholestérol à des déficits synaptiques dans les troubles du spectre autistique

Front Behav Neurosci. 2014; 8: 104.

Published online Mar 27, 2014. Prepublished online Mar 6, 2014.

Hansen Wang*

Métabolisme de l'autisme et cholestérol

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un groupe de troubles psychiatriques du développement caractérisé par une des déficits dans l'interaction sociale et la communication , et par des comportements et des intérêts restreints, répétitifs et stéréotypés ( Zoghbi et d'ours , 2012 ; Ebert et Greenberg , 2013 ; . Huguet et al , 2013 ) . 

Puisque les caractéristiques des TSA se manifestent généralement à la petite enfance lorsque l'expérience sensorielle modifie le développement et l'équilibre des excitateurs et inhibiteurs synaptiques, il a été émis l'hypothèse que les TSA peuvent être dus à la perturbation de l'expérience et la fonction du développement synaptique dépendant, ce qui entraîne un déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition dans le cerveau ( Auerbach et al , 2011; . Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Wang et Doering , 2013) . 

Bien que de causes génétiques ont été identifiées chez de nombreuses personnes avec TSA , les détails sur la façon dont ces gènes causales convergent sur ​​des voies communes pour modifier l'homéostasie synaptique dans le TSA doivent encore être étudiés . 

Récemment, Buchovecky et al . décrit les perturbations dans l'homéostasie du cholestérol dans un modèle animal du syndrome de Rett ( RTT ) , donnant lieu à une perspective excitante qui change dans laquelle le métabolisme du cholestérol pourraient être à la base du développement des TSA ( Buchovecky et al . , 2013) .

Le cholestérol , une composante essentielle de la membrane cellulaire , influence la mise en place et la maintenance de la connexion synaptique et le développement des cellules gliales dans le système nerveux . 
L'homéostasie équilibrée du cholestérol est un aspect important de la fonction du système nerveux ( Mauch et al , 2001; . Pfrieger , 2003; Linetti et al , 2010; . Pfrieger et Ungerer , 2011; . Mathews et al , 2014) (figure ( Figure1a ) . 1A) . 
L'homéostasie perturbée du cholestérol peut affecter le développement neural et la synaptogenèse et entraîner une dysfonction synaptique , peut donc conduire à des troubles du système nerveux ( Simons et Ehehalt 2002; . Linetti et al , 2010; . Pani et al , 2010; Karasinska et Hayden , 2011) . 
Les preuves venant de patients indiquent que l'homéostasie du cholestérol pourrait être modifiée dans les troubles autistiques .
On a trouvé que le syndrome de Smith -Lemli- Opitz (SLO ) , une maladie génétique de troubles de la biosynthèse du cholestérol due à des mutations du gène de la 7-déhydrocholestérol réductase ( DHCR7 ) , est associé à l'autisme, apportant des preuves que les anomalies génétiques dans le métabolisme du cholestérol peuvent être une cause d'autisme ( Sikora et al , 2006; . . Bukelis et al , 2007; Diaz- Stransky et Tierney , 2012) . 
Le métabolisme anormal du cholestérol a également été observé chez les patients atteints du syndrome d'Asperger et dans d'autres TSA non syndromiques , suggérant que différentes anomalies du métabolisme du cholestérol peuvent exister dans les TSA ( Tierney et al , 2006; . . Dziobek et al , 2007) . Cependant , on sait peu de choses sur les mécanismes qui interviennent dans le métabolisme du cholestérol anormal dans ces conditions de  TSA .

 
Figure 1
Le métabolisme du cholestérol, des radeaux lipidiques et des troubles du spectre autistique. (A) Les radeaux lipidiques lient le métabolisme du cholestérol à la signalisation synaptique. Le cholestérol cellulaire est synthétisé à partir de l'acétyl-CoA dans une voie en plusieurs étapes, avec HMGCR et SQLE en tant que frein ...

Le RTT est en grande partie causé par des mutations dans le méthyle lié à l'X protéine CpG liaison 2 gène (MECP2) (Baker et al, 2013;. Lyst et al, 2013;. Xu et Pozzo-Miller, 2013).  
Chez les souris mutantes Mecp2, Buchovecky et al. constaté que l'expression des gènes (HMGCR, SQLE et Cyp46a1) qui codent pour des enzymes clés (3-hydroxy-3-méthyl-CoA réductase, époxydase squalène, CYP46A1) dans la voie métabolique de cholestérol et des concentration de  cholestérol sont modifiés dans le cerveau en développement de façon dépendante (Buchovecky et al., 2013). 
Leur étude indique que la perte de Mecp2 perturbe l'homéostasie du cholestérol, suggérant qu'un métabolisme anormal du cholestérol pourrait être impliqué dans la pathogenèse du RTT (Nagy et Ackerman, 2013). 
Il relie ainsi le gène associé à l'autisme pour le métabolisme du cholestérol, fournissant de nouvelles informations sur la relation entre le métabolisme du cholestérol et des TSA.

Cholestérol, radeaux lipidiques et plasticité synaptique

Les perturbations dans l'homéostasie du cholestérol dans le TSA soulèvent la question de savoir comment les changements dans le métabolisme du cholestérol pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme . 
 Le cholestérol n'est pas uniformément réparti dans les membranes biologiques , mais concentrée dans des radeaux lipidiques , avec d'autres lipides comme les sphingolipides ( Pfrieger , 2003; Fielding et Fielding , 2004; Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011 ) . Les radeaux lipidiques , dont on pense qu'ils agissent en tant que plates-formes de signal cellulaire transduction , se sont révélés jouer un rôle dans la plasticité synaptique et contribuer à neuropathologies , telles que la maladie d' Alzheimer (MA ) , la maladie de Parkinson (PD) , la maladie de Huntington (HD) ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . Pfrieger , 2003; Korade et Kenworthy , 2008; . Pani et al , 2010; Karasinska et Hayden , 2011; . Sebastiao et al , 2012) .Le cholestérol est un élément clé des radeaux lipidiques ; son épuisement perturbe les radeaux lipidiques et conduit à un dysfonctionnement ou une perte de synapses ( Mauch et al synaptique , 2001; . Fielding et Fielding , 2004; Korade et Kenworthy , 2008; . Linetti et al , 2010; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; Sebastiao et al , 2012) . .Puisque la fonction synaptique altérée est la base commune des TSA ( Santoro et al , 2012; . Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Ebert et Greenberg , 2013; Wang et Doering , 2013) , il est probable que le métabolisme anormal du taux de cholestérol pourrait être impliqué dans l'autisme par les perturbations des radeaux lipidiques.
Les radeaux lipidiques sont des structures membranaires spécialisées qui forment une partie organisée de la membrane avec des molécules de signalisation concentrées et en lien vers le cytosquelette ( Simons et Toomre , 2000; Simons et Ehehalt , 2002; . Tsui - Pierchala et al , 2002; Fielding et Fielding , 2004 ; Allen et al , 2007; . Korade et Kenworthy , 2008; Lingwood et Simons , 2010; Simons et Sampaio , 2011) .Dans les synapses , les deux sites pré-et post-synaptiques , sont très riches en radeaux lipidiques . Les radeaux lipidique ne contribuent pas seulement à l'exocytose (Note de traduction: phénomène durant lequel une cellule de l'organisme rejette une partie de son contenu dans le reste du corps)  de neurotransmetteurs dans des bornes présynaptiques, mais modulent également post synapticité de la signalisation neuronale par le groupement des récepteurs de neurotransmetteurs, les canaux d'ion et les composants des effecteurs en aval ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . Korade et Kenworthy , 2008; Linetti et al . , 2010; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) (figure ( Figure1a ) 0,1 A) .La densité post-synaptique ( PSD ) , qui est un complexe multi-protéique massif dont les fonctions comprennent des  molécules de signalisation de positionnement dans la  plasticité synaptique , pourrait être physiquement associée aux radeaux lipidiques ( Hering et al , 2003; . Sheng et Hoogenraad , 2007; Delint - Ramirez et al , 2010; . Sheng et Kim , 2011; Suzuki et al , 2011; . . Liu et al , 2013) .  
De nombreuses protéines de la PSD tels que les récepteurs NMDA ( NR1 , NR2A et NR2B ) , récepteurs AMPA ( GluR1 et GluR2 ) , les récepteurs métabotropiques du glutamate ( mGluR ) , PSD-93/95 , CaMKII , et cadhérine , sont associés à des radeaux lipidiques synaptiques ; notamment , PSD- 95 se lie aux neuroligines post-synaptiques qui interagissent avec les neurexines présynaptiques , fournissant un lien trans-synaptique entre PSD et zone présynaptique active ( Hering et al , 2003; . . Delint - Ramirez et al , 2010; Sheng et Kim , 2011; Suzuki et al , 2011; . . Liu et al , 2013) .L'association de PSD avec des radeaux lipidiques pourrait être importante dans l'intégration du signal et la fonction synaptique . 
L'accumulation de preuves a indiqué que la localisation précise des récepteurs de neurotransmetteurs , transporteurs, canaux ioniques et d'autres protéines synaptiques dans les radeaux lipidiques peut être régulée par le cholestérol et ce règlement est critique pour la plasticité synaptique ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . . Hering et al , 2003; Allen et al , 2007; . Linetti et al , 2010; . Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) (figure ( Figure1a ) 0,1 A) .Surtout, on a trouvé que la plupart des radeaux lipidiques associées des molécules ou des voies de signalisation sont impliqués dans l'autisme ( Tsui - Pierchala et al , 2002; . . Allen et al , 2007; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012; Zoghbi et Bear, 2012; . Delorme et al , 2013; Ebert et Greenberg , 2013; Huguet et al , 2013; . Schmunk et Gargus , 2013; . Gagné et al , 2013) (résumé dans la figure Figure1B ) 0,1 B ) .  
Par conséquent, il est raisonnable de postuler que les radeaux lipidiques pourraient servir de plate-forme où le déséquilibre du taux de cholestérol provoque finalement des déficits neuronaux et synaptiques dans les TSA ( Wassif et al , 2001; . . Waage - Baudet et al , 2005; Lee et Tierney , 2011) .

Cholestérol , radeaux lipidiques et traitement des TSA

Fait intéressant, la manipulation génétique ou pharmacologique du métabolisme du cholestérol a montré qu'elle pouvait atténuer les comportements de l'animal associé au TSA.
Dans l'étude mentionnée ci-dessus , un écran de mutagenèse chez la souris mutante Mecp2 a identifié une mutation non-sens dans SQLE , qui est une enzyme limitante obligatoire dans la biosynthèse du cholestérol , diminue certains des phénotypes liés au RTT ( Buchovecky et al . , 2013) .  
Les statines diminuent la synthèse du cholestérol en interférant avec la synthèse du cholestérol par inhibition compétitive de HMGCR . Étant donné que la synthèse du cholestérol est fonctionnellement liée à la voie du mévalonate , les statines inhibent également la synthèse d'intermédiaires isoprénoïdes farnésyl pyrophosphate et ubiquinones , et donc affectent des modifications des protéines telles que la prénylation , qui sont importantes pour la localisation et la fonction des protéines telles que Ras ( van der signalisation La plupart et al , 2009; . Nagy et Ackerman , 2013) .  
En raison de leur impact sur la synthèse du cholestérol et la modification des protéines , les statines perturbent la composition et les propriétés des radeaux lipidiques ( van der Most et al. , 2009 ) . Ces médicaments pourraient exercer un effet sur les animaux RTT au même titre que la  manipulation de SQLE*.
Comme prévu , le traitement avec des statines a amélioré les symptômes métaboliques et améliore la coordination motrice des animaux et l'activité de la souris mutantes Mecp2 ( Buchovecky et al . , 2013) .
De façon remarquable , l'effet du traitement par statine a également été observé dans des modèles animaux d'autres TSA , y compris le syndrome de l'X fragile et la neurofibromatose de type 1 ( Li et al , 2005; . Osterweil et al , 2013. ) .  
Les Groupe mGluR1 ( mGluR1 et mGluR5 ) sont présents dans des radeaux lipidiques et jouent un rôle essentiel dans la plasticité synaptique dépendant de l'activité ( Sebastiao et al , 2012; . Wang Zhuo et 2012 ) .  
Dans les modèles animaux du syndrome de l'X fragile , l'activité du groupe I mGluR est anormalement renforcée , qui est causalement liée à la pathogenèse de cette maladie (Bear et al , 2004; . . Wang et al , 2008a ; . Santoro et al , 2012 ; Zoghbi et Bear, 2012) . 
On a montré que la cavéoline des protéines d'échafaudage dans des radeaux lipidiques , l'altération de la teneur en cholestérol de la membrane ou la perturbation des radeaux lipidiques peuvent être en mesure de réglementer le trafic et les voies de signalisation en aval du groupe I mGluR telles que les protéines kinases activées par les mitogènes ( MAPK ) ( Francesconi et al . , 2009; Kumari et al , 2013) . .  
Dans les neurones cultivés de souris de l'X fragile , la signalisation dépendante du groupe I mGluR a été atténuée par les statines ( Kumari et al . , 2013 ) .  
Constamment , l'application de statines réduit la synthèse des protéines anormalement élevée et la dépression à long terme de mGluR long ( LTD ) dans des coupes d'hippocampe de souris X fragile, atténue les crises d'épilepsie audiogènes atténués et corrige l' hyperexcitabilité du cortex visuel de ces animaux ( Osterweil et al . , 2013) . 
Indépendamment de l'inhibition des molécules de signalisation telles que la signalisation de Ras pour la synthèse de protéine qui a été proposée par les chercheurs comme étant à la base des effets observés( Li et al , 2005; . . Osterweil et al , 2013) , les statines peuvent également bénéficier aux conditions TSA grâce à leur action sur la voie des radeaux lipidiques -cholestérol mGluR- . 
Prises ensemble , ces études confirment en outre que l'homéostasie défectueuse du cholestérol peut expliquer les phénotypes TSA , ce qui suggère que le métabolisme du cholestérol et des radeaux lipidiques pourraient être des cibles thérapeutiques pour les TSA. 
Compte tenu de la complexité et de l'hétérogénéité de l'autisme , il sera nécessaire d'évaluer dans les études futures de l'effet du traitement par statine sur la gamme complète des phénotypes TSA .

Défis et questions ouvertes

Il est important de noter , que le cholestérol peut réguler la fonction des protéines non seulement en modifiant les radeaux lipidiques , mais également par des interactions directes avec des protéines .  
Cependant, il est très difficile de distinguer entre ces possibilités de n'importe quel type spécifique de protéine , car il n'est pas raisonnable de tester l'effet du cholestérol sur la fonction d'une protéine de membrane dans un environnement sans radeaux lipidiques ( Levitan et al. , 2010 ) .  
Puisque le métabolisme du cholestérol dans le cerveau dépend de la coopération entre les neurones et les astrocytes , il sera nécessaire d'examiner ou manipuler le métabolisme du cholestérol et des radeaux lipidiques dans les types cellulaires individuels (neurones ou des cellules gliales) du cerveau atteint ( Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011) .
Compte tenu de ce que les radeaux lipidiques pourrait être potentiellement modifiables par le cholestérol alimentaire , les gangliosides , et des acides gras ( Yaqoob et Shaikh , 2010) , la pertinence et l'importance de ces compléments alimentaires pour le traitement de TSA reste à déterminer . Bien que les statines se soient montrées prometteuse pour le traitement de TSA , le temps , le dosage et les médicaments idéaux devront être identifiés dans des modèles animaux ou d'autres essais précliniques pour faciliter la conception de la stratégie thérapeutique individualisée ( Buchovecky et al , 2013; . Nagy et Ackerman , 2013; Osterweil et al , 2013) . .
Malgré les controverses dans la recherche de radeau lipidique , il est maintenant clair que les radeaux lipidiques qui représentent des composants structurels dynamiques des membranes cellulaires jouent un rôle dans la signalisation neuronale et que la dérégulation des radeaux lipidiques peuvent conduire à des maladies ( Allen et al , 2007; . Korade et Kenworthy , 2008; Pfrieger et Ungerer , 2011; Pristera et Okuse , 2011; . Sebastiao et al , 2012) . 

En raison de la complexité de la pathologie et de l'étiologie du TSA, l'implication des radeaux lipidiques dans ces conditions de la maladie n'est pas simple . Le métabolisme perturbé du cholestérol ou l'aberrance des radeaux lipidiques peuvent ne pas exister dans tous les cas ou chaque étape de la TSA . 
Ainsi , les radeaux lipidiques ne devraient pas être considérées comme le lien simpliste entre des anomalies génétiques et le dysfonctionnement synaptique dans l'autisme.  
Des études supplémentaires sont certainement nécessaires pour enquêter sur le métabolisme du cholestérol et des anomalies de radeaux lipidiques dans les TSA et leur pertinence pour la pathophysiologie et le traitement de ces troubles du développement neurologique .  
Ces études devront combiner l'imagerie , des techniques biochimiques , biophysiques , comportementaux , génétiques et pharmacologiques afin de faire progresser notre compréhension et la thérapeutique de l'autisme .

Remerciements

Hansen Wang a été soutenu par la Fondation nationale des sciences naturelles de Chine ( NSFC , No.30200152 ) pour les études de syndrome de Rett et le Fragile X Fondation de recherches du Canada .

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Lipid rafts: a signaling platform linking cholesterol metabolism to synaptic deficits in autism spectrum disorders

Hansen Wang^*

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Autism and cholesterol metabolism

Autism spectrum disorders (ASDs) are a group of developmental psychiatric disorders characterized by impaired social interaction and communication, and by restricted, repetitive and stereotyped behaviors and interests (Zoghbi and Bear, 2012; Ebert and Greenberg, 2013; Huguet et al., 2013). Since the features of ASDs usually manifest at the early childhood when sensory experience is modifying the development and balance of excitatory and inhibitory synapses, it has been hypothesized that ASDs may be due to the disruption of experience dependent synaptic development and function, resulting in an imbalance between excitation and inhibition in brain (Auerbach et al., 2011; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Wang and Doering, 2013). Although genetic causes have been identified in many individuals with ASDs, the details about how those causal genes converge on common pathways to alter synaptic homeostasis in ASDs still need to be investigated. Recently, Buchovecky et al. described disturbances in cholesterol homeostasis in animal model of the ASD Rett syndrome (RTT), giving rise to an exciting prospect that changes in cholesterol metabolism might underlie the development of ASDs (Buchovecky et al., 2013).

Cholesterol, an essential cell membrane component, influences the establishment and maintenance of synaptic connection and glial cell development in the nervous system. Balanced cholesterol homeostasis is an important aspect of nervous system function (Mauch et al., 2001; Pfrieger, 2003; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Mathews et al., 2014) (Figure ​(Figure1A).1A). Perturbed cholesterol homeostasis can affect neural development and synaptogenesis and result in synaptic dysfunction, thus may lead to disorders of nervous system (Simons and Ehehalt, 2002; Linetti et al., 2010; Pani et al., 2010; Karasinska and Hayden, 2011). Evidence from patients indicates that cholesterol homeostasis could be altered in autistic disorders. The Smith-Lemli-Opitz Syndrome (SLOS), a genetic condition of impaired cholesterol biosynthesis due to mutations of the 7-dehydrocholesterol reductase gene (DHCR7), has been found to be associated with autism, supporting genetic defects in cholesterol metabolism can cause autism (Sikora et al., 2006; Bukelis et al., 2007; Diaz-Stransky and Tierney, 2012). Abnormal cholesterol metabolism has also been observed in patients with the ASD Asperger syndrome and other nonsyndromic ASDs, suggesting different abnormalities of cholesterol metabolism may exist in ASDs (Tierney et al., 2006; Dziobek et al., 2007). However, little is known about the mechanisms that mediate the abnormal cholesterol metabolism in these ASD conditions.

Figure 1

Cholesterol metabolism, lipid rafts and autism spectrum disorders. (A) Lipid rafts link cholesterol metabolism to synaptic signaling. Cellular cholesterol is synthesized from acetyl-CoA in a multistep pathway, with HMGCR and SQLE as the rate-limiting ...

RTT is caused largely by mutations in the X-linked methyl CpG-binding protein 2 gene (MECP2) (Baker et al., 2013; Lyst et al., 2013; Xu and Pozzo-Miller, 2013). In Mecp2 mutant mice, Buchovecky et al. found that the expression of genes (Hmgcr, Sqle and Cyp46a1) which encode key enzymes (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase, squalene epoxidase, CYP46A1) in the cholesterol metabolic pathway and cholesterol concentrations are altered in the brain in a development dependent manner (Buchovecky et al., 2013). Their study indicates that loss of Mecp2 disrupts cholesterol homeostasis, suggesting abnormal cholesterol metabolism might be involved in the pathogenesis of RTT (Nagy and Ackerman, 2013). It thus links the autism associated gene to cholesterol metabolism, providing further insights into the relationship between cholesterol metabolism and ASDs.

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Cholesterol, lipid rafts and synaptic plasticity

Disturbances in cholesterol homeostasis in ASDs raise the question of how changes in cholesterol metabolism might be involved in the development of autism. Cholesterol is not uniformly distributed in biological membranes, but concentrated in lipid rafts, together with other lipids like sphingolipids (Pfrieger, 2003; Fielding and Fielding, 2004; Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011). Lipid rafts, which are believed to act as platforms for cellular signal transduction, have been shown to play roles in synaptic plasticity and contribute to neuropathologies, such as Alzheimer's disease (AD), Parkinson's disease (PD), Huntington disease (HD) (Tsui-Pierchala et al., 2002; Pfrieger, 2003; Korade and Kenworthy, 2008; Pani et al., 2010; Karasinska and Hayden, 2011; Sebastiao et al., 2012). Cholesterol is a key component of lipid rafts; its depletion disrupts lipid rafts and leads to synaptic dysfunction or loss of synapses (Mauch et al., 2001; Fielding and Fielding, 2004; Korade and Kenworthy, 2008; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012). Since altered synaptic function is the common basis for ASDs (Santoro et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Ebert and Greenberg, 2013; Wang and Doering, 2013), it is likely that abnormal cholesterol metabolism might be implicated in autism through lipid raft disarrangements.

Lipid rafts are specialized membrane structures that form an organized portion of the membrane with concentrated signaling molecules and link to the cytoskeleton (Simons and Toomre, 2000; Simons and Ehehalt, 2002; Tsui-Pierchala et al., 2002; Fielding and Fielding, 2004; Allen et al., 2007; Korade and Kenworthy, 2008; Lingwood and Simons, 2010; Simons and Sampaio, 2011). The synapses, both the presynaptic and postsynaptic sites, are highly enriched in lipid rafts. Lipid rafts not only contribute to neurotransmitter exocytosis in presynaptic terminals, but also postsynapticly modulate neuronal signaling through clustering of neurotransmitter receptors, ion channels and components of downstream effectors (Tsui-Pierchala et al., 2002; Korade and Kenworthy, 2008; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012) (Figure ​(Figure1A).1A). The postsynaptic density (PSD), which is a massive multi-protein complex whose functions include positioning signaling molecules for synaptic plasticity, could be physically associated with lipid rafts (Hering et al., 2003; Sheng and Hoogenraad, 2007; Delint-Ramirez et al., 2010; Sheng and Kim, 2011; Suzuki et al., 2011; Liu et al., 2013). Numerous PSD proteins such as NMDA receptors (NR1, NR2A and NR2B), AMPA receptors (GluR1 and GluR2), metabotropic glutamate receptors (mGluRs), PSD-93/95, CaMKII, and cadherin, are associated with synaptic lipid rafts; notably, PSD-95 binds to the postsynaptic neuroligins which interact with the presynaptic neurexins, providing a transsynaptic link between PSD and presynaptic active zone (Hering et al., 2003; Delint-Ramirez et al., 2010; Sheng and Kim, 2011; Suzuki et al., 2011; Liu et al., 2013). The association of PSD with lipid rafts might be important in signal integration and synaptic function. Accumulating evidence has indicated that precise localization of neurotransmitter receptors, transporters, ion channels and other synaptic proteins in lipid rafts can be regulated by cholesterol and this regulation is critical for synaptic plasticity (Tsui-Pierchala et al., 2002; Hering et al., 2003; Allen et al., 2007; Linetti et al., 2010; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012) (Figure ​(Figure1A).1A). Importantly, many of the lipid rafts associated signaling molecules or pathways have been found to be implicated in autism (Tsui-Pierchala et al., 2002; Allen et al., 2007; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012; Delorme et al., 2013; Ebert and Greenberg, 2013; Huguet et al., 2013; Schmunk and Gargus, 2013; Won et al., 2013) (Summarized in Figure ​Figure1B).1B). Therefore, it is reasonable to postulate that lipid rafts might serve as a platform where cholesterol imbalance eventually causes neuronal and synaptic deficits in ASDs (Wassif et al., 2001; Waage-Baudet et al., 2005; Lee and Tierney, 2011).

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Cholesterol, lipid rafts and ASD therapy

Interestingly, genetic or pharmacological manipulation of cholesterol metabolism has been found to alleviate ASD associated animal behaviors. In the aforementioned study, a mutagenesis screen in Mecp2 mutant mice has identified that a nonsense mutation in SQLE, which is an obligate rate-limiting enzyme in cholesterol biosynthesis, diminished some of RTT related phenotypes (Buchovecky et al., 2013). Statins reduce cholesterol synthesis by interfering with cholesterol synthesis through competitive inhibition of HMGCR. Since cholesterol synthesis is functionally tied to the mevalonate pathway, statins also inhibit the synthesis of isoprenoid intermediates farnesyl pyrophosphate and ubiquinones, and thus affect protein modifications such as prenylation, which are important for the localization and function of signaling proteins such as Ras (van der Most et al., 2009; Nagy and Ackerman, 2013). Due to their impact on cholesterol synthesis and protein modification, statins perturb the composition and properties of lipid rafts (van der Most et al., 2009). These drugs might exert effect on RTT animals as manipulation of SQLE did. As expected, treatment with statins did ameliorate metabolic symptoms and improved animal motor coordination and activity of the Mecp2 mutant mice (Buchovecky et al., 2013).

Noteworthily, the effect of statin treatment has also been observed in animal models of other ASDs, including fragile X syndrome and neurofibromatosis type 1 (Li et al., 2005; Osterweil et al., 2013). Group I mGluRs (mGluR1 and mGluR5) are present in lipid rafts and play critical roles in activity dependent synaptic plasticity (Sebastiao et al., 2012; Wang and Zhuo, 2012). In animal models of fragile X syndrome, the activity of group I mGluRs is abnormally enhanced, which is causally linked to the pathogenesis of this disease condition (Bear et al., 2004; Wang et al., 2008a; Santoro et al., 2012; Zoghbi and Bear, 2012). The scaffolding protein caveolin in lipid rafts, alteration in membrane cholesterol content or perturbation of lipid rafts have been shown to be able to regulate group I mGluR trafficking and downstream signaling pathways such as mitogen-activated protein Kinases (MAPKs) (Francesconi et al., 2009; Kumari et al., 2013). In cultured neurons from fragile X mice, group I mGluR dependent signaling was attenuated by statins (Kumari et al., 2013). Consistently, application of statins reduced abnormally elevated protein synthesis and mGluR-long term depression (LTD) in hippocampal slices of fragile X mice, attenuated audiogenic seizures and corrected the hyperexcitability in the visual cortex of these animals (Osterweil et al., 2013). Apart from inhibition of signaling molecules such as Ras signaling for protein synthesis which has been suggested by the investigators to underlie the observed effects (Li et al., 2005; Osterweil et al., 2013), statins may also benefit ASD conditions through their action on the cholesterol-lipid raft-mGluR pathway. Taken together, these studies further support defective cholesterol homeostasis may underlie the ASD phenotypes, suggesting that cholesterol metabolism and lipid rafts could be therapeutic targets for ASDs. Considering the complexity and heterogeneity of autism, it will be necessary to assess in future studies the effect of statin treatment on the full spectrum of ASD phenotypes.

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Challenges and open questions

It is important to note, cholesterol may regulate protein function not only through altering lipid rafts but also by direct interactions with the proteins. However, it is very challenging to discriminate between these possibilities for any specific type of protein because it is unreasonable to test the effect of cholesterol on the function of a membrane protein in an environment without lipid rafts (Levitan et al., 2010). Since cholesterol metabolism in brain depends on the cooperation between neurons and astrocytes, it will be necessary to examine or manipulate cholesterol metabolism and lipid rafts in individual cell types (neurons or glial cells) of the diseased brain (Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011). In view of that lipid rafts could be potentially modifiable by dietary cholesterol, gangliosides, and fatty acids (Yaqoob and Shaikh, 2010), the relevance and significance of those dietary supplements for ASD treatment remains to be determined. Although statins have shown to be promising for ASD therapy, the timing, dosage and ideal drugs will need to be identified in animal models or other preclinical trials to facilitate the design of individualized therapeutic strategy (Buchovecky et al., 2013; Nagy and Ackerman, 2013; Osterweil et al., 2013).

Despite the controversies in lipid raft research, it is now clear that lipid rafts which represent dynamic structural components of cellular membranes do play roles in neuronal signaling and that dysregulation of lipid rafts can lead to diseases (Allen et al., 2007; Korade and Kenworthy, 2008; Pfrieger and Ungerer, 2011; Pristera and Okuse, 2011; Sebastiao et al., 2012). Due to complexity of ASD pathology and etiology, the involvement of lipid rafts in these disease conditions is not simple. The disturbed cholesterol metabolism or lipid raft aberrance may not exist in all cases or every stage of the ASDs. Thus, lipid rafts should not be seen as the simplistic link between genetic defects and synaptic dysfunction in autism. Additional studies are definitely required to investigate cholesterol metabolism and lipid raft abnormalities in ASDs and their relevance to the pathophysiology and treatment of these neurodevelopmental disorders. These studies will need to combine biochemical, biophysical, imaging, behavioral, genetic and pharmacological techniques to advance our understanding and therapeutics of autism.

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Acknowledgments

Hansen Wang was supported by the National Natural Science Foundation of China (NSFC, No.30200152) for Rett syndrome studies and the Fragile X Research Foundation of Canada.

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References

doi:  10.3389/fnbeh.2014.00104

Lipid rafts: a signaling platform linking cholesterol metabolism to synaptic deficits in autism spectrum disorders

Nonspecificity and theory of mind: New evidence from a nonverbal false-sign task and children with autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

J Exp Child Psychol. 2014 Jun;122:1-20. doi: 10.1016/j.jecp.2013.11.017. Epub 2014 Feb 7.

Non-spécificité et théorie de l'esprit : De nouvelles preuves à partir d'une fausse tâche non verbale et avec des enfants avec des troubles du spectre autistique

Iao LS¹, Leekam SR².

Author information

Résumé

La compréhension de la fausse croyance a longtemps été considérée comme un aspect crucial de la « théorie de l'esprit » qui peut être expliqué par un mécanisme spécifique à un domaine .  
Nous argumentons contre cette affirmation à l'aide de nouvelles preuves d'une tâche de fausse représentation non verbale ( false-sign task) avec des enfants au développement typique et des enfants avec des troubles du spectre autistique (TSA) .  
Les expériences 1 et 2 ont montré que les enfants qui se développent sans autisme ( âge moyen = 62,67 mois ) étaient équivalents dans leur performance à travers des formes non verbales et verbales dans deux tâches de fausses croyances et de faux signes.  
Les résultats de ces deux tâches de fausses représentations diffèrent des résultats d'une tâche de représentation obsolète ( "false"-photograph task) .
L'expérience 3 a montré que les enfants avec TSA ont eu des difficultés avec les tâches de fausse représentation, et cela ne pouvait pas être expliquée par le fonctionnement exécutif ou des troubles du langage . 

Ces résultats soutiennent l' idée que les enfants avec TSA pourraient ne pas avoir un déficit spécifique de la théorie de l' esprit .

Abstract

Understanding of false belief has long been considered to be a crucial aspect of "theory of mind" that can be explained by a domain-specific mechanism. We argue against this claim using new evidence from a nonverbal false representation task (false-sign task) with typically developing children and children with autism spectrum disorders (ASD). Experiments 1 and 2 showed that typically developing children (mean age=62.67months) were equivalent in their performance across nonverbal and verbal forms of both the false-belief and false-sign tasks. Results for these two misrepresentation tasks differed from the results of an outdated representation task ("false"-photograph task). Experiment 3 showed that children with ASD had difficulties with the false representation tasks, and this could not be explained by executive functioning or language impairments. These findings support the view that children with ASD might not have a specific theory-of-mind deficit.
Copyright © 2013 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 24508666

Effects of risperidone on core symptoms of autistic disorder based on childhood autism rating scale: an open label study

Traduction: G.M.

Indian J Psychol Med. 2014 Jan;36(1):66-70. doi: 10.4103/0253-7176.127254.

Effets de la rispéridone sur les symptômes de base du trouble autistique basées sur le CARS : une étude ouverte

Ghaeli P¹, Nikvarz N², Alaghband-Rad J³, Alimadadi A⁴, Tehrani-Doost M³.

Author information

Résumé

CONTEXTE 

Le but de la présente étude était d'évaluer l'effet de la rispéridone chez les patients avec des troubles autistiques en particulier en ce qui concerne ses trois principaux symptômes , y compris les " relations avec les autres ", les " compétences de communication " , et les " comportements stéréotypés " sur la base du CARS . 

MATÉRIEL ET MÉTHODES

Une étude ouverte de 8 semaines de rispéridone pour le traitement de troubles autistiques chez les enfants âgés de 4-17 ans a été conçue . Le titrage de la dose rispéridone était comme le suivant : 0,02 mg / kg / jour à la première semaine , 0,04 mg / kg / jour à la deuxième semaine , et 0,06 mg / kg / jour à partir de la troisième semaine et par la suite. Les mesures de résultats étaient obtenus par CARS , Aberrant Behavior Checklist ( ABC ) et l'échelle Clinical Global Impression - Amélioration ( CGI-I ).

RÉSULTATS

Quinze patients ont terminé cette étude . Après 8 semaines ,le score total au CARS a diminué de manière significative , ( p = 0,001 ) . 
A la fin de l'étude , les interactions sociales et verbales et lescompétences de communication des patients ont été significativement améliorées ( P <0,001 , P = 0,03 , respectivement ) . Cependant , des comportements stéréotypés n'ont montré aucun changement significatif dans cette étude .  
Une augmentation de l'appétit et une somnolence ont été les effets secondaires les plus souvent signalés . 

CONCLUSION

Cette étude suggère que la rispéridone peut être un traitement efficace pour la gestion des principaux symptômes de troubles autistiques .

 

Abstract

BACKGROUND:

The aim of the present study was to evaluate the effect of risperidone in patients afflicted by autistic disorder especially with regards to its three core symptoms, including "relating to others", "communication skills", and "stereotyped behaviors" based on Childhood Autism Rating Scale (CARS).

MATERIALS AND METHODS:

An 8-week open-label study of risperidone for treatment of autistic disorder in children 4-17 years old was designed. Risperidone dose titration was as follow: 0.02 mg/kg/day at the first week, 0.04 mg/kg/day at the second week, and 0.06 mg/kg/day at the third week and thereafter. The outcome measures were scores obtained by CARS, Aberrant Behavior Checklist (ABC), and Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I) scale.

RESULTS:

Fifteen patients completed this study. After 8 weeks, CARS total score decreased significantly, (P=0.001). At the end of the study, social interactions and verbal communication skills of the patients were significantly improved (P<0.001, P=0.03, respectively). However, stereotypic behaviors did not show any significant change in this study. Increase in appetite and somnolence were the most reported side effects.

CONCLUSION:

This study suggests that risperidone may be an effective treatment for the management of core symptoms of autistic disorder.

PMID: 24701014

Interest towards human, animal and object in children with autism spectrum disorders: an ethological approach at home

Traduction :J.V.

European Child & Adolescent Psychiatry
Mars 2014


L'intérêt envers l'humain,l'animal et l'objet chez les enfants atteints de troubles du spectre autistique: une approche éthologique à la maison

Marine Grandgeorge (1) (2) (3) - Yannig Bourreau (3) - Zarrin Alavi (4) - Eric Lemonnier (1) - Sylvie Tordjman (5) - Michel Deleau (6) - Martine Hausberger (3)

1. Laboratory of Neurosciences de Brest, EA 4685, University of Bretagne Occidentale, Brest, France
2. Child Psychiatry Service, Centre de Ressources Autisme, CHRU of Brest, Hôpital de Bohars, 29820, Bohars, France
3. Université de Rennes 1, Ethos, UMR 6552, Ethologie animale et humaine, Rennes, France
4. INSERM, CIC 0502, CHRU de Brest, Brest, France
5. Department of Child and Adolescent Psychiatry, CHU Guillaume Régnier, Rennes, France
6. Université Rennes 2, CRPCC, EA 1285, Centre de recherches en psychologie, cognition et communication, Rennes, France

 

Les troubles du spectre autistique ( TSA ) sont caractérisés par des déficits d'attention dans la communication et les interactions sociales et un manque d'intérêt pour les gens. Les données sont principalement basées sur des situations cliniques. Cependant, des études récentes ont montré une situation plus contrastée où les enfants avec TSA (enfants TSA) ont affiché un intérêt envers les humains, à la fois dans des situations expérimentales et naturelles.

 

Le but de cette étude était d'évaluer l'intérêt des enfants TSA dans un cadre naturel standardisé, i.e. leur maison. Ici, nous avons émis l'hypothèse que les enfants TSA présenteraient plus d'intérêt envers des stimuli animés - humains et animaux - au domicile de l'enfant que ce qui a déjà été observé dans le cadre expérimental en laboratoire. Nous avons utilisé une approche éthologique impliquant des observations, une alternative méthodologique des techniques statiques de laboratoire, pour étudier le comportement de 90 enfants âgés de 6 à 12 ans avec TSA et au développement typique (TD).

 

Nos résultats concordent avec ceux de la littérature qui révèlent que les enfants TSA ont montré un intérêt envers les stimuli animés comme l'ont fait les enfants avec TD. Fait intéressant, alors que les enfants TSA ont montré un intérêt plus important envers les humains, par exemple leurs parents, que les enfants TD ne l'ont fait , ils ont montré moins d'intérêt pour les animaux par rapport aux enfants TD. Nos résultats suggèrent que les animaux ne sont pas intrinsèquement faciles à décoder pour les enfants TSA, en contraste avec les expériences précédentes où un animal a été considéré comme un partenaire plus attrayant, plus facile à comprendre. Enfin, les enfants TSA ont changé plus souvent leur point focal d'attention que les enfants TD. Ces différences peuvent s'expliquer par les capacités d'attention plus faibles des TSA ou par le contexte de l'étude.

 

Pour conclure, des études exploratoires plus grandes, effectuées dans les milieux naturels et ne se focalisant pas uniquement sur les interactions humaines sont essentielles pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents impliqués dans les interactions sociales dans les TSA.

Implicit and explicit Theory of Mind reasoning in autism spectrum disorders: The impact of experience

Traduction: G.M.

Autism. 2014 Mar 13. 

Raisonnement de la théorie de l'esprit implicite et explicite dans les troubles du spectre autistique : L'impact de l'expérience

Schuwerk T1, Vuori M, Sodian B.

Author information

Résumé

Cette étude visait à étudier la relation entre les formes explicites et implicites des raisonnements de la théorie de l'esprit et à tester l'influence de l'expérience sur le raisonnement de la théorie implicite de l'esprit chez les personnes avec des troubles du spectre autistique et chez les adultes neurotypiques .

 

Les résultats de deux tâches standard de théorie de l'esprit explicite sont mixtes: Les personnes avec des troubles du spectre autistique ne diffèrent des adultes neurotypiques dans leur performance dans le test des histoires étranges, mais des scores significativement plus faibles dans le test de lecture de la théorie de l'esprit dans les yeux. En outre , dans une tâche de fausse croyance implicite, les personnes avec des troubles du spectre autistique diffèrent des adultes neurotypiques dans la recherche anticipée de fausses croyances congruentes. 

Cependant, cette différence de groupe a disparu en (1) fournissant aux participants les résultats d'une action fondée sur la fausse croyance et (2) en répétant ce test. 

Bien que la tendance à faire une fixation de l'emplacement de la fausse croyance congruente a considérablement augmenté, entre la première et la seconde passation de test chez les personnes avec des troubles du spectre autistique , elle diffère dans aucun essai avec le hasard . 

Ces résultats soutiennent l'idée d'un déficit d'une théorie implicite de l'esprit dans les troubles du spectre autistique , mais donnent lieu à l'idée que les comportements de recherche anticipés dans les troubles du spectre autistique peuvent être affectés par l'expérience. 

En outre , la tendance des résultats de de mesure de la théorie implicite et explicite soutient la théorie du système de deux systèmes de raisonnement de théorie de l'esprit indépendants .

Abstract

This study aimed to investigate the relationship between explicit and implicit forms of Theory of Mind reasoning and to test the influence of experience on implicit Theory of Mind reasoning in individuals with autism spectrum disorders and in neurotypical adults. Results from two standard explicit Theory of Mind tasks are mixed: Individuals with autism spectrum disorders did not differ from neurotypical adults in their performance in the Strange Stories Test, but scored significantly lower on the Reading the Mind in the Eyes Test. Furthermore, in an implicit false-belief task, individuals withautism spectrum disorders differed from neurotypical adults in false belief-congruent anticipatory looking. However, this group difference disappeared by (1) providing participants with the outcome of a false belief-based action and (2) subsequently repeating this test trial. Although the tendency to fixate the false belief-congruent location significantly increased from the first to the second test trial in individuals with autism spectrum disorders, it differed in neither test trial from chance. These findings support the notion of an implicit Theory of Mind deficit in autism spectrum disorders, but give rise to the idea that anticipatory looking behaviors in autism spectrum disorders may be affected by experience. Additionally, the pattern of results from implicit and explicit Theory of Mind measures supports the theory of two independent Theory of Mind reasoning systems.

KEYWORDS:

Theory of Mind, anticipatory looking, autism spectrum disorders

PMID: 

24627427

Prenatal Maternal Stress Associated with ADHD and Autistic Traits in early Childhood

Traduction: G.M.

Accès au texte intégral en anglais

Front Psychol. 2011 Jan 19;1:223. doi: 10.3389/fpsyg.2010.00223. eCollection 2010.

Le stress maternel prénatal associé au TDAH et aux traits autistiques dans la petite enfance

Ronald A, Pennell CE, Whitehouse AJ.

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Résumé

La recherche suggère que les enfants de mères qui éprouvent des niveaux élevés de stress pendant la grossesse sont plus susceptibles d' avoir des problèmes dans le développement neurocomportemental.  
Il existe des preuves préliminaires que le stress maternel prénatal ( SMP ) est un facteur de risque à la fois pour l'autisme et de trouble du déficit d'attention avec hyperactivité (TDAH ) , cependant la plupart des études ne tiennent pas compte des facteurs de confusion et aucune étude n'a étudié le SMP comme un facteur de risque de comportements caractéristiques de ces troubles dans la petite enfance.
Une cohorte de la population de 2900 femmes enceintes ont été recrutés avant leur 18e semaine de grossesse et a subi une enquête prospective . L'expérience maternelle des événements stressants de la vie a été évaluée au cours de la grossesse . 
Lorsque la progéniture a atteints l'âge de 2 ans, les mères ont rempli la liste de contrôle du comportement des enfants . Une analyse de régression multiple a montré que des événements stressants pendant la grossesse prédissent de façon significative les comportements du TDAH chez les descendants , après contrôle des traits autistiques et d'autres facteurs de confusion , chez les hommes ( p = 0,03) et les femmes ( p = 0,01 ) .  
De même , des événements stressants pendant la grossesse prédissent significativement des traits autistiques chez la progéniture après contrôle des comportements du TDAH et les variables de confusion , chez les garçons seulement ( p = 0,04) . 
Histogramme montrant la sous échelle de distributions des scores des traits autistiques et du TDAH pour les 1746 enfants de 2 ans.

En conclusion , cette étude suggère que le SMP , sous la forme d'événements stressants de la vie typiques tels que le divorce ou un déménagement résidentiel , montrent une faible mais significative association avec à la fois les traits autistiques et les comportements du TDAH de manière indépendante, dans la descendance à l'âge de 2 ans, après prise en compte de variables prénatales multiples, obstétriques , postnatales et sociodémographiques . 

Cette constatation appuie la recherche future en utilisant des modèles  d'interaction gènes - environnement épigénétique , cross- promotion , et des modèles  pour identifier les processus causaux sous-jacents de cette association.

 

Abstract

Research suggests that offspring of mothers who experience high levels of stress during pregnancy are more likely to have problems in neurobehavioral development. There is preliminary evidence that prenatal maternal stress (PNMS) is a risk factor for both autism and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), however most studies do not control for confounding factors and no study has investigated PNMS as a risk factor for behaviors characteristic of these disorders in early childhood. A population cohort of 2900 pregnant women were recruited before their 18th week of pregnancy and investigated prospectively. Maternal experience of stressful life events was assessed during pregnancy. When offspring were age 2 years, mothers completed the child behavior checklist. Multiple regression showed that maternal stressful events during pregnancy significantly predicted ADHD behaviors in offspring, after controlling for autistic traits and other confounding variables, in both males (p = 0.03) and females (p = 0.01). Similarly, stressful events during pregnancy significantly predicted autistic traits in the offspring after controlling for ADHD behaviors and confounding variables, in males only (p = 0.04). In conclusion, this study suggests that PNMS, in the form of typical stressful life events such as divorce or a residential move, show a small but significant association with both autistic traits and ADHD behaviors independently, in offspring at age 2 years, after controlling for multiple antenatal, obstetric, postnatal, and sociodemographic covariates. This finding supports future research using epigenetic, cross-fostering, and gene-environment interaction designs to identify the causal processes underlying this association.

PMID: 21833278

MeCP2 is required for activity-dependent refinement of olfactory circuits

Traduction: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 25. pii: S1044-7431(14)00006-2. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.005.

MeCP2 est nécessaire pour l'amélioration de l'activité dépendant des circuits olfactifs

Degano AL¹, Park MJ², Penati J², Li Q², Ronnett GV³.

Author information

Résumé

Methyl CpG protein 2 de liaison ( MeCP2 )  est une protéine chromosomique structurale impliquée dans la régulation de l'expression génique . Des modifications dans les niveaux de MeCP2 ont été liées à des troubles du développement neurologique .  
Des études sur la carence MeCP2 chez des modèles de souris  ont démontré que cette protéine est importante pour la maturation neuronale , la complexité des neurites (Note de traduction: prolongement du corps cellulaire d'un neurone, axone ou dendrite) , la synaptogenèse et la plasticité synaptique . 
Cependant , les mécanismes par lesquels la dysfonction MeCP2 conduit à des défauts du développement neurologique, et le rôle de l'activité , restent floues , comme la plupart des études portent sur le système nerveux adulte , ce qui peut obscurcir les principales conséquences de la mutation de MeCP2.
Nous émettons l'hypothèse que MeCP2 joue un rôle pendant la formation et la maturation de l'activité de pilotage des circuits neuronaux à des stades postnatals . Pour tester cette hypothèse , nous utilisons le système olfactif comme un modèle de développement neurologique . Ce système subit la neurogenèse postnatale ; les axones des neurones olfactifs forment des projections très stéréotypées vers des neurones d'ordre supérieur , ce qui facilite la détection d'éventuels défauts dans la mise en place de la connectivité. Les paradigmes de stimulation olfactive in vivo ont été utilisées pour produire l'activité synaptique physiologique chez la souris du gène ciblé dans laquelle les circuits olfactifs spécifiques sont visualisés .  
Nos résultats révèlent un raffinage postnatal défectueux des  circuits olfactifs chez les souris Mecp2 knock out ( KO ) après stimulation sensorielle ( odorant ) . Cet échec dans le l'amélioration a été associé à des déficits dans les réponses normales à des agents odorants , y compris la production de facteur neurotropique dérivé du cerveau, BDNF (protéine de la famille des neurotrophines, facteurs de croissance proches du Nerve Growth Factor ,NGF), ainsi que des changements dans les molécules d'adhésion connues pour réguler la convergence axonale.  
Le raffinage défectueux observé chez des souris Mecp2 KO a été empêché par un traitement quotidien avec ampakine au début après la première semaine après la naissance. 
Ces observations indiquent que l'augmentation de l'activité synaptique au stade postnatal précoce pourrait contourner l'effet néfaste de la carence MeCP2 sur la maturation des circuits . 
Les présents résultats fournissent des preuves in vivo en temps réel sur le rôle de MeCP2 dans la maturation dépendant de l'activité du circuit olfactif , avec des implications pour la compréhension du mécanisme de mutations de MeCP2 dans le développement de la connectivité neuronale .

Abstract

Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) is a structural chromosomal protein involved in the regulation of gene expression. Alterations in the levels of MeCP2 have been related to neurodevelopmental disorders. Studies in mouse models of MeCP2 deficiency have demonstrated that this protein is important for neuronal maturation, neurite complexity, synaptogenesis, and synaptic plasticity. However, the mechanisms by which MeCP2 dysfunction leads to neurodevelopmental defects, and the role of activity, remain unclear, as most studies examine the adult nervous system, which may obfuscate the primary consequences of MeCP2 mutation. We hypothesize that MeCP2 plays a role during the formation and activity-driven maturation of neural circuits at early postnatal stages. To test this hypothesis, we use the olfactory system as a neurodevelopmental model. This system undergoes postnatal neurogenesis; axons from olfactory neurons form highly stereotyped projections to higher-order neurons, facilitating the detection of possible defects in the establishment of connectivity. In vivo olfactory stimulation paradigms were used to produce physiological synaptic activity in gene-targeted mice in which specific olfactory circuits are visualized. Our results reveal defective postnatal refinement of olfactory circuits in Mecp2 knock out (KO) mice after sensory (odorant) stimulation. This failure in refinement was associated with deficits in the normal responses to odorants, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) production, as well as changes in adhesion molecules known to regulate axonal convergence. The defective refinement observed in Mecp2 KO mice was prevented by daily treatment with ampakine beginning after the first postnatal week. These observations indicate that increasing synaptic activity at early postnatal stage might circumvent the detrimental effect of MeCP2 deficiency on circuitry maturation. The present results provide in vivo evidence in real time for the role of MeCP2 in activity-dependent maturation of olfactory circuitry, with implications for understanding the mechanism of MeCP2 mutations in the development of neural connectivity.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 24472844