Genetic variation in GABRB3 is associated with Asperger syndrome and multiple endophenotypes relevant to autism

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2013 Dec 9;4(1):48. [Epub ahead of print]

La variation génétique dans GABRB3 est associée avec le syndrome d'Asperger et de multiples endophénotypes pertinentes dans l'autisme

Warrier V, Baron-Cohen S, Chakrabarti B.

Abstract

CONTEXTE

Les Conditions du spectre autistique (ASC ) sont associées à des déficits dans les interactions sociales et la communication , aux côtés comportement stéréotypés répétitifs , limités , et restreints . L'ASC est fortement héréditaire . Le système de l'acide gamma-aminobutyrique ( GABA )-ergique a été associé de façon consistante avec des atypicités dans l'autisme , dans des études à la fois d'association et d'expression génétique .  
Une composante clé du système GABAergique est codée par le gène GABRB3 , qui a déjà été impliqué à la fois dans l'ASC et les différences individuelles dans l'empathie . 

MÉTHODES

Dans cette étude , 45 polymorphismes nucléotidiques simples génotypés ( SNP ) dans GABRB3 ont été testés pour l'association avec le syndrome d'Asperger ( S A) , et liés à des traits quantitatifs mesurés par les tests suivants: le Quotient empathique ( Q E​​) , le Quotient du spectre autistique ( AQ ) , le Quotient de Systématisation révisé ( SQ- R ) , le test des figures intégrées( EFT ) , le test de la lecture de l'esprit dans les yeux  ( RMET ) , et le test de rotation mentale ( MRT ) . Les analyses d'haplotypes de deux loci , trois loci , quatre loci , et une analyse d'haplotype sept loci ont également été réalisées dans les échantillons de contrôle avec AS. 

RÉSULTATS

Trois SNP rs7180158 ( , rs7165604 , rs12593579 ) étaient significativement associés au SA et deux SNP rs9806546 ( , rs11636966 ) étaient significativement associés au  EQ . Deux paires SNP- SNP rs1035751 , rs12438141 - et - rs12438141 rs7179514 , ont montré une association significative avec la variation dans les résultats de l'EFT . Une paire SNP- SNP , rs7174437 - rs1863455 , était significativement associée à la variation dans les scores de MRT . En outre, quelques haplotypes , y compris une région génomique de 19 kb qui a formé un block de  déséquilibre de liaison (DL )  dans notre échantillon et contenait plusieurs SNP nominalement importants , ont été trouvés comme étant associés de façon significative avec le SA. 

CONCLUSION

La présente étude confirme le rôle de GABRB3 comme un gène candidat important à la fois dans le CSA et dans la variation normative des endophénotypes (Note de traduction : terme utilisé en épidémiologie génétique pour analyser les symptômes comportementaux en phénotypes plus stables avec un lien génétique clair) associés.

PMID: 24321478


BACKGROUND:
Autism spectrum conditions (ASC) are associated with deficits in social interaction and communication, alongside repetitive, restricted, and stereotyped behavior. ASC is highly heritable. The gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic system has been associated consistently with atypicalities in autism, in both genetic association and expression studies. A key component of the GABA-ergic system is encoded by the GABRB3 gene, which has been previously implicated both in ASC and in individual differences in empathy.
METHODS:
In this study, 45 genotyped single nucleotide polymorphisms (SNPs) within GABRB3 were tested for association with Asperger syndrome (AS), and related quantitative traits measured through the following tests: the Empathy Quotient (EQ), the Autism Spectrum Quotient (AQ), the Systemizing Quotient-Revised (SQ-R), the Embedded Figures Test (EFT), the Reading the Mind in the Eyes Test (RMET), and the Mental Rotation Test (MRT). Two-loci, three-loci, four-loci haplotype analyses, and one seven-loci haplotype analysis were also performed in the AS case--control sample.
RESULTS:
Three SNPs (rs7180158, rs7165604, rs12593579) were significantly associated with AS, and two SNPs (rs9806546, rs11636966) were significantly associated with EQ. Two SNP-SNP pairs, rs12438141-rs1035751 and rs12438141-rs7179514, showed significant association with variation in the EFT scores. One SNP-SNP pair, rs7174437-rs1863455, was significantly associated with variation in the MRT scores. Additionally, a few haplotypes, including a 19 kb genomic region that formed a linkage disequilibrium (LD) block in our sample and contained several nominally significant SNPs, were found to be significantly associated with AS.
CONCLUSION:
The current study confirms the role of GABRB3 as an important candidate gene in both ASC and normative variation in related endophenotypes.

Using the virtual reality-cognitive rehabilitation approach to improve contextual processing in children with autism

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

ScientificWorldJournal. 2013 Nov 13;2013:716890. doi: 10.1155/2013/716890.

Utilisation d'une approche de rééducation par la réalité cognitive virtuelle pour améliorer le traitement contextuel chez les enfants avec autisme

Wang M, Reid D.

Source

Office of Undergraduate Medical Education, Queen's University, 80 Barrie Street, Kingston, ON, Canada K7L 3N6.

Contexte

Cette étude pilote a examiné l'efficacité d'une intervention de réhabilitation par réalité cognitive virtuelle ( VR- CR ) dans l'amélioration du traitement contextuel des objets chez les enfants avec autisme . 

Des recherches antérieures soutiennent que les enfants avec autisme présentent des déficits dans le traitement contextuel , ainsi que les déficits dans ses composantes élémentaires : l'abstraction et la flexibilité cognitive . 

 

Méthodes

Quatre enfants avec autisme ont participé à une étude à sujet unique et ligne de base multiple. Les enfants ont appris à voir les objets dans leur contexte en renforçant l'attention sur des informations contextuelles pivots .  

 

Résultats

Tous les enfants ont démontré des améliorations statistiquement significatives dans le traitement contextuel et la flexibilité cognitive . 

Des résultats mitigés ont été trouvés sur le critère du contrôle et des changements dans les comportements liés au contexte . 

 

Conclusions

Des études de plus grande envergure sont nécessaires pour déterminer l'efficacité et la facilité d'utilisation dans les programmes éducatifs complets

PMID: 24324379

 

Abstract

Background. This pilot study investigated the efficacy of a novel virtual reality-cognitive rehabilitation (VR-CR) intervention to improve contextual processing of objects in children with autism. Previous research supports that children with autism show deficits in contextual processing, as well as deficits in its elementary components: abstraction and cognitive flexibility. Methods. Four children with autism participated in a multiple-baseline, single-subject study. The children were taught how to see objects in context by reinforcing attention to pivotal contextual information. Results. All children demonstrated statistically significant improvements in contextual processing and cognitive flexibility. Mixed results were found on the control test and changes in context-related behaviours. Conclusions. Larger-scale studies are warranted to determine the effectiveness and usability in comprehensive educational programs.

 

Exogenous spatial attention: Evidence for intact functioning in adults with autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Accès au texte intégral en anglais (format pdf)

J Vis. 2013 Dec 10;13(14). pii: 9. doi: 10.1167/13.14.9.

Attention spatiale exogène : preuves de fonctionnement intact chez les adultes avec des troubles du spectre autistique

Grubb MA, Behrmann M, Egan R, Minshew NJ, Heeger DJ, Carrasco M.

Source

Department of Psychology, New York University, New York, NY, USA.

Résumé

Des déficits ou a typicités de l'attention ont été signalés chez des personnes avec des troubles du spectre autistique ( TSA ) , mais aucun consensus sur la nature de ces déficits n'a encore émergé.

Nous avons effectué trois expériences qui appariées un présignalisation périphérique avec une tâche de discrimination déguisée , en utilisant des protocoles pour que les effets de l'attention spatiale exogène masquée sur la vision anticipée soient bien établies dans des populations en voie de développement en général .  
L'expérience 1 a évalué les changements dans la sensibilité au contraste , à en utilisant la discrimination à l'orientation d'un réseau de contraste défini ; L'expérience 2 a évalué la réduction de l'encombrement dans la vision périphérique, en utilisant la discrimination de figures ressemblant à des lettres - comme des stimuli d'encadrement à des distances variables , et l'expérience 3 a évalué les améliorations dans la recherche visuelle , en utilisant la discrimination de la même figure de lettre - avec un nombre variable d'éléments distracteurs .  
Dans les trois expériences , nous avons constaté que l'attention exogène module la discriminabilité visuelle dans un groupe d'adultes avec TSA et un haut niveau de  fonctionnement cognitif et qu'il a fait de la même manière et dans la même mesure qu'avec le groupe témoin . 

Nous n'avons trouvé aucune preuve à l'appui de l'hypothèse que les déficits de l'attention spatiale exogène sont à la base de l'émergence du coeur de la symptomatologie TSA .

Abstract

Deficits or atypicalities in attention have been reported in individuals with autism spectrum disorder (ASD), yet no consensus on the nature of these deficits has emerged. We conducted three experiments that paired a peripheral precue with a covert discrimination task, using protocols for which the effects of covert exogenous spatial attention on early vision have been well established in typically developing populations. Experiment 1 assessed changes in contrast sensitivity, using orientation discrimination of a contrast-defined grating; Experiment 2 evaluated the reduction of crowding in the visual periphery, using discrimination of a letter-like figure with flanking stimuli at variable distances; and Experiment 3 assessed improvements in visual search, using discrimination of the same letter-like figure with a variable number of distractor elements. In all three experiments, we found that exogenous attention modulated visual discriminability in a group of high-functioning adults with ASD and that it did so in the same way and to the same extent as in a matched control group. We found no evidence to support the hypothesis that deficits in exogenous spatial attention underlie the emergence of core ASD symptomatology.

Perception of social cues of danger in autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013 Dec 4;8(12):e81206. doi: 10.1371/journal.pone.0081206.

Perception des signaux sociaux du danger dans les troubles du spectre autistique

Zürcher NR, Rogier O, Boshyan J, Hippolyte L, Russo B, Gillberg N, Helles A, Ruest T, Lemonnier E, Gillberg C, Hadjikhani N.

Source

Brain Mind Institute, EPFL, Lausanne, Switzerland ; Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, Harvard Medical School, Massachusetts General Hospital, Charlestown, Massachusetts, United States of America.

Résumé

La saisie intuitive de la signification des indices sociaux subtils est particulièrement touchée dans les troubles du spectre autistique (TSA) .
 

En dépit de leur pertinence dans la communication sociale , l'effet du regard détourné des visages effrayants pour transmettre un signal de menace pour l'environnement n'a pas été étudié à l'aide de véritables stimuli faciaux chez les adultes avec TSA .  
Ici, en utilisant l'IRM fonctionnelle , nous montrons que la présentation brève de visages effrayants avec regard détourné, déjà montré comme étant un signal fort de la communication du danger de l'environnement , produit des modèles d'activation cérébrale différents par rapport à des visages effrayants avec regard direct dans un groupe de 26 adultes normalement intelligents avec TSA par rapport à 26 témoins appariés . 
Alors que le  repère implicite de la menace produit l'activation cérébrale de l'attention , de la transformation de l'émotion et des réseaux d'attribution de l'état mental dans le groupe contrôle, cet effet est absent chez les personnes avec TSA . 
Au lieu de cela , les personnes avec TSA montrent une activation dans le système de traitement de visage sous-cortical en réponse à un contact visuel direct .  
Un effet de différences de comportement de regarder a été exclu dans une expérience séparée de suivi du regard. 

Nos données suggèrent que les personnes avec TSA sont plus sensibles au contact visuel direct qu'aux signaux sociaux du danger donnés par le regard fixe craintif évité.
 

PMID: 24324679

Abstract

Intuitive grasping of the meaning of subtle social cues is particularly affected in autism spectrum disorders (ASD). Despite their relevance in social communication, the effect of averted gaze in fearful faces in conveying a signal of environmental threat has not been investigated using real face stimuli in adults with ASD. Here, using functional MRI, we show that briefly presented fearful faces with averted gaze, previously shown to be a strong communicative signal of environmental danger, produce different patterns of brain activation than fearful faces with direct gaze in a group of 26 normally intelligent adults with ASD compared with 26 matched controls. While implicit cue of threat produces brain activation in attention, emotion processing and mental state attribution networks in controls, this effect is absent in individuals with ASD. Instead, individuals with ASD show activation in the subcortical face-processing system in response to direct eye contact. An effect of differences in looking behavior was excluded in a separate eye tracking experiment. Our data suggest that individuals with ASD are more sensitive to direct eye contact than to social signals of danger conveyed by averted fearful gaze.

[Vaccines and autism: a myth to debunk?]

Traduction: G.M.

Ig Sanita Pubbl. 2013 Sep-Oct;69(5):585-96.

Vaccins et autisme: un mythe à démythifier?

[Article in Italian]

Battistella M, Carlino C, Dugo V, Ponzo P, Franco E.

Source

Dipartimento di Biomedicina e Prevenzione, Università degli Studi di Roma Tor Vergata.

Résumé

Remercions la vaccination pour l'incidence de nombreuses maladies graves ou invalidantes et pour la mortalité ou l'invalidité infantile résultante qui ont été considérablement réduites .  
Dans les populations , qui ne sont plus conscientes du risque de ces infections , l'attitude de suspicion et de peur à l'égard des vaccinations est en pleine expansion et dans certains cas atteint une couverture médiatique mondiale comme ce fut le cas pour la rougeole , les oreillons et la rubéole (ROR ) .  
En 1998 , un médecin britannique , Andrew Wakefield , et co-auteurs , publié dans " The Lancet " une étude dans laquelle il a suggéré l'existence d'une «nouvelle variante de l'autisme " associée à l'inflammation intestinale . Il a proposé l'administration du vaccin ROR comme possible origine du processus inflammatoire .  
L'hypothèse suggérée par Wakefield a conduit à une baisse drastique de la couverture vaccinale au Royaume-Uni et à l' incapacité d'atteindre des niveaux adéquats de vaccination dans de nombreux pays , avec une augmentation conséquente de l'incidence de la rougeole et de ses complications . Le travail de Wakefield a suscité un large débat dans la communauté scientifique et de nombreuses études menées au cours des prochaines années contredisent les résultats de la recherche du médecin anglais.  
En 2004 , le journaliste Brian Deer, a mené une enquête précise qui révèle combien la recherche de Wakefield présentait de nombreux aspects non réguliers et a été réalisée avec des objectifs essentiellement économiques .  
En 2010 , Wakefield a été expulsé du General Medical Council , tandis que le " Lancet " a retiré son article. 
La recherche scientifique menée au cours des dernières années confirme l'incompatibilité de la relation entre le vaccin ROR et l'autisme . Les associations possibles avec d'autres facteurs , tels que les processus auto-immuns, l'hyperactivation des mastocytes dans l'hypothalamus , l'utilisation du paracétamol chez les enfants génétiquement prédisposés sont présentement sous enquête .

Abstract

Thanks to vaccinations the incidence of many seriously debilitating or lifethreatening diseases and the resulting infant mortality or disability have been drastically reduced. In populations, who are no more aware of the risk of these infections, the attitude of suspicion and fear towards the vaccinations is expanding and in some cases reaches a worldwide media coverage as was the case for the measles, mumps and rubella vaccine (MMR). In 1998, a British doctor, Andrew Wakefield, and co-authors, published in "Lancet" a study in which he suggested the existence of "a new variant of autism" associated with intestinal inflammation. He proposed the administration of the MMR vaccine as a possible. cause of the inflammatory process. The hypothesis suggested by Wakefield led to a drastic drop in vaccination coverage in the UK and to the failure to achieve adequate levels of immunization in many countries, with a consequent increase in the incidence of measles and its complications. Wakefield work stimulated a broad discussion in the scientific community and many studies conducted over the next few years contradicted the research results of the English physician. In 2004, journalist Brian Deer conducted an accurate investigation that revealed how the Wakefield research presented many not regular aspects and was performed with predominantly economic objectives. In 2010, Wakefield was expelled from the General Medical Council, while the "Lancet" retracted the paper. The scientific research conducted in recent years confirm the inconsistency of the relationship between MMR vaccine and autism. The possible association with other factors, such as autoimmune processes, hyperactivation of mast cells in the hypothalamus, use of paracetamol in genetically predisposed children are currently investigated.

PMID: 24316883

Reduced face aftereffects in autism are not due to poor attention

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013 Nov 29;8(11):e81353. doi: 10.1371/journal.pone.0081353.

Les répercussions des visages réduits dans l'autisme ne sont pas dues à une faible attention

Ewing L, Leach K, Pellicano E, Jeffery L, Rhodes G.

Source

Australian Research Council Centre of Excellence in Cognition and its Disorders, School of Psychology, University of Western Australia, Perth, Australia.

Résumé 

Cette étude visait à déterminer pourquoi les répercussions du visage sont réduites chez les enfants avec autisme, par rapport aux enfants sans autisme. 
Pour répondre à la possibilité que la réduction des répercussions du visage pourraient refléter une attention réduite aux stimuli adaptés, nous avons étudié la conséquence du contrôle de l'attention sur l'ajustement des visages pendant une tâche de répercussion de l'identité des visages chez les enfants avec autisme et les enfants sans autisme. 
Nous avons également inclus un changement de taille entre l'adaptation et les stimuli du test pour déterminer si les répercussions réduites reflètent l'adaptation atypique aux propriétés des stimuli faibles,  moyens ou intermédiaires. 
Les résultats indiquent que lorsque l'attention a été contrôlée et dirigée vers des stimuli adaptés, les répercussions de l'identité des visages des enfants avec autisme ont été considérablement réduites par rapport aux enfants typiques . Ce constat remet en question la notion que l'atypicité de la qualité et/ou la quantité de l'attention des enfants pendant l'adaptation pourraient expliquer les différences entre groupes observés précédemment dans ce paradigme . 
En outre , la preuve de diminution des répercussions de l'identité des visages, malgré un changement de taille des stimuli soutient un caractère atypique du traitement adaptatif de l'autisme qui s'étend au-delà du bas niveau , les propriétés du stimuli codées de façon rétinotopique (Note de trad : organisation spatiale typique des réponses neuronales à des stimuli visuels).  
 

Ces résultats soutiennent l'idée que les répercussions diminuées du visage dans l'autisme reflètent une atypicité du codage adaptatif fondé sur la norme, ce qui pourrait également contribuer à faire face à des difficultés de traitement dans ce groupe.

 

Abstract

This study aimed to determine why face identity aftereffects are diminished in children with autism, relative to typical children. To address the possibility that reduced face aftereffects might reflect reduced attention to adapting stimuli, we investigated the consequence of controlling attention to adapting faces during a face identity aftereffect task in children with autism and typical children. We also included a size-change between adaptation and test stimuli to determine whether the reduced aftereffects reflect atypical adaptation to low- or higher-level stimulus properties. Results indicated that when attention was controlled and directed towards adapting stimuli, face identity aftereffects in children with autism were significantly reduced relative to typical children. This finding challenges the notion that atypicalities in the quality and/or quantity of children's attention during adaptation might account for group differences previously observed in this paradigm. Additionally, evidence of diminished face identity aftereffects despite a stimulus size change supports an adaptive processing atypicality in autism that extends beyond low-level, retinotopically coded stimulus properties. These findings support the notion that diminished face aftereffects in autism reflect atypicalities in adaptive norm-based coding, which could also contribute to face processing difficulties in this group.

PMID: 24312293

The strengths and difficulties questionnaire as a predictor of parent-reported diagnosis of autism spectrum disorder and attention deficit hyperactivity disorder

Traduction expresse: G.M.

PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e80247. doi: 10.1371/journal.pone.0080247.

Le questionnaire des forces et difficultés en tant que prédicteur des diagnostics parentaux de l'autisme et des troubles du déficit d'attention avec hyperactivité

Russell G, Rodgers LR, Ford T.

Source

Institute of Health Services Research, University of Exeter Medical School, Exeter, United Kingdom.

Résumé

Le questionnaire des forces et des difficultés ( SDQ) est largement utilisé comme un instrument international normalisé de mesure du comportement de l'enfant.

L'objectif principal de notre étude était d'examiner si les symptômes comportementaux mesurés par le SDQ étaient élevés chez les enfants présentant un trouble du spectre autistique ( TSA ) et un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention ( TDAH ) par rapport au reste de la population , et d'examiner la valeur prédictive du SDQ pour le résultat du diagnostic clinique de TSA / TDAH déclarés par les parents  .  

Un objectif secondaire était d'examiner l' étendue du chevauchement des symptômes entre les enfants diagnostiqués avec ces deux troubles , telle que mesurée par les sous-échelles de SDQ .  

Une analyse secondaire transversale des données de la Millennium Birth Cohort ( n = 19 519 ) , a été réalisée . Les données ont été pondérées pour être représentatives de la population britannique dans son ensemble .  

Les TDAH ou TSA identifiés par un médecin ou un professionnel de la santé ont été signalés par les parents en 2008 et ce fut la définition du diagnostic de cas ; ( TDAH n = 173 , n = 209 TSA, à l'exclusion des jumeaux et triplets ) . 

L'âge des enfants varie d'étude de 6,3 à 8,2 ans ; (moyenne 7,2 années ) .  

La régression logistique a été utilisée pour examiner l'association entre le diagnostic clinique déclarés par les parents de TSA / TDAH et les enseignants et les sous-échelles de SDQ signalés par les parents. Toutes les sous-échelles de SDQ étaient fortement associées à la fois au TSA et au TDAH .  

Il y a une co-occurrence substantielle des difficultés de comportement entre les enfants avec TSA et ceux qui sont diagnostiqués avec TDAH . Après ajustement pour les autres sous-échelles , le modèle final pour le TDAH , contenait l'hyperactivité / inattention et l'impact des symptômes seulement et avait une sensibilité de 91 % et une spécificité de 90 % ; (AUC ) = 0,94 ( IC à 95% , de 0,90 à 0,97 ) . Le modèle final de TSA était composé de toutes les sous-échelles , sauf les échelles de  "problèmes de pairs" , indiquant la complexité des troubles du comportement qui peuvent accompagner TSA. 

 Un seuil de 0,03 produit une sensibilité du modèle et une spécificité de 79 % et 93 % respectivement ; AUC ​​= 0,90 (IC 95% , 0,86 à 0,95 ) . 

Les résultats confirment les modifications apportées au retrait des clauses d'exclusivité du DSM-5.

Abstract

The Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ) is widely used as an international standardised instrument measuring child behaviour. The primary aim of our study was to examine whether behavioral symptoms measured by SDQ were elevated among children with autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) relative to the rest of the population, and to examine the predictive value of the SDQ for outcome of parent-reported clinical diagnosis of ASD/ADHD. A secondary aim was to examine the extent of overlap in symptoms between children diagnosed with these two disorders, as measured by the SDQ subscales. A cross-sectional secondary analysis of data from the Millennium Birth Cohort (n = 19,519), was conducted. Data were weighted to be representative of the UK population as a whole. ADHD or ASD identified by a medical doctor or health professional were reported by parents in 2008 and this was the case definition of diagnosis; (ADHD n = 173, ASD n = 209, excluding twins and triplets). Study children's ages ranged from 6.3-8.2 years; (mean 7.2 years). Logistic regression was used to examine the association between the parent-reported clinical diagnosis of ASD/ADHD and teacher and parent-reported SDQ subscales. All SDQ subscales were strongly associated with both ASD and ADHD. There was substantial co-occurrence of behavioral difficulties between children diagnosed with ASD and those diagnosed with ADHD. After adjustment for other subscales, the final model for ADHD, contained hyperactivity/inattention and impact symptoms only and had a sensitivity of 91% and specificity of 90%; (AUC) = 0.94 (95% CI, 0.90-0.97). The final model for ASD was composed of all subscales except the 'peer problems' scales, indicating of the complexity of behavioural difficulties that may accompany ASD. A threshold of 0.03 produced model sensitivity and specificity of 79% and 93% respectively; AUC = 0.90 (95% CI, 0.86-0.95). The results support changes to DSM-5 removing exclusivity clauses.

PMID: 24312466

PRICKLE1 Interaction with SYNAPSIN I Reveals a Role in Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013 Dec 3;8(12):e80737. doi: 10.1371/journal.pone.0080737.

L'interaction de PRICKLE1 with SYNAPSIN I joue un rôle dans les troubles du spectre autistique

Paemka L, Mahajan VB, Skeie JM, Sowers LP, Ehaideb SN, Gonzalez-Alegre P, Sasaoka T, Tao H, Miyagi A, Ueno N, Takao K, Miyakawa T, Wu S, Darbro BW, Ferguson PJ, Pieper AA, Britt JK, Wemmie JA, Rudd DS, Wassink T, El-Shanti H, Mefford HC, Carvill GL, Manak JR, Bassuk AG.

Source

The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Department of Pediatrics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America ; Interdisciplinary Program in Genetics, The University of Iowa, Iowa City, Iowa, United States of America.

Résumé

La comorbidité fréquente de troubles du spectre autistique ( TSA ) avec l'épilepsie suggère une susceptibilité génétique sous-jacente commune ; plusieurs gènes , lorsqu'ils sont mutés, peuvent contribuer à ces deux troubles .  
Récemment, des mutations faux-sens de PRICKLE1  ont été trouvées comme pouvant isoler les TSA.
Cependant, le mécanisme par lequel des mutations dans ce gène pourraient contribuer au  TSA est inconnue .  
Pour élucider le rôle de PRICKLE1 dans le TSA , nous avons réalisé des études sur des souris PRICKLE1 (+/-) et sur la drosophile, des levures , et des lignées de cellules neuronales. 
Nous montrons que les souris présentant des mutations PRICKLE1 présentent des comportements ressemblant au TSA.
Pour trouver des protéines qui interagissent avec PRICKLE1 dans le système nerveux central , nous avons effectué un criblage à deux hybrides de levure avec une banque d'ADN de cerveau humain et nous avons isolé un peptide ayant une homologie avec la synapsine I ( SYN1 ), une protéine impliquée dans la synaptogenèse , la formation de vésicules synaptiques , et la régulation de la libération de neurotransmetteurs . 
PRICKLE1 endogène et SYN1 co- localisent dans les neurones et interagissent physiquement par la région SYN1 mutée dans les TSA et dans l'épilepsie.
Enfin, une mutation dans PRICKLE1 perturbe sa capacité à augmenter la taille des vésicules à cœur dense dans les cellules PC12 .  

Pris ensemble, ces résultats suggèrent que des mutations de PRICKLE1 contribuent au TSA en perturbant l'interaction avec SYN1 et la régulation des vésicules synaptiques .

 

Abstract

The frequent comorbidity of Autism Spectrum Disorders (ASDs) with epilepsy suggests a shared underlying genetic susceptibility; several genes, when mutated, can contribute to both disorders. Recently, PRICKLE1 missense mutations were found to segregate with ASD. However, the mechanism by which mutations in this gene might contribute to ASD is unknown. To elucidate the role of PRICKLE1 in ASDs, we carried out studies in Prickle1(+/-) mice and Drosophila, yeast, and neuronal cell lines. We show that mice with Prickle1 mutations exhibit ASD-like behaviors. To find proteins that interact with PRICKLE1 in the central nervous system, we performed a yeast two-hybrid screen with a human brain cDNA library and isolated a peptide with homology to SYNAPSIN I (SYN1), a protein involved in synaptogenesis, synaptic vesicle formation, and regulation of neurotransmitter release. Endogenous Prickle1 and Syn1 co-localize in neurons and physically interact via the SYN1 region mutated in ASD and epilepsy. Finally, a mutation in PRICKLE1 disrupts its ability to increase the size of dense-core vesicles in PC12 cells. Taken together, these findings suggest PRICKLE1 mutations contribute to ASD by disrupting the interaction with SYN1 and regulation of synaptic vesicles.

PMID: 24312498