Shank3 Deficiency Induces NMDA Receptor Hypofunction via an Actin-Dependent Mechanism

Traduction: G.M.

(Note de traduction : il ne reste plus qu'à traduire l'article du français génétique au français courant)

J Neurosci. 2013 Oct 2;33(40):15767-15778.

Les déficits de Shank3 induisent l'hypofontionnement des récepteurs NMDA via un mécanisme lié à l'actine

Duffney LJ, Wei J, Cheng J, Liu W, Smith KR, Kittler JT, Yan Z.

Source

Department of Physiology and Biophysics, School of Medicine and Biomedical Sciences, State University of New York at Buffalo, Buffalo, New York 14214, and Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London WC1E 6BT, United Kingdom.

Résumé

Shank3 , qui code pour une protéine d'échafaudage au niveau des synapses glutamatergiques , est un facteur de risque génétique de l'autisme. Dans cette étude , nous avons examiné l'impact de la carence de Shank3 sur le récepteur du glutamate de type NMDA , un acteur clé dans la cognition et les maladies mentales .
Nous avons constaté que l'atténuation (knockdown?) de Shank3 avec un petit ARN interférent ( siRNA) produit une réduction significative du courant synaptique ou ionique qui médie le NMDAR  aussi bien que l'expression extérieure des sous-unités NR1, dans les cultures corticales de rat.L'effet de Shank3 siRNA sur les courants NMDAR a été bloqué par un stabilisateur d'actine , et a été occulté par un déstabilisateur de l'actine , suggérant l'implication de cytosquelette d'actine  

Quand les  dynamique de l'actine est régie par la GTPase Rac1 et effecteur en aval kinase p21-activated (PAK), nous avons encore examiné Shank3 régulation des récepteurs NMDA lors de Rac1 ou PAK a été manipulé. Nous avons constaté que l'effet de réduction de Shank3 siRNA sur les courants NMDAR a été imité et fermé par des inhibiteurs spécifiques pour Rac1 ou PAK, et a été bloqué par Rac1 constitutivement active ou PAK.

Puisque les dynamiques de l'actine sont régies par le GTPase Rac1 et la kinase activée de l'effecteur descendant p21(PAK), nous avons davantage examiné la régulation de Shank3 de NMDAR quand Rac1 ou PAK était manipulé.
Nous avons constaté que l'effet réducteur du siRNA Shank3 sur des courants de NMDAR a été imité et occlu par les inhibiteurs spécifiques pour Rac1 ou PAK, et était bloqués par les constitutivement actifs Rac1 ou PAK.
Les données immunocytochimiques ont montré une forte réduction des groupes de F-actine après l'atténuation de Shank3, qui a été obturé par un inhibiteur PAK. 
L'inhibition du Cofilin,  première cible en aval Pak et un important facteur de dépolymérisation de l'actine, a empêché Shank3 siRNA de réduire les courants NMDAR et les groupes de F-actine. Ensemble, ces résultats suggèrent que le déficit de Shank3 induit un hypofonctionnement de NMDAR en interférant avec la signalisation de Rac1/PAK/cofilin/actin, conduisant à la perte de la prestation de membrane NMDAR ou la stabilité. Il fournit un mécanisme potentiel pour le rôle de Shank3 dans le déficit cognitif dans l'autisme.

Insulin-like growth factor-1 rescues synaptic and motor deficits in a mouse model of autism and developmental delay

Traduction expresse : G.M.

Mol Autism. 2013 Apr 27;4(1):9. 

Le facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) répare les déficits synaptiques et moteurs dans un modèle murin de l'autisme et du retard de développement

Bozdagi O, Tavassoli T, Buxbaum JD.

CONTEXTE

L'haplo-insuffisance de SHANK3, due soit à une délétion du gène hémizygote (appelée 22q13 syndrome de délétion ou syndrome Phelan-McDermid) ou à une mutation du gène, représente environ 0,5% des cas de troubles du spectre autistique (TSA) et / ou un retard de développement, et il y a des preuves sur le rôle plus large que jouent SHANK3 et les anomalies de signalisation du glutamate dans le TSA et les troubles connexes. Les approches thérapeutiques que les déficits inverse dans SHANK3-haploinsuffisance peuvent donc être largement bénéfiques dans les TSA et dans le retard de développement. 

RÉSULTATS

Nous avons observé que les injections intra-péritonéales quotidiennes du facteur de croissance analogue à l'insuline humaine 1 (IGF-1) sur une période de 2 semaines inverse les déficits en acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique hippocampique (AMPA) de signalisation, potentialisation à long terme (LTP), et les performances motrice que nous avions précédemment rapporté chez les souris déficientes en Shank3.  

Des effets positifs ont aussi été observés avec un dérivé de l'IGF-1 peptide ainsi.

CONCLUSIONS

Nous avons observé des effets bénéfiques significatifs de l'IGF-1 dans un modèle murin de la TSA et de retard de développement.  
Les études chez la souris et les modèles neuronaux humains du syndrome de Rett montrent aussi les avantages de l'IGF-1, soulevant la possibilité que ce composé peut avoir des avantages larges pour des conditions et des troubles connexes, y compris avec différentes étiologies moléculaires. 

Compte tenu des données de sécurité considérables pour IGF-1 chez les enfants de petite taille en raison d'une déficience primaire en IGF-1, l' IGF-1 est un candidat intéressant pour les essais cliniques contrôlés dans la déficience en SHANK3 et dans les TSA.

Prevalence of SHANK3 variants in patients with different subtypes of autism spectrum disorders

Traduction: G.M. 

Prévalence de variants de SHANK3 chez les patients atteints de différents sous-types de troubles du spectre autistique 

Boccuto L , M Lauri , Sarasua SM , CD Skinner , Buccella D , A Dwivedi , Orteschi D , JS Collins , Zollino M , P Visconti , Dupont B , D Tiziano , Schroer RJ , Neri G , Stevenson RE , Gurrieri F , Schwartz CE . 

Source

1] Greenwood Genetic Center, Greenwood, Caroline du Sud, États-Unis [2] Istituto di Genetica Medica, Università Cattolica del S. Cuore, Rome, Italie. 

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) comprennent trois conditions principales: le trouble autistique (TA), trouble envahissant du développement non spécifiées par ailleurs (TED-NS), et le syndrome d'Asperger (SA).

Il a été démontré que de nombreux gènes associés aux TSA sont impliqués dans l'interaction neuroligine-neurexine au niveau de la synapse glutamate: NLGN3, NLGN4, NRXN1, CNTNAP2 et SHANK3. 

Nous avons examiné ce dernier gène dans deux cohortes de patients TSA (133 patients de 88 à partir de États-Unis et Italie). 

Nous avons trouvé 5/221 (2,3%) à des altérations pathogènes: une délétion 106 kb couvrant le gène SHANK3, deux mutations de changement conduisant à des codons d'arrêt prématuré, une mutation faux-sens (p.Pro141Ala), et une mutation d'épissage (c.1820- 4 G> A). 

En outre, chez 17 patients (7,7%), nous avons détecté une transition c.1304 48 C> T affectant une cytosine méthylée dans un îlot CpG. (?)

Cette variante est signalée comme SNP rs76224556 et a été trouvé à a fois dans le groupe contrôle américains et italiens, mais de façon significativement plus fréquente dans nos cas que dans les cohortes de contrôle. 

La variante est également significativement plus fréquente en cas de PDD-NOS que dans les cas de MA. Nous avons également projeté ce gène dans une cohorte de réplication indépendante de 104 patients américains atteints de TSA, dans laquelle nous avons trouvé une mutation faux-sens (p.Ala1468Ser) chez 1 patient (0,9%), et une le c. 1304 48 C> T transition chez 8 patients (7,7%).

Alors que les variants de SHANK3 sont présentes dans tout sous-type TSA, le SNP rs76224556 semble être significativement associé à la PDD-NOS. 

Cela représente la première preuve d'une corrélation génotype-phénotype dans les TSA et souligne l'importance d'une évaluation clinique neuropsychiatrique détaillée pour le dépistage génétique efficace des patients avec TSA .

Synaptic dysfunction and abnormal behaviors in mice lacking major isoforms of Shank3

Traduction G.M.
Dysfonctionnement synaptique et comportements anormaux chez les souris dépourvues isoformes majeures de Shank3.
Wang X, P McCoy, RM Rodriguiz, Y Pan, HS Je, Roberts A, C, Kim, Berrios J, JS Colvin, Bousquet-D Moore, Lorenzo I, G Wu, Weinberg RJ, Ehlers MD, Philpot BD, AL Beaudet, WC Wetsel, Jiang YH.

Source
Département de pédiatrie.

Résumé
SHANK3 est une protéine d'échafaudage synaptique qui augmente la densité post-synaptique de synapses excitatrices. De petites microdélétions et des mutations ponctuelles dans SHANK3 ont été identifiées dans un petit sous-groupe d'individus avec des troubles du spectre autistique (TSA) et une déficience intellectuelle.
SHANK3 joue également un rôle clé dans le syndrome de microdélétion du chromosome 22q13.3 (syndrome Phelan-McDermid), qui inclut le TSA et le dysfonctionnement cognitif comme principaux traits cliniques.
Pour évaluer le rôle de Shank3 in vivo, nous avons perturbé la principale forme du gène chez la souris par la suppression de l'exon 4-9 (N de T. : les exons sont les parties transcrites des gènes qui codent des protéines).
Les souris homozygotes avec isoforme spécifique-9 (Shank3e4-9) présentent des anomalies dans les comportements sociaux, les modes de communication, des comportements répétitifs, et des troubles de l'apprentissage et la mémoire.
Les souris Shank3e4-9 mâles présentent des troubles plus graves de la coordination motrice que les femelles. Les souris Shank3e4-9 ont une densité post-synaptique réduite des niveaux de de Homer1b / c (anticorps) , GKAP (protéine synaptique) , et GluA1 (récepteur synaptique) , et montrent une redistribution atténuée dépendant de l'activité de GluA1 contenant des récepteurs AMPA.
Des altérations morphologiques subtiles dans les épines dendritiques sont également observées. Bien que la transmission synaptique soit normale dans la région CA1 de l'hippocampe, la potentialisation à long terme est déficiente chez la souris Shank3e4-9.
Nous concluons que la perte d'espèces Shank3 majeurs produit biochimiques, cellulaires, et des changements morphologiques, conduisant à des anomalies comportementales chez des souris qui présentent des similitudes à des patients humains atteints de TSA à des mutations SHANK3.

Protein found in brain cells may be key to autism

Traduction : G.M.

La protéine trouvée dans les cellules du cerveau peut être clé à l'autisme

Des Scientifiques ont montré comment une simple protéine peut déclencher des désordres de spectre autistique en arrêtant la communication efficace entre les cellules du cerveau.

L'équipe de l'Université Duke en Caroline du Nord ont créé des souris avec autisme en faisant muter le gène qui contrôle la production de la protéine, Shank3.
Les animaux développent des problèmes sociaux, et des comportements répétitifs- deux signes classiques de l'autisme et des troubles apparentés.
L'étude suscite l'espoir d'un premier traitement médicamenteux efficace.

L'autisme est un trouble qui, à des degrés divers, affecte la capacité des enfants et des adultes à communiquer et à interagir socialement.
Alors que des centaines de gènes reliés à l'autisme ont été découverts, la combinaison précise de la génétique, la biochimie et d'autres facteurs environnementaux qui produisent l'autisme n'est pas encore claire.
Chaque patient peut avoir seulement une ou une grande quantité de mutations, ce qui augmente la difficulté de trouver des médicaments pour traiter l'autisme.
Shank3 se trouve dans les synapses - les jonctions entre les cellules du cerveau (les neurones) et elle permet aux neurones de communiquer l'un avec l'autre.
Les chercheurs ont créé des souris qui avaient une forme mutée de Shank3, et a constaté que ces animaux évitaient les interactions sociales réciproques avec d'autres souris.
Elles se sont aussi livrées à des activités répétitives et des automutilations.

Les circuits cérébraux
Quand l'équipe du MIT a analysé le cerveau des animaux, ils ont trouvé des défauts dans les circuits qui raccordent deux différentes régions du cerveau, le cortex et le striatum.
Des relations saines entre ces zones sont considérées comme clé d'une réglementation efficace des comportements et des interactions sociales.

Les chercheurs disent que leur travail met en évidence le rôle important que Shank3 joue dans la mise en place de circuits dans le cerveau qui sous-tendent l'ensemble de nos comportements.

Le Dr Guoping Feng responsable du groupe de recherche déclare : «Notre étude a démontré que la mutation chez la souris Shank3 conduit à des défauts dans les communications entre neurones.

"Ces résultats et le modèle de la souris nous permettent maintenant de comprendre les défauts précis des circuits neuronaux responsables de ces comportements anormaux, ce qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies et des cibles pour le développement de traitements."

On pense que seul un petit pourcentage de personnes atteintes d'autisme ont des mutations dans SHANK3, mais le Dr Feng croit que beaucoup d'autres cas peuvent être liés à des perturbations à d'autres protéines qui contrôlent la fonction synaptique.

Si c'est vrai, il estime qu'il devrait être possible de développer des traitements qui restaurent la fonction synaptique, quelle que soit la protéine défectueuse chez un individu spécifique.

Carol Povey, directeur du Centre National Autistic Society for Autism, a déclaré: "La recherche sur les animaux peut aider à faire progresser notre compréhension ou le rôle de la génétique et son influence sur le comportement, mais il ne représente seulement qu'une petite partie de l'image dans la compréhension des mécanismes de l'autisme.

"Les cerveaux humains sont beaucoup plus complexes que ceux des autres mammifères, et on pense que plusieurs facteurs sont responsables du développement d'un autisme."