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19 août 2014

D-Cycloserine Ameliorates Social Alterations That Result From Prenatal Exposure To Valproic Acid

Traduction: G.M.

Brain Res Bull. 2014 Aug 14. pii: S0361-9230(14)00120-8. doi: 10.1016/j.brainresbull.2014.08.001. [Epub ahead of print]

D-cyclosérine améliore les altérations sociales qui résultent de l'exposition prénatale à l'acide valproide 

Author information

  • 1Department of Pediatrics, University of Maryland, Baltimore MD 21201. Electronic address: kwellmann@peds.umaryland.edu
  • 2Department of Psychology, Center for Development and Behavioral Neuroscience, Binghamton University, Binghamton NY13902; Developmental Exposure Alcohol Research Center, Baltimore MD21201; Binghamton NY 13902; Syracuse NY13210. Electronic address: varlinsk@binghamton.edu
  • 3Department of Pediatrics, University of Maryland, Baltimore MD 21201; Developmental Exposure Alcohol Research Center, Baltimore MD21201; Binghamton NY 13902; Syracuse NY13210. Electronic address: smooney@peds.umaryland.edu

Abstract

Prenatal exposure to valproic acid (VPA) alters rodent social interactions in a dose-dependent way: exposure to a high dose of VPA (>500mg/kg) mid-gestation decreases social interactions whereas a moderate dose of VPA (350mg/kg) increases peer-directed social behavior. The moderate dose also decreases expression of the mRNA for serine in amygdala and orbitofrontal cortex. 
L'exposition prénatale à l'acide valproïque (VPA) modifie les interactions sociales de rongeurs de façon dose-dépendante: l'exposition à une forte dose de VPA (> 500 mg / kg) à la mi-gestation diminue les interactions sociales alors qu'une dose modérée de VPA (350 mg / kg) augmente le comportement social dirigé vers les pairs.
La dose modérée diminue également l'expression de l'ARNm de sérine dans l'amygdale et le cortex orbitofrontal.

In this study, we examined whether D-cycloserine could ameliorate VPA-induced alterations in ultrasonic vocalizations (USVs), social interactions, and locomotor activity. 
Dans cette étude, nous avons examiné si la D-cyclosérine pourrait améliorer les modifications induites par le VPA dans les vocalisations ultrasoniques (USV), les interactions sociales et l'activité locomotrice.

Pregnant Sprague Dawley rats were given intraperintoneal injections of VPA (200mg/kg each) on gestational days 12, 12.5 and 13; controls were injected with saline. Offspring received a subcutaneous injection of saline or D-cycloserine (32 or 64mg/kg) either acutely (onehour prior to testing) or repeatedly (once per day for four days). Social interactions were assessed during late adolescence, and USVs were recorded concomitantly. 

Male and female rats that were exposed to VPA demonstrated more locomotor activity than control animals during habituation to the testing chamber. VPA-exposed males showed increased play fighting. D-cycloserine normalized the VPA-induced increase in play fighting in males and also increased social motivation in females. When the pair contained a VPA-exposed rat, significantly fewer USVs were emitted and 16% of the vocalizations were of a novel waveform. These effects were not seen in pairs containing VPA-exposed animals that were treated with D-cycloserine. 
Des rats mâles et femelles qui ont été exposés au VPA ont montré plus d'activité locomotrice que les animaux témoins au cours de l'accoutumance à la chambre d'essai. Le Mâles exposé au VPA présentaient une intensification des jeux de combats.  
D-cyclosérine normalisée par le VPA induit a augmenté les jeu de combats chez les mâles et a également augmenté la motivation sociale chez les femelles.  
Quand la paire contenait un rat exposé au VPA, beaucoup moins USV ont été émises et 16% des vocalisations étaient d'une forme d'onde nouvelle. 
Ces effets n'ont pas été observés dans les paires contenant des animaux exposés au VPA exposés qui ont été traités avec la D-cyclosérine. 

Overall, these findings are consistent with data from other laboratories suggesting that D-cycloserine may be a promising pharmacotherapeutic compound for improving social behavior disorders.
Dans l'ensemble, ces résultats sont cohérents avec les données provenant d'autres laboratoires suggérant que la D-cyclosérine peut être un composé pharmaco-thérapeutique prometteur pour l'amélioration des troubles de comportement social. 

Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 25130667

06 février 2014

Increased BDNF expression in fetal brain in the valproic acid model of autism

Traduction partielle: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 27. pii: S1044-7431(14)00008-6. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.007.

L'expression du BDNF accrue dans le cerveau du fœtus dans le modèle de l'acide valproide de l'autisme

Abstract

Human fetal exposure to valproic acid (VPA), a widely-used anti-epileptic and mood-stabilizing drug, leads to an increased incidence of behavioral and intellectual impairments including autism; VPA administration to pregnant rats and mice at gestational days 12.5 (E12.5) or E13.5 leads to autistic-like symptoms in the offspring and is widely used as an animal model for autism. We report here that this VPA administration protocol transiently increased both BDNF mRNA and BDNF protein levels 5-6-fold in the fetal mouse brain. 

VPA exposure in utero induced smaller increases in the expression of mRNA encoding the other neurotrophins, NT3 (2.5-fold) and NT4 (2-fold). 
Expression of the neurotrophin receptors, trkA, trkB and trkC were minimally affected, while levels of the low-affinity neurotrophin receptor, p75NTR, doubled. Of the nine 5'-untranslated exons of the mouse BDNF gene, only expression of exons I, IV and VI was stimulated by VPA in utero. In light of the well-established role of BDNF in regulating neurogenesis and the laminar fate of postmitotic neurons in the developing cortex, an aberrant increase in BDNF expression in the fetal brain may contribute to VPA-induced cognitive disorders by altering brain development.

L'exposition in utero çà l'acide valproide (VPA)  induit des augmentations plus faibles dans l'expression de l'ARNm codant pour les autres neurotrophines , NT3 ( 2,5 fois ) et NT4 ( 2 fois) .  
L'expression des récepteurs de neurotrophines , trkA , trkB et trkC a été très peu affectée , tandis que les niveaux du récepteur de neurotrophine de faible affinité , p75NTR , a doublé.
Sur les neuf exons 5 'non traduite du gène de la souris BDNF , seule l'expression d'exons I, IV et VI a été stimulée par la VPA in utero.  
Compte tenu du rôle bien établi du facteur neurotropique issu du cerveau (BDNF) dans la régulation de la neurogenèse et le sort laminaire des neurones post-mitotiques dans le cortex en développement, une augmentation aberrante dans l'expression du BDNF dans le cerveau du fœtus peut contribuer à des troubles cognitifs induits par le VPA en modifiant le développement du cerveau .

PMID: 24480134

02 janvier 2014

What We Have Learned about Autism Spectrum Disorder from Valproic Acid

Traduction: G.M.

Patholog Res Int. 2013;2013:712758. Epub 2013 Dec 17.

Ce que nous avons appris sur le trouble du spectre autistique du à l'acide valproïque

Résumé


Deux enquêtes épidémiologiques récentes chez les enfants exposés à un traitement à l'acide valproïque (VPA) in utero ont rapporté un risque important associé à des troubles du développement neurologique et des troubles du spectre autistique (TSA) en particulier. Parallèlement à ce travail, il y a un nombre croissant d'études de recherche sur les animaux en utilisant VPA en tant que modèle animal de la TSA.  
Dans cette revue, nous résumons d'abord les preuves épidémiologiques reliant VAP au TSA et nous commentons deux conclusions neurobiologiques importantes reliant VPA au à la pathologie clinique du TSA, à savoir, la prolifération précoce ou accélérée du cerveau et les réseaux hyperexcitables.  
Améliorer notre compréhension de la façon dont le médicament VPA peut altérer le développement précoce de systèmes neurologiques finira par améliorer notre compréhension des TSA.

PMID: 24381784

Abstract

Two recent epidemiological investigations in children exposed to valproic acid (VPA) treatment in utero have reported a significant risk associated with neurodevelopmental disorders and autism spectrum disorder (ASD) in particular. Parallel to this work, there is a growing body of animal research literature using VPA as an animal model of ASD. In this focused review we first summarize the epidemiological evidence linking VPA to ASD and then comment on two important neurobiological findings linking VPA to ASD clinicopathology, namely, accelerated or early brain overgrowth and hyperexcitable networks. Improving our understanding of how the drug VPA can alter early development of neurological systems will ultimately improve our understanding of ASD.
PMID: 24381784

18 octobre 2013

Altered Peripheral and Central Inflammatory Responses in a Mouse Model of Autism

Traduction partielle : G.M.

Autism Res. 2013 Oct 3. doi: 10.1002/aur.1338.

Altération des réactions inflammatoires périphériques et centrales dans un modèle murin de l'autisme

Source

Institute for Physiology, Molecular Biology and Neurosciences, CONICET-UBA, Buenos Aires, Argentina; Department of Physiology, Molecular and Cellular Biology, FCEyN, University of Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina.

Abstract

L'augmentation des preuves cliniques et expérimentales lient les altérations immunitaires et inflammatoires avec la pathogenèse des troubles du spectre autistique (TSA ) . Les autistes présentent des signes de neuro-inflammation , des réponses inflammatoires modifiées , et des anomalies immunitaires tout au long de la vie .


Mice injected subcutaneously with 600 mg/kg valproic acid (VPA600) at gestational day 12.5 show reduced social interaction in adulthood (at 8 weeks of age), and they have been proposed as a mouse model of autism. Here, we show that these adult animals present signs of chronic glial activation in the hippocampus and the cerebellum. Moreover, when they are challenged with a peripheral inflammatory stimulus (intraperitoneal lipopolysaccharides, LPS), VPA600 animals show an exacerbated inflammatory response. Two hours after LPS injection, VPA600 animals secrete more corticosterone to the blood than control mice, and show an increase in the levels of expression of proinflammatory cytokines in the spleen. After LPS challenge, VPA600 mice also show signs of increased neuroinflammation compared with control mice: they have more microglial cells in the hippocampus, and they show higher levels of proinflammatory cytokines in the cerebellum. 

Nos résultats fournissent la preuve de la neuro-inflammation basale et une réponse inflammatoire altérée dans le modèle VPA de l'autisme.  
Nous proposons que ce modèle peut être utilisé pour évaluer la contribution de réactivité inflammatoire à des comportements liés à l'autisme.  
Ces études contribueront à élucider le rôle des altérations inflammatoires observées chez les personnes avec autisme.

Pmid: 24124122