Disorder of Neuronal Circuits in Autism Is Reversible, New Study Suggests

Traduction: G.M.

Une nouvelle étude suggère que le désordre des circuits neuronaux dans l'autisme est réversible 

ScienceDaily (14 septembre 2012)  

Les personnes atteintes d'autisme souffrent d'un trouble envahissant du développement du cerveau qui se manifeste dans la petite enfance. Peter Kaspar Scheiffele et Vogt, professeurs au Biozentrum de l'Université de Bâle, ont identifié un dysfonctionnement spécifique dans les circuits neuronaux qui sont causés par l'autisme. Dans la revue Science, les scientifiques ont également rapporté ​​leur réussite dans l'inversion de ces modifications neuronales. Ces résultats constituent une étape importante dans le développement de médicaments pour le traitement de l'autisme.

Selon les estimations actuelles, environ un pour cent de tous les enfants développe un trouble du spectre autistique. Les personnes autistes peuvent présenter des troubles de comportement social, des modes rigides de comportement et le développement d'un langage limité. L'autisme est un trouble héréditaire du développement du cerveau. Un facteur de risque central pour le développement de l'autisme sont les nombreuses mutations dans plus de 300 gènes qui ont été identifiés, y compris le gène neuroligine-3, qui est impliqué dans la formation des synapses, la jonction de contact entre les cellules nerveuses.

Perte de neuroligine-3 interfère avec la transmission du signal neuronal

Les conséquences de la perte neuroligine-3 peuvent être étudiées dans des modèles animaux. Les souris dépourvues du gène de la neuroligine-3 développent des comportements qui reflètent des aspects importants observés dans l'autisme. En collaboration avec Roche les groupes de recherche de l'Biozentrum de l'Université de Bâle ont identifié un défaut dans la transmission du signal synaptique qui interfère avec la fonction et la plasticité des circuits neuronaux. Ces effets négatifs sont associés à une production accrue d'un récepteur de glutamate neuronal spécifique, qui module la transmission de signaux entre les neurones. Un excès de ces récepteurs inhibe l'adaptation de la transmission du signal synaptique au cours du processus d'apprentissage, ce qui perturbe le développement et la fonction du cerveau à long terme.

La conclusion est d'une importance majeure puisque l'altération du développement du circuit neuronal dans le cerveau est réversible. 

Lorsque les scientifiques ont réactivé la production de neuroligine-3 chez les souris, les cellules nerveuses ont réduit la production des récepteurs du glutamate à un niveau normal et les défauts structurels dans le cerveau typique de l'autisme ont disparu. 

Par conséquent, ces récepteurs du glutamate pourraient être une cible pharmacologique approprié afin d'arrêter l'autisme trouble du développement ou même l'inverser.

Vision pour l'avenir: Médicaments pour l'autisme

L'autisme ne peut actuellement pas être guéri. À l'heure actuelle, seuls les symptômes de la maladie peuvent être atténués grâce à la thérapie comportementale et d'autres traitements. 

Une nouvelle approche pour le traitement, cependant, a été découvert à travers les résultats de cette étude. Dans l'un des projets de l'Union européenne en charge, l'UE-AIMS, les groupes de recherche de l'Biozentrum travaillent en collaboration avec Roche et d'autres partenaires de l'industrie sur l'application des antagonistes des récepteurs de glutamate dans le traitement de l'autisme et dans l'espoir que, dans l'avenir, ce trouble peut être traité avec succès chez les enfants et les adultes.

Identification of Four Novel Synonymous Substitutions in the X-Linked Genes Neuroligin 3 and Neuroligin 4X in Japanese Patients with Autistic Spectrum Disorder

Traduction: G.M.

(Note de traduction ! Une substitution synonyme (également appelée une substitution silencieuse) est la substitution évolutionnaire d'une base pour des autres dans un exon d'un codage de gène pour une protéine, telle que la séquence d'acide aminé produit n'est pas modifiée.)

Identification des quatre nouvelles substitutions silencieuses dans les gènes liés à l'X de neuroligine 3 et neuroligine 4X chez des patients japonais atteints de troubles du spectre autistique

Yanagi K, Kaname T, Wakui K, Hashimoto O, Fukushima Y, Naritomi K.

Source

Department of Medical Genetics, Graduate School of Medicine, University of The Ryukyus, 207 Uehara, Nishihara, Okinawa 903-0215, Japan.

Résumé

Des mutations dans les gènes liés à l'X neuroligine 3 (NLGN3) et neuroligine 4X (NLGN4X), lié à l'X, ont d'abord été impliquées dans la pathogénie de l'autisme dans les familles suédoises. 

Cependant, les rapports de mutations dans ces gènes dans les troubles du spectre autistique (TSA) des patients de diverses origines ethniques présentent des résultats contradictoires concernant l'étiologie des TSA, peut-être en raison de l'hétérogénéité génétique et/ou des différences dans leur origine ethnique. 

Des études supplémentaires de dépistage de mutation sur une autre origine ethnique pourraient aider à clarifier la pertinence des gènes de TSA. 

Nous avons scanné les régions codantes entières de NLGN3 et NLGN4X chez 62 patients japonais atteints de TSA par fusion en chaîne par polymérase courbe de réaction à haute résolution et des analyses de séquençage direct. 

Quatre substitutions synonymes, l'un en NLGN3 et trois en NLGN4X, ont été identifiés dans quatre des 62 patients. 

Ces substitutions ne sont pas présents dans 278 chromosomes X controle de personnes japonaises indépendantes et n'ont pas été enregistrés dans la base de données de polymorphismes nucléotidiques simples 132 ou dans la base de données japonaise polymorphismes nucléotidiques simples, ce qui indique qu'elles étaient nouvelles et spécifiques aux TSA.

Bien qu'une analyse plus approfondie soit nécessaire pour déterminer l'importance physiologique et clinique de ces substitutions, la possibilité de la pertinence de ces deux substitutions synonymes et non synonyme avec l'étiologie des TSA doit être envisagée.

Neurexin and Neuroligin Mediate Retrograde Synaptic Inhibition in C. elegans

Traduction: G.M.

Neurexine et neuroligine médiateur d'une inhibition synaptique rétrograde chez C. elegans

Hu Z , Hom S , T Kudze , Tong XJ , Choi S , G Aramuni , Zhang W , JM Kaplan

Source

Département de Biologie Moléculaire, Hôpital général du Massachusetts, Boston, MA 02114, Etats-Unis

Résumé

Les molécules d'adhésion  synaptique neurexine et  neuroligine altérent le développement et la fonction des synapses et sont liées à l'autisme chez l'homme. 

Ici, nous avons constaté que la neurexine d'elegans de C. (NRX-1) et la neuroligine (NLG-1) ont agi sur un signal synaptique rétrograde qui a empêché le dégagement de neurotransmetteur aux jonctions neuromusculaires.

La signalisation rétrograde a été induite chez des mutants dépourvus de microARN musculaire (miR-1) et a été bloquée chez des mutants dépourvus de NLG-1 ou de NRX-1. 

La communication a été rapide et abrégée lorsque le signal rétrograde  alors mis en liberté était lente et prolongée lorsque la signalisation rétrograde a été bloquée. 

Le signal rétrograde cinétique de libération réglée par exocytose inhibe des vésicules synaptiques (SV) qui sont en aval du site d'entrée de calcium. 

L'inhibition de la libération a été véhiculée par une augmentation des niveaux de pré-synaptiques Tomosyn, un inhibiteur de la fusion SV.

Brain abnormalities in a Neuroligin3 R451C knockin mouse model associated with autism.

Traduction : G.M.
Anomalies cérébrales dans un modèle de souris knock-R451C Neuroligin3 associé à l'autisme.
Ellegood J, JP Lerch, RM Henkelman.

Source
Mouse Imaging Centre (MICE), Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada. jacob@phenogenomics.ca.

Résumé
L'imagerie par résonance magnétique (IRM) a été utilisée assez largement pour examiner les changements morphologiques dans le cerveau humain et animal. Un des nombreux avantages à l'examen des modèles de souris de l'autisme humaine est que nous sommes en mesure d'examiner les cibles génétiques simples, comme celui de Neuroligin3 R451C knockin (NL3 KI), qui a été directement impliquée dans l'autisme humaine.
Le modèle de souris KI NL3 a mis en évidence des différences de volume dans de nombreuses structures différentes dans le cerveau: les structures de la matière grise, comme l'hippocampe, le striatum et le thalamus, sont toutes apparues plus petites chez les souris KI NL3.
En outre, de nombreuses structures de la matière blanche étaient significativement plus petites, tels que le pédoncule cérébral, corps calleux, fornix / fimbria, et la capsule interne. Les mesures d'anisotropie fractionnelle dans ces structures ont également été mesurées, et aucune différence n'a été trouvée. Les changements de volume dans les régions de la substance blanche, par conséquent, ne sont pas dues à un effondrement général de la microstructure du tissu et semblent être causées par moins axones ou une moins grande maturation des axones. Une plus grande diffusivité radiale a également été trouvée dans des régions localisées du corps calleux et du cervelet. Les changements du corps calleux corpus sont particulièrement intéressants comme l'amincissement (ou volume) du corps calleux est une conclusion cohérente dans l'autisme. Cela suggère que le modèle NL3 KI peut être utile pour examiner les changements de la matière blanche associés à l'autisme.

Une protéine neuronale malformée liée au trouble autistique

Traduction G.M.

Une équipe internationale de scientifiques dirigée par des chercheurs de l'Université de Californie, San Diego, a identifié le mauvais repliement et d'autres anomalies moléculaires dans une protéine clé du cerveau associée aux troubles du spectre autistique.

Palmer Taylor, vice-chancelier adjoint de sciences de la santé à l'UC de San Diego et doyen de la faculté de pharmacie et des sciences pharmaceutiques Skaggs, et ses collègues rapporte dans l'édition du 10 Septembre du Journal of Biological Chemistry que le mauvais repliement d'une protéine appelée neuroligine-3, en raison à des mutations de gènes, provoque des deficiences de conduction qui peuvent conduire à des communications anormales entre les neurones.

Le repliement génétique des neuroligines est suspecté d’empêcher la formation normale et le fonctionnement des synapses neuronales. La mutation génétique a été trouvée chez les patients atteints d'autisme.

«C’est sensé qu’il existe un lien,» explique Taylor. «Les neuroligines sont impliqués dans le maintien des synapses neuronales et leur dysfonctionnement est susceptible d'affecter une maladie du développement neurologique.

Les neuroligines sont des protéines post synaptiques qui aident à l’assemblage des synapses en les connectant avec des protéines synaptiques associées appelées neurexines. Elles font partie de la vaste famille du groupe des protéines alpha-béta-hydrolase qui inclut de nombreuses protéines qui ont des fonctions de catalyse, d’adhésion et de sécrétions.

A l’aide de cultures vivantes de neurones, les chercheurs ont constaté que les différentes mutations à l’origine de differents degrés de mauvais repliement de la structure de la proteine, qui se traduisent en déficiences de connexion de sévérité variable par rapport à la protéine alpha-beta-hydrolase, entrainent différents troubles congénitaux

L’association des neuroligines et des mutations génétiques est relativement nouvelle en science. L’idée a été émise il y a 15 ans et le lien a été mis en évidence il y seulement 7 ans. Taylor explique que l’indentification et la description du lien avec la malformation de la protéine améliore la compréhension des causes complexes de certains autismes, ainsi que l’influence respective des gènes et de l’environnement et offre peut-être de nouvelles cibles pour les thérapies médicamenteuses potentielles.

« Si la mutation est identifiée précocement, il pourrait être possible de restaurer les neurones affectés avant que les connexions synaptiques anormales ne soient établies », explique Davide Comoletti, co-auteur et chercheur à la the Skaggs School of Pharmacy. "Mais il reste encore beaucoup de travail. Nous pouvons être capables de trouver un traitement pour des cellules in vitro mais restaurer une fonction in vivo peut être impossible en utilisant la même stratégie.

Protein mutations link to autism

Scientists have discovered how mutations in two key proteins may lead to autism.

They have shown one protein increases the excitability of nerve cells, while the other inhibits cell activity.

The University of Texas team found that in normal circumstances the proteins balance each other out.

But the study, published in Neuron, suggests that in people with autism the balance between the proteins is knocked out of kilter.

The findings back the theory that autism involves an imbalance between excitatory and inhibitory connections between nerve cells.

The proteins, which serve to physically link nerve cells together, were discovered by the team at the university's Southwestern Medical Center more than a decade ago.

However, until the latest study their exact function had been unclear.

Lead researcher Dr Ege Kavalali said: "Mutations in these proteins have recently been linked to certain varieties of autism.

"This work provides clear insight into how the proteins function. We can never design a therapeutic strategy without knowing what these mutations do."

Bridge between cells

The proteins - neuroligin-1 and neuroligin-2 - create a physical bridge at the junction - or synapse - of nerve cells, enabling them to make connections with others.

In studies on rats the researchers showed that raising levels of both proteins in nerve cells led to the creation of extra synapses.

Neuroligin-1 was associated with excitatory connections and neuroligin-2 with inhibitory connections.

When they introduced a mutant form of neuroligin-1 thought to be carried by some people with autism the number of synapses fell dramatically - and the cells became significantly less excitable.

Infants are born with far more synapses than survive to adulthood. Active synapses proliferate during development, but inactive synapses are culled.

The latest research suggests that carrying a mutant form of neuroligin-1 may depress the number of synapses that make it into adulthood.

This could hamper the ability of nerve cells to make the usual connections, and lead to the deficits seen in people with autism.

It affects the way a person communicates and interacts with other people.

Communication problems

People with autism cannot relate to others in a meaningful way. They also have trouble making sense of the world at large.

As a result, their ability to develop friendships is impaired. They also have a limited capacity to understand other people's feelings.

Autism is often also associated with learning disabilities.

Professor Simon Baron-Cohen, director of the Autism Research Centre at the University of Cambridge, said research into the role of neuroligins in autism was important.

He said: "We need to know more about both the genes that code for neuroligins, and the neuroligins themselves, to establish if they play a specific role in the cause of autism spectrum conditions and in which subgroup.

"Understanding how the autistic brain is different to the neurotypical brain will have significant implications for education and intervention."