Implication des gènes synaptiques dans la pathogenèse des troubles du spectre autistique: le cas des synapsins

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Front Pediatr. 2014 Sep 4;2:94. doi: 10.3389/fped.2014.00094. eCollection 2014.

Involvement of synaptic genes in the pathogenesis of autism spectrum disorders: the case of synapsins

Giovedí S¹, Corradi A¹, Fassio A², Benfenati F².

Author information

• ¹Department of Experimental Medicine, University of Genova , Genova , Italy.
• ²Department of Experimental Medicine, University of Genova , Genova , Italy ; Department of Neuroscience and Brain Technologies, Fondazione Istituto Italiano di Tecnologia , Genova , Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are heterogeneous neurodevelopmental disorders characterized by deficits in social interaction and social communication, restricted interests, and repetitive behaviors. Many synaptic protein genes are linked to the pathogenesis of ASDs, making them prototypical synaptopathies. An array of mutations in the synapsin (Syn) genes in humans has been recently associated with ASD and epilepsy, diseases that display a frequent comorbidity. Syns are pre-synaptic proteins regulating synaptic vesicle traffic, neurotransmitter release, and short-term synaptic plasticity. In doing so, Syn isoforms control the tone of activity of neural circuits and the balance between excitation and inhibition. As ASD pathogenesis is believed to result from dysfunctions in the balance between excitatory and inhibitory transmissions in neocortical areas, Syns are novel ASD candidate genes. Accordingly, deletion of single Syn genes in mice, in addition to epilepsy, causes core symptoms of ASD by affecting social behavior, social communication, and repetitive behaviors. Thus, Syn knockout mice represent a good experimental model to define synaptic alterations involved in the pathogenesis of ASD and epilepsy. 

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux hétérogènes caractérisés par des déficits dans les interactions sociales et la communication sociale, des intérêts restreints et des comportements répétitifs. De nombreux gènes de protéines synaptiques sont liés à la pathogenèse de la TSA, faisan d'eux des synaptopathies prototypiques. Un tableau de mutations dans les gènes synapsine (Syn) chez l'homme a été récemment associé au TSA et à l'épilepsie, des troubles qui présentent une comorbidité fréquente. Syns sont des protéines pré-synaptiques de régulation du trafic des vésicules synaptiques, de la libération de neurotransmetteurs, et de la plasticité synaptique à court terme. Ce faisant, des Syn isoformes contrôle la tonalité de l'activité des circuits neuronaux et l'équilibre entre excitation et inhibition. Comme on pense que la pathogenèse du TSA résulte des dysfonctionnements dans l'équilibre entre excitation et inhibition des transmissions dans les zones du néocortex, Syns sont de nouveaux gènes candidats pour le TSA. En conséquence, la suppression de gènes Syn simples chez la souris, en plus de l'épilepsie, provoque des symptômes de base de TSA en affectant le comportement social, la communication sociale et des comportements répétitifs. Ainsi, les souris knock-out Syn représentent un bon modèle expérimental pour définir les modifications synaptiques impliquées dans la pathogenèse de la TSA et l'épilepsie.

PMID: 25237665

Interaction of neurodevelopmental pathways and synaptic plasticity in mental retardation, autism spectrum disorder and schizophrenia: Implications for psychiatry

Traduction: G.M.

World J Biol Psychiatry. 2013 Sep 30.

Interaction des voies neurodéveloppementales et de la plasticité synaptique dans le retard mental , les troubles du spectre de l'autisme et  la schizophrénie : Implications pour la psychiatrie

Waltereit R, Banaschewski T, Meyer-Lindenberg A, Poustka L.

Source

Department of Psychiatry and Psychotherapy, Central Institute of Mental Health and University of Heidelberg, Mannheim Medical Faculty , Mannheim , Germany.

Abstract

Objectives. 

Schizophrenia (SCZ), autism spectrum disorder (ASD) and mental retardation (MR) are psychiatric disorders with high heritability. They differ in their clinical presentation and in their time course of major symptoms, which predominantly occurs for MR and ASD during childhood and for SCZ during young adult age. Recent findings with focus on the developmental neurobiology of these disorders emphasize shared mechanisms of common origin. These findings propose a continuum of genetic risk factors impacting on synaptic plasticity with MR causing impairments in global cognitive abilities, ASD in social cognition and SCZ in both global and social cognition. 

Methods. 

We assess here the historical developments that led to the current disease concepts of the three disorders. We then analyse, based on the functions of genes mutated in two or three of the disorders, selected mechanisms shared in neurodevelopmental pathways and synaptic plasticity. 

Results. 

L'analyse des concepts psychopathologiques soutient l'existence de trois entités cliniques distinctes mais élabore aussi des associations importantes.  
De même, il existe des mécanismes communs en particulier dans la cognition globale et sociale.

Conclusions. 

We discuss implications from this integrated view on MR, ASD and SCZ for child & adolescent and adult psychiatry in pathophysiology and research perspectives.

PMID: 24079538

SYNGAP1 Links the Maturation Rate of Excitatory Synapses to the Duration of Critical-Period Synaptic Plasticity

Traduction expresse : G.M.

J Neurosci. 2013 Jun 19;33(25):10447-52. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0765-13.2013.

SYNGAP1 lie le taux de maturation des synapses excitatrices à la durée de la période critique de plasticité synaptique

Clement JP, Ozkan ED, Aceti M, Miller CA, Rumbaugh G.

Source

Departments of Neuroscience and Metabolism and Aging, The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida 33458.

Résumé

Les périodes critiques de la plasticité du développement contribuent à l'amélioration des connexions neuronales qui façonnent largement le développement du cerveau.  

Ces fenêtres de plasticité sont considérées comme importantes pour la maturation de la perception, le langage et la cognition. 

Les propriétés synaptiques dans les régions corticales qui sous-tendent les périodes critiques influent sur l'apparition et la durée de ces fenêtres, même si on ne sait pas comment les mécanismes qui façonnent le développement des synapses modifient les propriétés des périodes critiques.

Dans cette étude, nous démontrons que l'inactivation d'un seul exemplaire de SYNGAP1, ce qui provoque une forme étonnamment commune de déficicence intellectuelle sporadique, non avec autisme chez les humains, induit la maturation fonctionnelle précoce généralisée des connexions excitatrices dans le néocortex de souris.

Cette maturation accélérée fonctionnelle a été observée dans des zones distinctes et des couches de néocortex et influence directement la durée de la période critique de plasticité synaptique associée avec amélioration expérience-dépendante des cartes corticales. 

Ces études soutiennent l'idée que le contrôle génétique sur la maturation des synapses influe sur la durée des fenêtres de plasticité des périodes critiques. 

Ces données suggèrent également que la durée des périodes critiques est liée au taux de maturation des synapses dans le développement des capacités intellectuelles .  

Progress toward treatments for synaptic defects in autism

Traduction : G.M.

Les progrès en direction de traitements pour les défauts synaptiques dans l'autisme

• Richard Delorme, Elodie Ey,Roberto Toro,Marion Leboyer,Christopher Gillberg& Thomas Bourgeron

Nature Medicine 19,685–694 (2013) doi:10.1038/nm.3193

 

Les troubles du spectre autistique (TSA) englobe un éventail de troubles qui se caractérisent par des déficits sociaux et de la communication et des comportements répétitifs. 

 

Pour la majorité des personnes touchées, la cause des TSA reste inconnue, mais dans au moins 20% des cas, une cause génétique peut être identifiée.

Il n'existe actuellement aucun remède pour les TSA, mais les résultats des modèles de souris indiquent que certaines formes de la maladie pourraient être atténuées, même au stade adulte. 

Les gènes impliqués dans les TSA semblent converger sur des voies communes qui altérent l'homéostasie synaptique.  

 

Nous vous proposons, compte tenu de l'hétérogénéité clinique des TSA, «des essais cliniques synaptiques» qui spécifiques devraient être conçus et lancés dans le but d'établir si le phénotype «inversion» pourraient également se produire chez les humains.

 

Quelques notions de génétique proposées par l'INRA

Retrograde Changes in Presynaptic Function Driven by Dendritic mTORC1

Traduction: G.M.

J Neurosci. 2012 Nov 28;32(48):17128-42. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2149-12.2012.

Les changements rétrogrades dans la fonction présynaptique pilotés par  mTORC1 dendritiques

Henry FE, McCartney AJ, Neely R, Perez AS, Carruthers CJ, Stuenkel EL, Inoki K, Sutton MA.

Source

Source

Neuroscience Graduate Program, Molecular and Behavioral Neuroscience Institute, Life Sciences Institute, and Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan, Ann Arbor, Michigan 48109.

Résumé

Les mutations qui altèrent la signalisation à travers la cible mammalienne du complexe rapamycine 1 (mTORC1), un régulateur bien établi de la synthèse protéique neuronale, ont été liées à l'autisme et les troubles cognitifs. 

Bien que des études antérieures ont établi un rôle pour mTORC1 comme nécessaire pour des changements durables dans la fonction post-synaptique, ici, nous démontrons que l'activation de mTORC1 dendritique des neurones d'hippocampe de rat entraîne également un mécanisme rétrograde de signalisation favorisant la libération des neurotransmetteurs améliorant de terminaisons présynaptiques adéquates. 

Ce nouveau mode de régulation synaptique conféré par mTORC1 dendritique qui est mis en œuvre localement, nécessite la synthèse en aval du facteur neurotrophique dérivé du cerveau comme un messager rétrograde, et est engagé dans un mode dépendant de l'activité pour soutenir le contrôle homéostatique trans-synaptique de la fonction présynaptique. 

Nos résultats révèlent ainsi que la traduction mTORC1-dépendante dans les dendrites régit  un mode unique de régulation synaptique, mettant en évidence une autre voie réglementaire qui pourrait contribuer à la dysfonction sociale et cognitive qui accompagne la signalisation dérégulée de  mTORC1 .

Neuroligin-1-dependent competition regulates cortical synaptogenesis and synapse number

Traduction: G.M.

Nat Neurosci. 2012 Nov 11. doi: 10.1038/nn.3256. 

La concurrence dépendante de Neuroligin-1 régule la synaptogenèse corticale et le nombre de synapses

Kwon HB, Kozorovitskiy Y, Oh WJ, Peixoto RT, Akhtar N, Saulnier JL, Gu C, Sabatini BL.

Source

1] Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA. [2] Max Planck Florida Institute, Jupiter, Florida, USA.

Résumé

Les membres de la famille neuroligine des protéines d'adhésion cellulaire se trouvent au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices et sont mutées dans certaines formes familiales de troubles du spectre autistique. 

Bien qu'elles présentent des propriétés synaptogeniques dans des systèmes hétérologues, la fonction des neuroligines in vivo dans la régulation de la formation des synapses et le nombre synapse a été difficile à établir.

Nous avons constaté que neuroligine-1 (NL1), qui est situé à densités excitatrices  postsynaptiques , régule l'activité en fonction de la synaptogenèse et aide à la maturation du nombre de synapses des neurones pyramidaux de la couche corticale 2/3 in vivo. 

Toutefois, le nombre des synapses n'est pas sensible à des niveaux absolus de NL1 mais dépend de différences transcellulaires dans les quantités relatives de NL1. 

Ces effets étaient indépendants de la régulation cellulaire-autonome des récepteurs du glutamate de type NMDA par des niveaux absolus de NL1. 

Nos données indiquent que les processus concurrentiels transcellulaires régissent la formation  et le nombre de synapses  dans le développement du cortex et que NL1 joue un rôle central dans ces processus.

Neuroligin-1-dependent competition regulates cortical synaptogenesis and synapse number

Traduction: G.M.

Nat Neurosci. 2012 Nov 11. doi: 10.1038/nn.3256. 

La concurrence de Neuroligine-1-dépendants  régule la synaptogenèse corticale et le nombre de synapses

Kwon HB, Kozorovitskiy Y, Oh WJ, Peixoto RT, Akhtar N, Saulnier JL, Gu C, Sabatini BL.

Source

1] Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA. [2] Max Planck Florida Institute, Jupiter, Florida, USA.

Résumé

Les membres de la famille neuroligine, protéines d'adhésion cellulaire, se trouvent au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices et sont mutées dans certaines formes familiales de troubles du spectre autistique. 

Bien qu'ils présentent des propriétés synaptogéniques dans des systèmes hétérologues (corps différents susceptibles de se transformer les uns dans les autre) , la fonction des neuroligines in vivo dans la régulation de la formation des synapses et dans le nombre de synapse a été difficile à établir. 

Nous avons constaté que neuroligine-1 (NL1), qui est situé à  des densités postsynaptiques excitatrices,  régule l'activité en fonction de la synaptogenèse et le nombre de synapses matures sur des neurones de la couche corticale pyramidale  2/3  in vivo. 

Toutefois, le nombre des synapses n'était pas sensible à des niveaux absolus de NL1 mais dépendait de différences transcellulaires dans les quantités relatives de NL1. 

Ces effets étaient indépendants de la régulation cellulaire-autonome des récepteurs du glutamate de type NMDA par des niveaux absolus de NL1. 

Nos données indiquent que les processus concurrentiels transcellulaires régissent la formation des synapses et leur nombre dans le développement du cortex et que NL1 joue un rôle central dans ces processus.

Drosophila Neuroligin 2 is Required Presynaptically and Postsynaptically for Proper Synaptic Differentiation and Synaptic Transmission

Traduction expresse : G.M.

J Neurosci. 2012 Nov 7;32(45):16018-16030.

Drosophila Neuroligin 2 est requis présynaptiquement  et postsynaptiquement pour la différenciation synaptique appropriée et la transmission synaptique

Chen YC, Lin YQ, Banerjee S, Venken K, Li J, Ismat A, Chen K, Duraine L, Bellen HJ, Bhat MA.

Source 

Curriculum in Genetics and Molecular Biology, Department of Cell and Molecular Physiology, Curriculum in Neurobiology, and UNC-Neuroscience Center, and Carolina Institute for Developmental Disabilities, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina 27599-7545; Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular and Human Genetics, Department of Neuroscience, Program in Developmental Biology, Neurological Research Institute at Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030.

Résumé

L'adhérence trans-synaptique entre neurexines (Nrxs) et neuroligines (Nlgs) est soupçonnée d’être essentielle à l'organisation des synapses et à la modulation appropriée, et des mutations dans plusieurs Nlgs de l'homme ont montré l'association avec des troubles du spectre autistique. 

Nous rapportons ici la production et la caractérisation phénotypique des mutants de la  neuroligine 2 (dnlg2) chez la drosophile. Les résultats de la perte de dnlg2 en nombres réduits, provoque des bouton aberrants de développement présynaptique et postsynaptique aux jonctions neuromusculaires (JNM), et une altération de la transmission synaptique. 

Chez les mutants dnlg2, les réponses évoquées sont réduites en amplitude, alors que les actifs totaux de la zone (AZ) en nombre NMJ sont comparables au type sauvage, ce qui suggère une diminution de la probabilité de sortie. 

Ultrastructurallement, le nombre présynaptique AZ _ par zone de boutons et la zone de densité post-synaptique sont tous les deux augmentés chez les dnlg2 mutants, alors que le réticulum subsynaptique est réduit en volume.
Nous montrons que l'expression à la fois présynaptique et postsynaptique de Dnlg2 est nécessaire pour rétablir la croissance synaptique et la fonction des dnlg2 mutants.

L'expression post-synaptique de Dnlg2 dans les dnlg2 mutants et ceux de type sauvage conduit à une croissance réduite alors que la surexpression du bouton présynaptique et postsynaptique des animaux de type sauvage conduit à une prolifération synaptique. 

Puisqu'il a été démontré que les Dnlg2  grippaient les Nrxs  , nous avons créé des doubles mutants. 
Ces mutants sont viables et affichent des phénotypes qui ressemblent étroitement à celles des mutants dnlg2 et dnrx simples. 

Nos résultats fournissent des preuves convaincantes que les fonctions de Dnlg2 à la fois présynaptique et postsynaptique avec la neurexine déterminent le bon nombre de boutons ainsi que le nombre de AZS et la taille de la densité synaptique au cours du développement des JNM.

Comparative RNA editing in autistic and neurotypical cerebella

Traduction: G.M.  

Edition comparative de l'ARN du cervelet autiste et neurotypique 

 Eran A , Li JB , Vatalaro K , J McCarthy , Rahimov F , Collins C , K Markianos , Margulies DM , Brown FR , SE Calvo , Kohane EST , LM Kunkel

Source

1] Harvard-MIT Division des sciences de la santé et de la technologie, Cambridge, MA, Etats-Unis [2] Programme en génomique, Hôpital pour enfants de Boston, Boston, MA, Etats-Unis.

Résumé  

L'édition de l'adénosine-en-inosine (A-en-I) de l'ARN est une modification neurodéveloppementale régulatrice épigénétique connue pour moduler les comportements complexes chez les animaux.

On sait peu de choses sur l'édition A-en-I chez l'homme, mais on pense qu'elle pourrait constituer l'un des nombreux mécanismes moléculaires reliant les stimuli environnementaux et les comportements.

Ainsi, l'exploration complète de l'édition A-en-I de l'ARN dans les cerveaux humains peut faire la lumière sur les interactions gène-environnement qui sous-tendent un comportement complexe en matière de santé et de la maladie. La fonction synaptique est une cible principale de l'édition A-en-I, qui peut sélectivement recoder des acides aminés clés dans les gènes synaptiques, modifiant directement la force synaptique et à la durée en réponse aux signaux de l'environnement.

Ici, nous avons effectué un sondage à haute résolution de l'édition synaptique de A-en-I de l'ARN dans une population humaine, et a examiné la façon dont elle varie dans l'autisme, un trouble du développement neurologique chez qui des anomalies synaptiques sont une conclusion courante. En utilisant le séquençage ultra-profond (> 1000 ×) , nous avons quantifié les niveaux de l'édition A-en-I de 10 gènes synaptiques dans les cervelets post-mortem de 14 personnes autistes et de 11 personnes neurotypiques. 

Une grande gamme dynamique de niveaux d'édition a été détectée entre les individus et les sites d'édition, de 99,6% aux limites de la détection. 

Dans la plupart des sites, les extrémités des distributions d'édition de la population étaient des personnes atteintes d'autisme.

L'édition a été corrélée avec l'utilisation isoforme, des faisceaux de sites corrélés ont été identifiés, et les réseaux d'édition différentiels ont été examinés. Enfin, une forme dysfonctionnelle de l'enzyme désaminase agissant sur RNA B1 a été trouvée a été trouvé plus fréquemment dans les cervelets post-mortem d'individus atteints d'autisme.  

Ces résultats fournissent une échelle de la population, une vue à haute résolution de l'édition A-en-I dans les cervelets humains et donnent à penser que l'édition A-en-I de gènes synaptiques peut être révélateur pour évaluer le risque d'autisme épigénétique.

Cellular and synaptic network defects in autism

Traduction: G.M. 

Défauts dans les réseaux cellulaires et synaptiques dans l'autisme. 

Peça J, G. Feng 

Source 

McGovern Institute for Brain Research, Département de sciences cognitives et du cerveau, dans le Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, Etats-Unis. 

Résumé

De nombreux gènes candidats sont maintenant considérés étant en mesure de conférer une sensibilité aux troubles du spectre autistique (TSA). Ici, nous passons en revue quatre complexes interdépendants, chacun composé de plusieurs familles de gènes fusionnent fonctionellement sur des voies cellulaires communes.

Nous illustrons un dénominateur commun dans l'organisation des synapses glutamatergiques et suggèront un lien entre les gènes impliqués dans la sclérose tubéreuse complexe, le syndrome de l'X fragile, le syndrome d'Angelman et plusieurs gènes synaptiques candidats dans les TSA. 

Quand ils sont regardés dans ce contexte, les progrès dans le déchiffrement de l'architecture moléculaire des interactions cellulaires protéine-protéine en même temps que le démantèlement du dysfonctionnement synaptique dans les réseaux neuronaux peut s'avérer crucial pour faire progresser notre compréhension des TSA.

De nouveaux résultats soulignent l'importance des gènes synaptiques dans l'autisme

Merci aux responsables du CNRS qui nous autorisent à diffuser l'information suivante reprise sur le site du CNRS

L'autisme, nommé grande cause nationale, sera un sujet d'actualité en France pendant toute l'année 2012. Paradoxalement ce syndrome, et surtout ses origines, restent mal connus. Une étude, publiée le 9 février 2012 dans Public Library of Science - Genetics, démontre que des mutations génétiques perturbant la communication entre les neurones seraient directement impliquées dans la maladie. Ces nouveaux résultats confirment l'origine neurobiologique des troubles du spectre autistique. 

Ils sont le fruit d'une collaboration entre des chercheurs de l'Institut Pasteur, du CNRS, de l'Inserm, et de l'AP-HP, avec l'université Paris Diderot, l'hôpital Robert Debré (AP-HP), le Centre Gillberg de Neuropsychiatrie (Suède), l'université d'Ulm (Allemagne), le Centre National de Génotypage du CEA, et la Fondation FondaMental.

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un groupe hétérogène de maladies du développement neurologique dont les origines génétiques sont mal connues. Des mutations dans plus d'une centaine de gènes ont déjà été associées aux TSA, mais il est difficile d'évaluer leurs rôles précis dans les fonctions neurales et de hiérarchiser leur importance relative. Les analyses génétiques menées à l'institut Pasteur ont permis de mettre en évidence de nouvelles mutations dans le gène SHANK2, allant jusqu'à la perte totale d'une copie du gène SHANK2 chez certains patients. Le gène SHANK2 code une protéine localisée au niveau des synapses, les points de contact et de communication entre les neurones.

Les chercheurs ont montré dans des cultures de neurones que les mutations du gène SHANK2 sont associées à une diminution du nombre de synapses et donc à une altération de la communication entre les neurones. D'autre part, des analyses plus fines réalisées sur les 3 patients chez qui une copie de ce gène manquait, ont mis en évidence d'autres anomalies chromosomiques, rares, mais déjà associées à d'autres maladies neuropsychiatriques.

"L'ensemble de ces résultats souligne l'importance cruciale des gènes synaptiques dans les troubles du spectre autistique," explique le Pr Thomas Bourgeron, chef de l'unité Institut Pasteur-CNRS de génétique humaine et fonctions cognitives. "D'autre part, ils pointent vers l'existence de gènes modificateurs qui pourraient moduler les symptômes que nous regroupons sous le nom de TSA."

Ces résultats représentent une confirmation importante du rôle des mutations génétiques dans le déclenchement et l'évolution de l'autisme. Des analyses plus approfondies seront nécessaires pour décrire plus précisément le rôle de ces altérations ainsi que leurs interactions.

Références :

Genetic and Functional Analyses of SHANK2 Mutations Suggest a Multiple Hit Model of Autism Spectrum Disorders

Claire S Leblond1,2,3, Jutta Heinrich4, Richard Delorme1,2,5, Christian Proepper4, Catalina Betancur6,7,8, Guillaume Huguet1,2,3, Marina Konyukh1,2,3, Pauline Chaste1,2,3, Elodie Ey1,2,3, Maria Rastam9, Henrik Anckarsäter10, Gudrun Nygren11, I. Carina Gillberg11, Jonas Melke12, Roberto Toro1,2,3, Beatrice Regnault13, Fabien Fauchereau1,2,3, Oriane Mercati1,2,3, Nathalie Lemière1,2,3, David Skuse14, Martin Poot15, Richard Holt16, Anthony P Monaco16, Irma Järvelä17, Katri Kantojärvi17, Raija Vanhala17, Sarah Curran18, David A Collier19, Patrick Bolton18,19, Andreas Chiocchetti20, Sabine M. Klauck20, Fritz Poustka21, Christine M. Freitag21, Regina Waltes21, Marnie Kopp21, Eftichia Duketis21, Elena Bacchelli22, Fiorella Minopoli22, Liliana Ruta23, Agatino Battaglia24, Luigi Mazzone25, Elena Maestrini22, Ana F. Sequeira26,27,28, Barbara Oliveira26,27,28, Astrid Vicente26,27,28, Guiomar Oliveira29, Dalila Pinto30, Stephen W Scherer30, Diana Zelenika31, Marc Delepine31, Mark Lathrop31, Dominique Bonneau32,33, Vincent Guinchat34, Françoise Devillard35, Brigitte Assouline34, Marie-Christine Mouren5, Marion Leboyer36,37,38, Christopher Gillberg11,39, Tobias M Boeckers4 and Thomas Bourgeron1,2,3*

1.  Human Genetics and Cognitive Functions, Institut Pasteur, Paris, France 
2. CNRS URA 2182 'Genes, synapses and cognition', Institut Pasteur, Paris, France
3. University Paris Diderot, Paris, France
4. Institute of Anatomy and Cell Biology, Ulm University, 89081 Ulm, Germany
5. Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Robert Debré Hospital, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Paris, France
6. INSERM, U952, Paris, France
7. CNRS, UMR 7224, Paris, France
8. UPMC Univ Paris 06, Paris, France
9. Department of Clinical Sciences in Lund, Lund University, Lund, Sweden
10. Institute of Clinical Sciences, Lund University, Malmö, Sweden
11. Gillberg Neuropsychiatry Centre. University of Gothenburg, Göteborg, Sweden 
12. Institute of Neuroscience and Physiology, Department of Pharmacology, Gothenburg University, Sweden.
13. Eukaryote Genotyping Platform. Genopole. Institut Pasteur, Paris, France
14. Behavioural and Brain Sciences Unit, Institute of Child Health, University College London, UK
15. Department of Medical Genetics, University Medical Center Utrecht, Utrecht, NL
16. Wellcome Trust Centre for Human Genetics, University of Oxford, Oxford, UK
17. Department of Medical Genetics, University of Helsinki, Helsinki, Finland
18. Academic Department of Child & Adolescent Psychiatry, Institute of Psychiatry, King's College London, UK
19. Social Genetic Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King's College London, UK
20. Division of Molecular Genome Analysis, German Cancer Research Center (DKFZ), Heidelberg, Germany
21. Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, Goethe University, Frankfurt am Main, Germany
22. Department of Biology, University of Bologna, Italy
23. Division of Child Neurology and Psychiatry, Department of Paediatrics, University of Catania, Catania, Italy
24. Stella Maris Clinical Research Institute for Child and Adolescent Neuropsychiatry, Calambrone (Pisa), Italy
25. Division of Child Neurology and Psychiatry, Department of Pediatrics, University of Catania, Catania, Italy
26. Instituto Nacional de Saude Dr Ricardo Jorge, Lisbon, Portugal
27. Instituto Gulbenkian de Ciencia, Oeiras, Portugal
28. Center for Biodiversity, Functional and Integrative Genomics, Campus da FCUL, Lisboa, Portugal
29. Unidade Neurodesenvolvimento e Autismo, Centro Investigação e Formação Clinica, Hospital Pediátrico Coimbra e Faculdade Medicina, Universidade Coimbra, Portugal
30. The Centre for Applied Genomics and Program in Genetics and Genomic Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Canada
31. Centre National de Génotypage, Evry, France
32. INSERM U771 and CNRS 6214, Angers, F-49000, France
33. Département de Biochimie et Génétique, Centre Hospitalier Universitaire, Angers, F-49000 France
34. CADIPA - Centre de Ressources Autisme Rhône-Alpes, Saint Egrève, France
35. Genetics Department, Hôpital Couple-Enfant, Grenoble, France
36. INSERM, U955, Psychiatrie Génétique, Créteil, 94000, France
37. Université Paris Est, Faculté de Médecine, Créteil, France
38. AP-HP, Hôpital H. Mondor - A. Chenevier, Département de Psychiatrie, Créteil, 94000, France
39. Institute of Child Health, University College London, London, UK

Synaptic Cell Adhesion

Traduction: G.M. 

Protéines d'adhésion synaptique

Missler M, Südhof TC, Biederer T. 

Source 

Département d'anatomie et de neurobiologie moléculaire, Westfälische Wilhelms-Université, 48149 Münster, Allemagne. 

Résumé 

Les synapses chimiques sont des jonctions intercellulaires asymétriques  qui interviennent dans la transmission synaptique. Les jonctions synaptiques sont organisées par  des molécules d'adhésion cellulaire trans-synaptique comblent la fente synaptique. Les molécules synaptiques d'adhésion cellulaire, non seulement connectent les compartiments pré et post-synaptique, mais aussi la médiation trans-synaptique de reconnaissance et les processus de signalisation qui sont essentiels à l'établissement, la spécification, et la plasticité des synapses. 

Un nombre croissant de molécules d'adhésion cellulaire synaptique qui incluent neurexines et neuroligines,  des protéines immunoglobulines telles que SynCAMs, récepteurs kinases et phosphatases phosphotyrosine, et plusieurs protéines riches en leucine ont été identifiés. 

Ces molécules d'adhésion synaptique cellulaire utilisation caractéristique domaines extracellulaires d'effectuer des rôles complémentaires dans l'organisation de jonctions synaptiques qui ne sont désormais révélé. 

L'importance des molécules d'adhésion cellulaire synaptique pour la fonction cérébrale est mis en évidence par les résultats récents mettant en cause plusieurs de ces molécules, notamment les neurexines et neuroligines, dans la schizophrénie et l'autisme.

PTEN regulates synaptic plasticity independently of its effect on neuronal morphology and migration

Traduction: G.M.

PTEN régule la plasticité synaptique, indépendamment de son effet sur la morphologie neuronale et la migration.

Auteurs
Sperow M, et al.
J Physiol. 2011 Dec 6.
Recherche de l'Hôpital pour enfants St. Jude.

Résumé
Le suppresseur de tumeur Phosphatase and TENsin homolog (PTEN) est le régulateur négatif central de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) - voie de signalisation, qui médiatise des processus variés dans divers tissus.
Dans le système nerveux, la voie PI3K module la prolifération, la migration, de la taille cellulaire, la transmission synaptique et la plasticité.
Des anomalies neurologiques comme l'autisme, des convulsions et une ataxie sont associées à des mutations du gène PTEN hérité.
La perte de PTEN au cours du développement précoce est associée à de vastes déficits dans la migration neuronale et une hypertrophie importante de neurones ainsi qu'une forte densité synaptique; pourtant, si son effet sur la transmission synaptique et la plasticité est direct ou médiatisé par des anomalies structurelles reste inconnue.

Ici, nous avons analysé les structures neuronales et synaptiques et le fonctionnement chez des souris knockout PTEN chez lesquelles le gène a été supprimé à partir de neurones excitateurs après la naissance. En utilisant l'imagerie 2-photons, la coloration de Golgi, l'immunohistochimie, la microscopie électronique, et des outils électrophysiologiques, nous avons déterminé que la perte de PTEN n'affecte pas le développement de l'hippocampe, des structures neuronales ou synaptiques ou la transmission synaptique excitatrice basale.

Toutefois, cela provoque des déficits dans les deux grandes formes de plasticité synaptique, la potentialisation à long terme et la dépression à long terme, de la transmission synaptique excitatrice.

Ces déficits ont coïncidé avec une mémoire spatiale réduite, telle que mesurée dans les tâches de labyrinthe d'eau. La suppression de PDK1, un régulateur positif en aval de la voie PI3K, restaure les déficits au niveau de la plasticité synaptique, mais pas dans la mémoire spatiale. Ces résultats suggèrent que PTEN module indépendamment des propriétés fonctionnelles et structurelles des neurones de l'hippocampe et est directement impliqué dans les mécanismes de plasticité synaptique.

Missing Protein May Be Key To Autism

ScienceDaily — A missing brain protein may be one of the culprits behind autism and other brain disorders, researchers at MIT's Picower Institute for Learning and Memory report in the Dec. 6 issue of Neuron.

The protein helps synapses develop. Synapses--through which neurons communicate with one other-underlie our ability to learn and remember. Now Li-Huei Tsai, Picower Professor of Neuroscience at MIT, has uncovered an enzyme that is key to that protein's activity.

Synapses are complex structures consisting of ion channels, receptors and intricate protein complexes that all work together to send and receive signals. Improperly formed synapses could lead to mental retardation, and mutations in genes encoding certain synaptic proteins are associated with autism.

Tsai studies a kinase (kinases are enzymes that change proteins) called Cdk5. While Cdk5's best-known role is to help new neurons form and migrate to their correct positions during brain development, "emerging evidence supports an important role for Cdk5 at the synapse," she said.

To gain a better understanding of how Cdk5 promotes synapse formation, Tsai's lab looked into how Cdk5 interacts with synapse-inducing proteins-in particular, a protein called CASK. CASK--a key scaffolding protein-is one of the first proteins on the scene of a developing synapse.

Scaffolding proteins such as CASK are like site managers, supporting protein-to-protein interactions to ensure that the resulting architecture is sound. Mutations in the genes responsible for Cdk5 and CASK have been found in mental retardation patients.

"We found that Cdk5 is critical for recruiting CASK to do its job for developing synapses," Tsai said. "Without Cdk5, CASK was not in the right place at the right time, and failed to interact with essential presynaptic components. This, in turn, led to problems with calcium influx." The flow of calcium in and out of neurons affects processes central to nervous system development and plasticity--its ability to change in response to experience.

Gene mutations and/or deletions in synaptic cell surface proteins and molecules called neurexins and neuroligins have been associated with autism. The problem with CASK recruitment investigated by the Tsai laboratory creates the same result as these genetic changes.

The Picower study also provides the first molecular explanation of how Cdk5, which also may go awry in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's, promotes synapse development.

"There are still a lot of unknowns," said Tsai, who is also a Howard Hughes Medical Institute investigator. "Causes for psychiatric disorders are still very unclear, but accumulating evidence strongly suggests that alterations in the synaptogenesis program can lead to these serious diseases."

In addition to Tsai and Picower researcher Benjamin A. Samuels, co-authors are associated with Harvard Medical School; Johns Hopkins University School of Medicine; McLean Hospital in Belmont, Mass.; and Academia Sinica in Taiwan.

This work is supported by the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS).

Adapted from materials provided by Massachusetts Institute of Technology.

Les scientifiques décodent les détails moléculaires d'un défaut

En utilisant un modèle animal, les neuroscientifiques de Göttingen ont examiné les effets des mutations génétiques à l'origine de l'autisme chez l'homme. Ce sont des mutations sur des gènes qui portent les instructions de construction pour des protéines de la famille de neuroligines. L'étude éditée dans la revue scientifique Neuron (le 21 septembre 2006) prouve que les neuroligines assurent la transmission de signaux entre les cellules nerveuses. Dans le cerveau des souris génétiquement modifiées pour être sans neuroligines, les points de contact par lesquels les cellules nerveuses communiquent, les synapses, ne se développent pas. Les chercheurs supposent que des troubles similaires se retrouvent chez les patients autistes.

L'autisme est l'une des maladies psychiatriques les plus communes. Environ 0,5 % des enfants en bas âge présentent un syndrome apparenté du « spectre autistique ». Les principaux symptômes de ce trouble du développement sont le retard ou l'absence de langage, des troubles du comportement social et des stéréotypies. Chez de nombreux patients, il existe une déficience mentale. Les personnes avec autisme qui présentent un haut niveau de fonctionnement cognitif ou des compétences exceptionnelles dans un secteur particulier, appelés « autistes savants », comme le personnage principal du film « Rain man», sont rares.

Jusqu'au milieu du siècle dernier, le comportement particulièrement froid des mères était considéré comme la cause de l'autisme. Cependant, la théorie « des mères frigidaires » a été réfutée. La croyance très répandue dans les années 90 que le vaccin ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole) pourrait être la cause de l"autisme chez les enfants en bas âge ne repose sur aucune base scientifique. Aujourd'hui, il est clair que les facteurs génétiques sont la cause principale de l'autisme. Les études sur les jumeaux monozygotes sont particulièrement convaincantes sur ce point - la probabilité que le vrai jumeau d'une personne autiste soit également atteinte d'autisme varie entre 80 et 95 pour cent.

En 2003, le généticien français Thomas Bourgeron a montré dans une recherche sur les familles avec plusieurs enfants autistes que les mutations dans les deux gènes NLGN3 et NLGN4X ont entraîné un arrêt complet de la fonction des gènes et ont déclenché l'autisme chez les patients affectés. Le travail de Bourgeron a causé une onde de choc parmi les instituts neuroscientifiques du monde entier, ou les gènes NLGN n'étaient pas inconnus. Ils sont responsables de la création de deux protéines, neuroligine-3 et neuroligine-4, qui sont considérées comme jouant un rôle important dans la structure des contacts entre les cellules nerveuses.

Les cellules nerveuses communiquent entre elles en des points de contact spécialisés appelés synapses. Une fois stimulée, une cellule de transmission nerveuse émet des neurotransmetteurs. Ces signaux moléculaires atteignent la cellule réceptrice et modifient son niveau d'activité - pourvu que la cellule réceptrice dispose 'd'antennes' sur ses synapses - de sites de réception spécifiques à ces signaux chimiques. Les scientifiques pensent que ce processus pourrait être perturbé si les cellules nerveuses ne disposent pas de neuroligines.

Au moment de la découverte de Bourgeron, Nils Brose et Frederique Varoqueaux, neuroscientifiques à l'institut de Médecine Expérimentale Max Planck à Göttingen, en collaboration avec leurs collègues Weiqi Zhang et Thomas Südhof travaillaient déjà sur les neuroligines depuis dix ans - mais chez les souris et non chez l'homme. « Nous avions même déjà créé des souris mutantes qui, en termes fonctionnels, portaient les mêmes mutations que celles qui se produisent chez les patients autistes. Nos souris manquaient également soit de neuroligine-3 soit neuroligine-4, » indique Brose. Les chercheurs étaient en possession du premier modèle animal génétique de l'autisme.

Une étude éditée par Brose, Varoqueaux et Zhang dans le journal spécialisé Neuron a prouvé que ce modèle met en évidence un défaut de fonctionnement dans la transmission des signaux entre les cellules nerveuses. Avec son collègue Varoqueaux, Brose a créé une lignée de souris qui non seulement ne dispose pas de neuroligine-1 ou de neuroligine-2, tous deux associées à l'autisme, mais qui manque des quatre variantes connues de la protéine simultanément. Les conséquences sont encore plus dramatiques qu'avec les patients autistes, chez lesquels la mutation porte seulement sur un gène de neuroligine. Sans aucune neuroligine, les fonctions du système nerveux se délitent complètement et les animaux génétiquement modifiés meurent juste après la naissance. Cependant, leurs cellules nerveuses peuvent être examinées en détail. Selon Brose, « elles fournissent des résultats importants non seulement pour la recherche de cerveau en général, mais également sur les causes possibles de l'autisme. Nos investigations prouvent que les neuroligines règlent la maturation des synapses. Elles s'assurent qu'il y a sufisamment de protéines réceptrices sur la membrane synaptique de la cellule de réception. »

Ce qui était à l'origine un pur projet de recherche fondamentale a acquis une pertinence médecale. « Ce que nous voyons chez nos animaux mutants en déficit de neuroligine est une forme plus intense du défaut de fonctionnement qui se produit dans le cerveau des personnes autistes, » dit Brose. « Je pense que l'autisme est une maladie des synapses, un synaptopathie. » Les chercheurs de l'Institut Max Planck de Göttingen veulent maintenant effectuer une analyse de la biologie comportementale des souris mutantes non plus privées de tous les neuroligines, mais seulement privées de neuroligine-3 ou de neuroligine-4, ainsi que le sont les patients avec autisme qui présentent des mutations de neuroligine. Les souris mutantes appropriées sont disponibles dans le laboratoire depuis longtemps, « mais nous avons commençé il y a seulement quelques mois à analyser leur comportement avec des spécialistes , » dit Brose. Les premiers résultats semblent plein de promesses - les souris mutantes en neuroligine-4 ont évidemment des comportements sociaux perturbés et des comportemements anxieux. « Si nous réussissons à observer des changements comportementaux très similaires à l'autisme chez notre souris mutante, alors le passage au diagnostic expérimental et à la thérapie sur le modèle animal deviendra possible. »

D'un point de vue génétique, les scientifiques de Göttingen disposent du meilleur modèle animal connu pour l'autisme dans le monde entier. Cependant, il y a une limite : très peu de cas d'autismes sont provoqués par des mutations de neuroligine et, à de rares exceptions, personne ne sait quels sont les défauts génétiques des nombreuses personnes atteintes d'autres formes d'autisme.