13 mai 2013

Statins improve symptoms of Rett syndrome in mice

Traduction: J.V.

Les statines améliorent les symptômes du syndrome de Rett chez la souris

 

Emily Singer  4 Mai 2013 SFARI /IMFAR 

Sauver par la statine 
Une étude à grande échelle de souris suggère qu’abaisser le cholestérol peut améliorer les symptômes du syndrome de Rett.

Des défauts dans le métabolisme du cholestérol peuvent influer sur la sévérité du syndrome de Rett, suggérant un traitement pour les troubles liés à l'autisme, selon une étude présentée jeudi à la Conférence internationale 2013 pour Autism Research à San Sebastián, en Espagne.

Les statines, qui sont utilisées pour traiter l'hypercholestérolémie chez les humains, semblent améliorer certains symptômes du syndrome de Rett chez des souris modèles de la maladie.
"Nous avons identifié une nouvelle voie, non liée à Rett avant, c'est le ciblage avec des médicaments contre le cholestérol», explique Christine Buchovecky, étudiante diplômée dans le laboratoire de la Justice Monica au Baylor College of Medicine à Houston, au Texas, qui a présenté la recherche.

La vaste majorité des cas de syndrome de Rett est causée par des mutations dans le gène MeCP2. Mais la gravité des symptômes peut varier largement, inspirant les scientifiques pour rechercher des modificateurs génétiques - des mutations qui peuvent altérer la gravité d'un trouble. L'identification des mutations de protection pourrait fournir de nouvelles cibles médicamenteuses.
Un examen de modificateurs dans des modèles animaux du syndrome de Rett a donné des candidats prometteurs, y compris une mutation dans une enzyme essentielle à la synthèse du cholestérol.

MeCP2 régule l'expression d'un certain nombre de protéines et influence de nombreux processus biologiques, ce qui rend difficile de se concentrer sur les objectifs qui sont essentiels dans le syndrome de Rett. «Quand MeCP2 ne fonctionne pas correctement, vous vous retrouvez avec des centaines de protéines dérégulées, il est donc difficile d'identifier quel chemin est impliqué», dit Buchovecky.
Les chercheurs ont d'abord utilisé un agent mutagène chimique à introduire de nouvelles mutations chez les souris dépourvues de MeCP2, qui imitent bon nombre des symptômes du syndrome de Rett. Ils ont ensuite examiné les animaux présentant des symptômes légers, élevé ces animaux, et séquencé l'ADN pour identifier la mutation
Ils ont jusqu'ici créé cinq lignes différentes de souris. Le mieux caractérisée à ce jour a une mutation dans une enzyme limitante dans la synthèse du cholestérol.

Bien que surtout connu pour son rôle dans les maladies cardiaques, le cholestérol joue un certain nombre de rôles dans le corps. Il prend en charge les membranes cellulaires, est le précurseur de nombreux acides gras, des hormones et des vitamines, et est une composante majeure de la myéline, la membrane grasse qui entoure les neurones.
Environ un quart du cholestérol de l'organisme est fait dans le cerveau. Le cholestérol est également impliqué dans la libération de neurotransmetteurs, molécules de signalisation dans le cerveau, et est important pour la rénovation de branches neuronales. Ce dernier procédé est connu pour être dérégulé dans le syndrome de Rett, dit Buchovecky.

Le cholestérol a été impliqué dans certains troubles neurologiques et du développement neurologique, y compris la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Niemann-Pick de type C, une maladie génétique rare qui se traduit par l'accumulation de cholestérol.
Les chercheurs ont constaté que des souris modèles de Rett ont des niveaux élevés de cholestérol dans le cerveau. Buchovecky dit qu'il n'est pas encore clair si les animaux le surproduisent ou ne parviennent pas à se débarrasser de lui. L'accumulation de cholestérol est toxique pour les neurones.
Les animaux ont également des niveaux élevés de cholestérol en dehors du cerveau et des niveaux élevés de triglycérides dans le foie, un signe de syndrome métabolique.
Traiter les souris Rett avec les statines, qui abaissent les niveaux de cholestérol, améliore leur niveau d'activité. Dans l'essai en plein champ, qui mesure l'activité motrice et l'anxiété, elles sont aussi actives que les souris normales. Elles effectuent aussi mieux que leurs homologues non traitées le test ‘rotarod’, qui évalue la fonction motrice.
Même s'il n'est pas encore clair si les résultats se traduisent pour des filles atteintes de ce trouble, Buchovecky dit que l'analyse des bases de données du syndrome de Rett suggère que certaines personnes ont des niveaux anormaux de cholestérol.

Il n'est également pas clair si les résultats vont s'étendre aux causes les plus fréquentes de l'autisme. 
Cependant, la recherche présentée à la Conférence annuelle 2012 de la Société pour la Neuroscience a montré que les statines améliorent les symptômes du syndrome de l’X fragile, un autre trouble lié à l'autisme, dans des modèles animaux. Les médicaments font les animaux moins enclins à des crises et normalisent la production de protéines dans le cerveau.