Facteurs de risque de l'autisme: gènes, environnement et interactions gène-environnement

Aperçu: G.M.

Interaction gène-environnement
L'hétérogénéité génétique peut être une des explications de l'absence de réplication des études d'association dans l'autisme. Cependant, ces résultats pourraient également être interprétés dans le cadre d'un modèle d'interaction Gène-environnement; GxE. Si, par exemple, une association a été trouvée dans un échantillon avec des sujets fréquemment exposés à un risque environnemental particulier mais pas chez ceux qui sont rarement exposés, et que l'exposition a été non établie, la source de la non-réplication restera insaisissable.
L'existence d'interactions entre le patrimoine génétique et les facteurs environnementaux de l'autisme a été suggérée pour la première fois pour les complications périnatales. En effet, dans une étude épidémiologique sur l'autisme qui comprenait un groupe de comparaison de frères et sœurs, les frères et sœurs non autistes présentaient moins de complications prénatales et périnatales que leurs frères et sœurs autistes, mais plus que les sujets témoins. Cela suggère que les personnes autistes peuvent réagir différemment aux mêmes stimuli environnementaux et peuvent avoir moins de tolérance à l'expérience prénatale que leurs frères et sœurs. De plus, des études sur des modèles animaux ont suggéré que les défauts génétiques de la fonction synaptique peuvent altérer la sensibilité à l'environnement. En effet, une étude a montré que les mutants déficients en neuroligine des nématodes C. elegans sont hypersensibles au stress oxydatif. Une autre étude a rapporté que les coupes d'hippocampe de souris déficientes en MecP2 sont plus sensibles à l'hypoxie. À l'inverse, il a été montré dans des modèles animaux. que la pathologie la plus importante du cerveau extrêmement prématuré est la perturbation du développement synaptique.  On a donc émis l'hypothèse que les défauts des gènes synaptiques pourraient interagir avec le facteur environnemental pour augmenter le risque d'autisme. Une autre hypothèse est l'interaction entre les variations génétiques des gènes de la voie de la mélatonine et le stress oxydatif. En effet, une faible concentration plasmatique de mélatonine est un trait fréquent chez les patients autistes, causée par un déficit primaire de l'activité acétylsérotonine-mélhyl-transférase (ASMT). Il a été suggéré que les variations génétiques contribuent au déficit enzymatique. Plusieurs études ont suggéré un effet antioxydant de la mélatonine in vitro, et il a été démontré que l'administration de mélatonine réduit le stress oxydatif chez les nouveau-nés exposés à une infection ou à une détresse fœtale, et favorise la maturation oligodendrogliale chez le rat nouveau-né présentant une substance blanche anormale liée à l'hypoxie fœtale. Ainsi, il pourrait avoir un effet neuroprotecteur chez le nouveau-né exposé à la détresse fœtale. Fait intéressant, Gardener et al ont noté que plusieurs des facteurs de risque périnatals et néonatals qu'ils ont identifiés peuvent être associés à un risque accru d'hypoxie. On peut ainsi émettre l'hypothèse qu'un déficit en mélatonine pourrait être pris en compte dans les conséquences de la détresse périnatale.

Au-delà de ces observations, les preuves disponibles de la contribution de la GxE au risque d'autisme proviennent de modèles animaux. Dans une première étude, des souris haploinsuffisantes pour le gène TSC2 ont démontré un manque de comportement d'approche sociale normal uniquement lorsqu'elles sont exposées à une activation immunitaire maternelle. Les auteurs proposent que la signalisation TSC / mTOR désinhibée en aval des médiateurs des effets d'activation immunitaire gestationnelle amplifie leur impact sur le cerveau fœtal de souris mutantes; ou que l'activation immunitaire peut être plus prononcée chez les mutants en raison du rôle de la signalisation TSC / mTOR dans la régulation de la réponse immunitaire adaptative. De plus, en explorant davantage l'interaction possible entre la sclérose tubéreuse et l'activation immunitaire maternelle dans une cohorte d'individus atteints de sclérose tubéreuse, les auteurs ont trouvé une association entre la fin de la gestation et l'activité grippale saisonnière maximale chez les personnes autistes. Ces résultats suggèrent que la fin de la gestation est la principale période de vulnérabilité du neurodéveloppement à l'infection grippale, ce qui est en contradiction avec les résultats discutés précédemment, suggérant que la naissance estivale et l'infection maternelle au cours du premier trimestre sont des facteurs de risque de TSA. Cependant, nous pouvons raisonnablement émettre l'hypothèse que la période de vulnérabilité principale à l'infection pendant la gestation peut varier en fonction de facteurs génétiques, et qu'il existe une période spécifique de vulnérabilité du neurodéveloppement en fin de gestation dans la sclérose tubéreuse. Dans un autre modèle animal, l'activation immunitaire maternelle prénatale et l'expression d'une protéine DISC1 mutante ont interagi pour produire un modèle modifié de sociabilité. Ce profil neurocomportemental était absent chez les souris non traitées exprimant le mutant.
Bien que ces résultats soient très encourageants, les études d'association basées sur la famille et la population dans l'autisme n'ont pas encore été prolongées pour l'interaction GxE. L'un des principaux problèmes de ce type d'étude est que la capacité de détecter les interactions GxE est encore plus faible que la capacité de détecter les principaux effets génétiques ou environnementaux, et l'enthousiasme pour la recherche sur la GxE dans d'autres troubles psychiatriques a récemment été tempéré par l'absence de réplication de  nombreux résultats positifs. Néanmoins, ces études sont nécessaires car elles pourraient nous aider à comprendre l'incohérence des résultats trouvés dans les études d'association classiques et fournir des conseils utiles en ce qui concerne prevendon (la prévention ??).
Deux études épidémiologiques prospectives à grande échelle visant à explorer les facteurs environnementaux et l'interaction GxE ont été récemment lancées. L'étude National Children's suivra 100 000 enfants aux États-Unis de la conception à l'âge de 21 ans.Des échantillons biologiques sont prélevés sur chaque mère et chaque enfant. La cohorte des naissances autistes suivra 100 000 enfants de la conception à l'âge de 7 ans. Des échantillons biologiques sont prélevés sur les enfants et leurs parents. Fait intéressant, un résultat encourageant est venu d'une étude d'association dans le trouble du déficit d'attention avec hyperactivité (TDAH), qui a trouvé des effets de la GxE sur les symptômes de TSA chez les enfants atteints de TDAH. Des analyses de régression multiple pour les effets GxE ont montré que le génotype 5-HTTLPR S / S interagissait avec le tabagisme maternel pendant la grossesse, augmentant les problèmes d'interaction sociale, et interagissait également avec un faible poids à la naissance, augmentant le comportement rigide. Enfin, compte tenu de la nouvelle compréhension de la génétique, de l'architecture de l'autisme, une étude plus approfondie de l'interaction des variantes rares associées aux TSA et des facteurs environnementaux dans des populations porteuses de mutations identiques serait utile mais difficile à réaliser en raison du petit nombre de porteurs.

Conclusion
Contrairement à l'affirmation fréquente selon laquelle nous ne connaissons que peu le risque d'autisme, des avancées majeures ont été réalisées au cours de la dernière décennie dans ce domaine. En particulier, les progrès récents de la génétique ont permis une nouvelle conceptualisation des mécanismes moléculaires et cellulaires du trouble. Dans le même temps, de nouvelles questions sont soulevées, notamment le rôle des variants communes et la relation entre génotype et phénotype. La contribution des facteurs environnementaux par effet additif ou multiplicatif doit être étudiée plus avant. De nouveaux financements devront être consacrés à ce domaine de recherche, qui a été peu financé jusqu'à très récemment.

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Autism risk factors: genes, environment, and gene-environment interactions

Pauline Chaste  ¹ , Marion Leboyer

Affiliations

• PMID: 23226953
• PMCID: PMC3513682

Le but de cet article est de résumer les résultats importants de la recherche génétique et épidémiologique qui montrent que l'autisme est un trouble complexe issu de la combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Les grands efforts réalisés dans le domaine de la génétique ont permis des progrès remarquables dans la connaissance des causes génétiques de l'autisme. L'identification d'allèles spécifiques contribuant au développement des troubles du spectre autistique a fourni des pièces importantes pour le puzzle de l'autisme. Cependant, de nombreuses questions restent sans réponse et de nouvelles sont soulevées par des résultats récents. Par ailleurs, les résultats suggérant une participation significative des facteurs environnementaux au risque d'autisme, engagent à maintenant insister sur leur recherche. L'étude des interactions entre les gènes et les facteurs environnementaux est un aspect de la recherche qui a été négligé jusqu'à maintenant.