Facteurs de risque environnementaux de l'autisme: examen fondé sur des données probantes des revues systématiques et des méta-analyses

Aperçu: G.M. 

Les données actuelles suggèrent que plusieurs facteurs environnementaux, dont la vaccination, le tabagisme maternel, l'exposition au thimérosal et les techniques de reproduction assistée les plus probables, ne sont pas liés au risque de TSA. Au contraire, l'âge avancé des parents est associé à un risque accru de TSA. Les complications liées à la naissance associées au traumatisme ou à l'ischémie et à l'hypoxie ont également montré des liens forts avec les TSA, alors que d'autres facteurs liés à la grossesse tels que l'obésité maternelle, le diabète maternel et la césarienne ont montré une association moins forte (mais significative) .  

Les revues sur les éléments nutritionnels n'ont pas été concluantes sur les effets néfastes de la carence en acide folique et oméga 3, mais la vitamine D semble être déficiente chez les patients avec un diagnostic de TSA. Les études sur les éléments toxiques ont été largement limitées par leur conception, mais il y a suffisamment de preuves pour l'association entre certains métaux lourds (le mercure inorganique le plus important et le plomb) et le TSA pour mériter une enquête plus approfondie.

Mol Autism. 2017 Mar 17;8:13. doi: 10.1186/s13229-017-0121-4. eCollection 2017.

Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses

Modabbernia A¹, Velthorst E², Reichenberg A³.

Author information

1

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

2

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Preventive Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

3

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Preventive Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cFriedman Brain Institute, Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cSeaver Autism Center, Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

Abstract

BACKGROUND:

According to recent evidence, up to 40-50% of variance in autism spectrum disorder (ASD) liability might be determined by environmental factors. In the present paper, we conducted a review of systematic reviews and meta-analyses of environmental risk factors for ASD. We assessed each review for quality of evidence and provided a brief overview of putative mechanisms of environmental risk factors for ASD.

FINDINGS:

Current evidence suggests that several environmental factors including vaccination, maternal smoking, thimerosal exposure, and most likely assisted reproductive technologies are unrelated to risk of ASD. On the contrary, advanced parental age is associated with higher risk of ASD. Birth complications that are associated with trauma or ischemia and hypoxia have also shown strong links to ASD, whereas other pregnancy-related factors such as maternal obesity, maternal diabetes, and caesarian section have shown a less strong (but significant) association with risk of ASD. The reviews on nutritional elements have been inconclusive about the detrimental effects of deficiency in folic acid and omega 3, but vitamin D seems to be deficient in patients with ASD. The studies on toxic elements have been largely limited by their design, but there is enough evidence for the association between some heavy metals (most important inorganic mercury and lead) and ASD that warrants further investigation. Mechanisms of the association between environmental factors and ASD are debated but might include non-causative association (including confounding), gene-related effect, oxidative stress, inflammation, hypoxia/ischemia, endocrine disruption, neurotransmitter alterations, and interference with signaling pathways.

CONCLUSIONS:

Compared to genetic studies of ASD, studies of environmental risk factors are in their infancy and have significant methodological limitations. Future studies of ASD risk factors would benefit from a developmental psychopathology approach, prospective design, precise exposure measurement, reliable timing of exposure in relation to critical developmental periods and should take into account the dynamic interplay between gene and environment by using genetically informed designs.

PMID: 28331572

PMCID: PMC5356236

DOI: 10.1186/s13229-017-0121-4

*Variation des niveaux globaux de méthylation d'ADN avec l'âge et chez les enfants autistes

Traduction partielle: G.M.

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Hum Genomics. 2016 Sep 23;10(1):31.

Variation of global DNA methylation levels with age and in autistic children

Tsang SY¹, Ahmad T¹, Mat FW¹, Zhao C^1,2, Xiao S³, Xia K⁴, Xue H⁵.

Author information

• ¹Division of Life Science, Applied Genomics Centre and Centre for Statistical Science, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Hong Kong, China.
• ²Department of Medical Genetics, School of Basic Medical Science, Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510515, China.
• ³Department of Geriatric Psychiatry, Shanghai Mental Health Center, Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai, 200030, China. xiaoshifu@msn.com
• ⁴The State Key Laboratory of Medical Genetics, Central South University, Changsha, Hunan, 410078, China. xiakuncsu@gmail.com
• ⁵Division of Life Science, Applied Genomics Centre and Centre for Statistical Science, Hong Kong University of Science and Technology, Clear Water Bay, Hong Kong, China. hxue@ust.hk.

Abstract

BACKGROUND:

Le changement dans les signatures épigénétiques, en particulier, la méthylation de l'ADN, a été proposée comme marqueur de risque pour diverses maladies liées à l'âge. Cependant, au cours de la variation des niveaux de méthylation avec l'âge, la différence de méthylation entre les sexes, et d'association méthylation-maladie au niveau du génome entier est incertaine. Dans la présente étude, les niveaux de méthylation du génome entier dans l'ADN extrait du sang périphérique pour 2116 chinois en bonne santé dans la gamme des 2 à 97 ans et 280 trios autistes ont été examinés en utilisant la méthode basée sur la quantification de méthylation de l'ADN par polarisation de fluorescence du génome entier, développé par nous.
The change in epigenetic signatures, in particular DNA methylation, has been proposed as risk markers for various age-related diseases. However, the course of variation in methylation levels with age, the difference in methylation between genders, and methylation-disease association at the whole genome level is unclear. In the present study, genome-wide methylation levels in DNA extracted from peripheral blood for 2116 healthy Chinese in the 2-97 age range and 280 autistic trios were examined using the fluorescence polarization-based genome-wide DNA methylation quantification method developed by us.

RESULTS:

Les niveaux de méthylation de l'ADN global ou à l'échelle du génome ont procédé par de multiples phases de variation avec l'âge, consistant en une augmentation constante de 2 ans à 25ans  (r = 0,382) et une autre augmentation de 41 ans à 55 pour atteindre un niveau d'environ 80% de pointe ( r = 0,265), suivie d'une forte baisse à environ 40% au milieu des années 1970 (âge 56-75; r = -0,395) et plafonnent par la suite. Un important effet de genre dans les niveaux de méthylation n'a été observée que pour le groupe 41-55 d'âge dans lequel la méthylation chez les gemmes était significativement plus élevée que chez les hommes (p = 0,010). En outre, le niveau de la méthylation global était significativement plus élevé chez les enfants autistes que chez les enfants sans autisme appariés selon l'âge (p <0,001).
Genome-wide or global DNA methylation levels proceeded through multiple phases of variation with age, consisting of a steady increase from age 2 to 25 (r = 0.382) and another rise from age 41 to 55 to reach a peak level of ~80 % (r = 0.265), followed by a sharp decrease to ~40 % in the mid-1970s (age 56 to 75; r = -0.395) and leveling off thereafter. Significant gender effect in methylation levels was observed only for the 41-55 age group in which methylation in females was significantly higher than in males (p = 0.010). In addition, global methylation level was significantly higher in autistic children than in age-matched healthy children (p < 0.001).

CONCLUSIONS:

La nature multiphasique des changements dans les niveaux de méthylation globaux avec l'âge a été délimitée, et la  recherche sur les facteurs sous-jacents ce profil sera essentielle à une bonne compréhension du processus de vieillissement. En outre, ce premier rapport de l'hypermethylation globale chez les enfants autistes illustre également l'importance des contrôles selon l'âge dans la caractérisation des variations associées au trouble dans la méthylation de l'ADN.
The multiphasic nature of changes in global methylation levels with age was delineated, and investigation into the factors underlying this profile will be essential to a proper understanding of the aging process. Furthermore, this first report of global hypermethylation in autistic children also illustrates the importance of age-matched controls in characterization of disease-associated variations in DNA methylation.

PMID: 27663196

DOI: 10.1186/s40246-016-0086-y

L'interaction entre le système immunitaire et épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.

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Front Neurosci. 2016 Jul 12;10:329. doi: 10.3389/fnins.2016.00329. eCollection 2016.

The Interaction between the Immune System and Epigenetics in the Etiology of Autism Spectrum Disorders

Nardone S¹, Elliott E¹.

Author information

• ¹Faculty of Medicine, Bar Ilan University Safed, Israel.

Abstract

Recent studies have firmly established that the etiology of autism includes both genetic and environmental components. However, we are only just beginning to elucidate the environmental factors that might be involved in the development of autism, as well as the molecular mechanisms through which they function. Mounting epidemiological and biological evidence suggest that prenatal factors that induce a more activated immune state in the mother are involved in the development of autism. In parallel, molecular studies have highlighted the role of epigenetics in brain development as a process susceptible to environmental influences and potentially causative of autism spectrum disorders (ASD). In this review, we will discuss converging evidence for a multidirectional interaction between immune system activation in the mother during pregnancy and epigenetic regulation in the brain of the fetus that may cooperate to produce an autistic phenotype. This interaction includes immune factor-induced changes in epigenetic signatures in the brain, dysregulation of epigenetic modifications specifically in genomic regions that encode immune functions, and aberrant epigenetic regulation of microglia. Overall, the interaction between immune system activation in the mother and the subsequent epigenetic dysregulation in the developing fetal brain may be a main consideration for the environmental factors that cause autism. 
Des études récentes ont solidement établi que l'étiologie de l'autisme comprend des composants génétiques et environnementaux. Cependant, nous commençons seulement à élucider les facteurs environnementaux qui pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme, ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ils fonctionnent. Des preuves épidémiologiques et biologiques croissantes suggèrent que des facteurs prénataux qui induisent un état immunitaire plus actif chez la mère sont impliqués dans le développement de l'autisme. En parallèle, des études moléculaires ont mis en évidence le rôle de l'épigénétique dans le développement du cerveau comme un processus sensible aux influences environnementales et potentiellement responsables des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Dans cette revue, nous allons discuter de preuves convergentes pour une interaction multidirectionnelle entre l'activation du système immunitaire chez la mère pendant la grossesse et la régulation épigénétique dans le cerveau du fœtus qui peuvent coopérer pour produire un phénotype autistique. Cette interaction comprend la variation induite par le facteur-immun dans les signatures épigénétiques dans le cerveau, la dysrégulation de modifications épigénétiques, en particulier dans des régions génomiques qui codent pour les fonctions immunitaires et la régulation épigénétique aberrante de la microglie. Dans l'ensemble, l'interaction entre l'activation du système immunitaire chez la mère et la dysrégulation épigénétique ultérieure dans le cerveau du fœtus en développement peut être une considération principale pour les facteurs environnementaux qui cause l'autisme.

PMID: 27462204

PMCID: PMC4940387

DOI: 10.3389/fnins.2016.00329

L'interaction entre le système immunitaire et l'épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

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Neuropsychiatr Dis Treat. 2016 Jul 6;12:1639-44. doi: 10.2147/NDT.S107239. eCollection 2016.

Age at diagnosis of autism spectrum disorders: is there an association with socioeconomic status and family self-education about autism?

Hrdlicka M¹, Vacova M¹, Oslejskova H², Gondzova V², Vadlejchova I³, Kocourkova J¹, Koutek J¹, Dudova I¹.

Author information

• ¹Department of Child Psychiatry, Charles University Second Faculty of Medicine and University Hospital Motol, Prague.
• ²Department of Child Neurology, Masaryk University Faculty of Medicine and University Hospital, Brno.
• ³Child Psychiatry Clinic, Chomutov, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

The marked increase in autism spectrum disorders (ASD) prevalence has stimulated worldwide interest in exploring broader circumstances of care of autistic children, including the role of socioeconomic status (SES) and family information on autism.
L'augmentation marquée de la prévalence des troubles du spectre de l'autisme (TSA) a stimulé l'intérêt dans le monde entier à explorer des circonstances plus larges des soins des enfants autistes, y compris le rôle du statut socioéconomique (SSE) et de l'information de la famille sur l'autisme.

METHODS:

Our sample comprised of 160 children who participated in a diagnostic examination focused on autism, and their parents who completed a simple descriptive questionnaire focusing on the family situation as well as family self-education about autism. The diagnosis of ASD was confirmed in 120 children (75% of the sample; 94 boys, 26 girls) with mean age 6.2±2.7 years (median 5.3, range 2.2-17.2 years). In 71 autistic patients (59.2%), a diagnosis of mental retardation was also established.
Notre échantillon composé de 160 enfants qui ont participé à un examen diagnostic axé sur l'autisme, et leurs parents qui ont rempli un questionnaire descriptif simple, en mettant l'accent sur la situation de la famille ainsi que sur l'auto-formation de la famille à propos de l'autisme. Le diagnostic de TSA a été confirmée chez 120 enfants (75% de l'échantillon, 94 garçons, 26 filles) avec un âge moyen de 6,2 ± 2,7 ans (médiane 5.3, gamme 2.2-17.2 ans). Chez 71 patients autistes (59,2%), un diagnostic de retard mental a également été établi.

RESULTS:

The age at diagnosis of ASD correlated negatively with maternal (P=0.014) and paternal (P=0.002) ages at the time of birth of the ASD child as well as with paternal (P=0.002) and maternal (P=0.050) education. The age at diagnosis of ASD did not correlate with family SES. Mothers were significantly more active in seeking information on autism than fathers or both parents equally (80 vs 9 vs 28 cases, respectively; P<0.001). The mean number of information sources on autism was 3.5±1.8 with a range 0-9. The mean number of resources did not differ among the three SES groups (3.50 vs 3.49 vs 4.25, respectively; P=0.704). The mean number of sources did not correlate with the age at diagnosis of ASD. The most often used sources were the Internet (81.7%), followed by psychologists (48.3%), books (46.7%), and child and adolescent psychiatrists (43.3%).
L'âge au moment du diagnostic des TSA est corrélé négativement avec l'âge de la mère (P = 0,014) et du père (P = 0,002) au moment de la naissance de l'enfant TSA ainsi qu'avec l'éducation paternelle (P = 0,002) et maternelle (P = 0,050). L'âge au moment du diagnostic des TSA n'a pas de corrélation avec le Statut socioéconomique de la famille (SSE). Les mères étaient beaucoup plus actives dans la recherche d'informations sur l'autisme que les pères ou les deux parents de façon égale (80 vs 9 vs 28 cas, respectivement; P <0,001). Le nombre moyen de sources d'information sur l'autisme était de 3,5 ± 1,8 avec une gamme 0-9. Le nombre moyen des ressources ne différait pas entre les trois groupes SSE (3.50 vs 3.49 vs 4.25, respectivement; P = 0,704). Le nombre moyen de sources n'a pas en corrélation avec l'âge au moment du diagnostic des TSA. Les sources les plus souvent utilisées étaient l'Internet (81,7%), suivis par des psychologues (48,3%), des livres (46,7%), et psychiatres pour enfants et adolescents (43,3%).

CONCLUSION:

An earlier diagnosis of ASD is associated with higher parental age at birth and higher parental education but not with family SES or number of family information sources.
Un diagnostic plus précoce des TSA est associé à un âge plus élevé des parents à la naissance et un plus haut niveau d'éducation des parents, mais pas avec le statut SSE de la famille, ou avec le nombre de sources d'information de la famille.

PMID: 27462156

PMCID: PMC4940008

DOI: 10.2147/NDT.S107239

L'interaction entre le système immunitaire et l'épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

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Front Neurosci. 2016 Jul 12;10:329. doi: 10.3389/fnins.2016.00329. eCollection 2016.

The Interaction between the Immune System and Epigenetics in the Etiology of Autism Spectrum Disorders

Nardone S¹, Elliott E¹.

Author information

• ¹Faculty of Medicine, Bar Ilan University Safed, Israel.

Abstract

Recent studies have firmly established that the etiology of autism includes both genetic and environmental components. However, we are only just beginning to elucidate the environmental factors that might be involved in the development of autism, as well as the molecular mechanisms through which they function. Mounting epidemiological and biological evidence suggest that prenatal factors that induce a more activated immune state in the mother are involved in the development of autism. In parallel, molecular studies have highlighted the role of epigenetics in brain development as a process susceptible to environmental influences and potentially causative of autism spectrum disorders (ASD). In this review, we will discuss converging evidence for a multidirectional interaction between immune system activation in the mother during pregnancy and epigenetic regulation in the brain of the fetus that may cooperate to produce an autistic phenotype. This interaction includes immune factor-induced changes in epigenetic signatures in the brain, dysregulation of epigenetic modifications specifically in genomic regions that encode immune functions, and aberrant epigenetic regulation of microglia. Overall, the interaction between immune system activation in the mother and the subsequent epigenetic dysregulation in the developing fetal brain may be a main consideration for the environmental factors that cause autism. 
Des études récentes ont clairement établi que l'étiologie de l'autisme comprend des composants génétiques et environnementaux. Cependant, nous commençons seulement à élucider les facteurs environnementaux qui pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme, ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ils fonctionnent. L'assemblage de preuves épidémiologiques et biologiques suggèrent que des facteurs prénataux qui induisent un état immunitaire plus actif chez la mère sont impliqués dans le développement de l'autisme. En parallèle, des études moléculaires ont mis en évidence le rôle de l'épigénétique dans le développement du cerveau comme un processus sensible aux influences environnementales et potentiellement responsable des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Dans cette revue, nous allons discuter de preuves convergentes pour une interaction multidirectionnelle entre l'activation du système immunitaire chez la mère pendant la grossesse et la régulation épigénétique dans le cerveau du fœtus qui peuvent coopérer pour produire un phénotype autistique. Cette interaction comprend la variation induite par le facteur-immuns dans les signatures épigénétiques dans le cerveau, la dysrégulation de modifications épigénétiques, en particulier dans des régions génomiques qui codent pour les fonctions immunitaires et la régulation épigénétique aberrante de la microglie. Dans l'ensemble, l'interaction entre l'activation du système immunitaire chez la mère et la dysrégulation épigénétique ultérieure dans le cerveau du fœtus en développement peut être une considération principale pour les facteurs environnementaux qui causent l'autisme.

PMID: 27462204

PMCID: PMC4940387

DOI: 10.3389/fnins.2016.00329

L'interaction entre le système immunitaire et l'épigénétique dans l'étiologie des troubles du spectre de l'autisme

Traduction expresse: G.M.

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Front Neurosci. 2016 Jul 12;10:329. doi: 10.3389/fnins.2016.00329. eCollection 2016.

The Interaction between the Immune System and Epigenetics in the Etiology of Autism Spectrum Disorders

Nardone S¹, Elliott E¹.

Author information

• ¹Faculty of Medicine, Bar Ilan University Safed, Israel.

Abstract

Recent studies have firmly established that the etiology of autism includes both genetic and environmental components. However, we are only just beginning to elucidate the environmental factors that might be involved in the development of autism, as well as the molecular mechanisms through which they function. Mounting epidemiological and biological evidence suggest that prenatal factors that induce a more activated immune state in the mother are involved in the development of autism. In parallel, molecular studies have highlighted the role of epigenetics in brain development as a process susceptible to environmental influences and potentially causative of autism spectrum disorders (ASD). In this review, we will discuss converging evidence for a multidirectional interaction between immune system activation in the mother during pregnancy and epigenetic regulation in the brain of the fetus that may cooperate to produce an autistic phenotype. This interaction includes immune factor-induced changes in epigenetic signatures in the brain, dysregulation of epigenetic modifications specifically in genomic regions that encode immune functions, and aberrant epigenetic regulation of microglia. Overall, the interaction between immune system activation in the mother and the subsequent epigenetic dysregulation in the developing fetal brain may be a main consideration for the environmental factors that cause autism. 
Des études récentes ont clairement établi que l'étiologie de l'autisme comprend des composants génétiques et environnementaux. Cependant, nous commençons seulement à élucider les facteurs environnementaux qui pourraient être impliqués dans le développement de l'autisme, ainsi que les mécanismes moléculaires par lesquels ils fonctionnent. épidémiologique Assembler des preuves biologiques et épidémiologiques suggèrent que des facteurs prénataux qui induisent un état immunitaire plus actif chez la mère sont impliqués dans le développement de l'autisme. En parallèle, des études moléculaires ont mis en évidence le rôle de l'épigénétique dans le développement du cerveau comme un processus sensible aux influences environnementales et potentiellement responsable des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Dans cette revue, nous allons discuter de preuves convergentes pour une interaction multidirectionnelle entre l'activation du système immunitaire chez la mère pendant la grossesse et la régulation épigénétique dans le cerveau du fœtus qui peuvent coopérer pour produire un phénotype autistique. Cette interaction comprend la variation induite par le facteur-immuns dans les signatures épigénétiques dans le cerveau, la dysrégulation de modifications épigénétiques, en particulier dans des régions génomiques qui codent pour les fonctions immunitaires et la régulation épigénétique aberrante de la microglie. Dans l'ensemble, l'interaction entre l'activation du système immunitaire chez la mère et la dysrégulation épigénétique ultérieure dans le cerveau du fœtus en développement peut être une considération essentielle pour les facteurs environnementaux qui causent l'autisme.

PMID: 27462204