Nouveau traitement diététique personnalisé pour l'autisme basé sur l'axe des intestins, du système immunitaire, du système endocrinien et du cerveau

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un état neurodéveloppemental se manifestant par une interaction et une communication sociales altérées, ainsi que par des comportements et des intérêts limités et répétitifs. Dans cet article en perspective, une approche plus complète que l'axe intestin-cerveau, appelé ici axe "intestin-système immunitaire-endocrinien-cerveau", est adoptée, sur la base de laquelle un plan de traitement personnalisé pour les TSA est présenté. Les TSA n’ont pas d’étiologie ni de traitement curatif, ce qui a poussé les parents désespérés à vouloir essayer tous les traitements efficaces pour les personnes avec un diagnostic de TSA, sans trop se préoccuper de leur efficacité, de leur sécurité ou de leurs effets indésirables. Cela a été le cas pour les interventions diététiques restrictives telles que les régimes sans gluten ni caséine ni cétogènes, et récemment, les probiotiques sont devenus la nouvelle mode. 

Une des préoccupations concernant ces traitements diététiques et probiotiques est leur non-spécificité: ils peuvent ne pas être efficaces pour toutes les personnes avec un diagnostic de TSA, toutes les souches de probiotiques ne peuvent pas avoir les qualités bénéfiques annoncées indistinctement pour les probiotiques, et les souches conférant des avantages dans une condition ne peuvent pas être probiotique dans un autre. Tous les enfants avec un diagnostic de TSA ne montrent pas une réactivité immunitaire aux protéines alimentaires présentes dans le blé et le lait, et le blé et le lait peuvent ne pas être les seuls éléments alimentaires susceptibles de présenter une réactivité, les aquaporines alimentaires similaires aux aquaporines humaines pouvant induire une réactivité des anticorps chez les individus génétiquement prédisposés. peut inclure des personnes avec un diagnostic de TSA. Ces observations sont utilisées pour élaborer un plan en trois étapes afin de créer des traitements efficaces, ciblés et personnalisés avec le moins d’effets secondaires possibles, grâce à une approche systémique reliant les différentes conclusions relatives à la réactivité alimentaire, immunitaire et neuro-auto-immune chez les personnes avec un diagnostic de TSA.

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Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Aug 13;10:508. doi: 10.3389/fendo.2019.00508. eCollection 2019.

Novel Personalized Dietary Treatment for Autism Based on the Gut-Immune-Endocrine-Brain Axis

Doenyas C¹.

Author information

1

Research Center for Translational Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition manifesting with impaired social interaction and communication, and restricted and repetitive behaviors and interests. In this perspective article, a more comprehensive approach than the gut-brain axis, hereby termed the "gut-immune-endocrine-brain" axis, is taken, based on which a personalized treatment plan for ASD is presented. ASD has no known etiology or cure, making desperate parents willing to try any treatment that worked for an individual with ASD, without much regard for its effectiveness, safety or side effects. This has been the case for restrictive dietary interventions as gluten-free/casein-free and ketogenic diets and recently, probiotics have emerged as the new such fad. One of the concerns about these dietary and probiotic treatments is their non-specificity: they may not be effective for all individuals with ASD, not all probiotic strains may have the beneficial qualities advertised indiscriminately for probiotics, and strains conferring benefits in one condition may not be probiotic in another. Not all children with ASD show immune reactivity to dietary proteins in wheat and milk, and wheat and milk may not be the only dietary elements to which reactivity is exhibited, where dietary aquaporins that resemble human aquaporins may elicit antibody reactivity in genetically susceptible individuals, which may include individuals with ASD. These observations are utilized to formulate a three-step plan to create effective, targeted, personalized treatments with as few side effects as possible, enabled by a systems approach connecting the various findings for dietary, immune, and neuroautoimmune reactivity in individuals with ASD.

PMID:31456745

PMCID:PMC6700238

DOI:10.3389/fendo.2019.00508

Efficacité des interventions non pharmacologiques contre l'insomnie chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme: revue systématique et méta-analyse

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un ensemble de troubles neurodéveloppementaux caractérisés par des troubles du comportement, de la communication et des problèmes sociaux. La prévalence des troubles du sommeil chez les enfants avec un diagnostic de TSA (dTSA) est de 40 à 80%, avec des effets importants sur la qualité de vie des enfants et des personnes qui en prennent soin. Cette revue systématique visait à synthétiser les preuves des effets des interventions comportementales pour améliorer le sommeil chez les enfants avec un dTSA.

METHODES:

Les bases de données (MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, ScienceDirect, Données sur l'autisme, CENTRAL, ClinicalTrials.gov et Current Controlled Trials) ont été consultées pour des essais contrôlés randomisés publiés, non publiés et en cours évaluant l'effet des interventions non pharmacologiques sur l'insomnie chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme". 

RÉSULTATS:

Trois études remplissaient les critères d'inclusion, une fournissait des données d'actigraphie, une autre un questionnaire sur les habitudes de sommeil des enfants (CSHQ) et une à la fois l'actigraphie et les données du CSHQ à utiliser dans les méta-analyses. Il existait des différences significatives entre les groupes d’intervention comportementale et de comparaison (données d’actigraphie) pour la durée totale du sommeil (24,41 minutes, IC à 95% 5,71, 43,11, P = 0,01), la latence du sommeil (-18,31 minutes, IC à 95% -30,84, -5,77). , P = 0,004) et l’efficacité du sommeil (5,59%, IC à 95%, 0,87, 10,31, p = 0,02). Il y avait aussi un effet d'intervention favorable évident pour les données subjectives du CSHQ (-4,71, IC à 95% -6,70, -2,73, p <0,00001). Le risque de biais était faible dans plusieurs domaines clés (randomisation, dissimulation d'allocation et notification), certaines études étant peu claires en raison d'une mauvaise notification.

CONCLUSIONS:

Il existe très peu d'essais contrôlés randomisés de haute qualité dans ce domaine. 

Nous fournissons ici les premières preuves quantitatives synthétisées de l'efficacité des interventions comportementales pour traiter les problèmes de sommeil chez les enfants avec un dTSA.

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PLoS One. 2019 Aug 22;14(8):e0221428. doi: 10.1371/journal.pone.0221428. eCollection 2019.

Effectiveness of non-pharmacological interventions for insomnia in children with Autism Spectrum Disorder: A systematic review and meta-analysis

Keogh S¹, Bridle C², Siriwardena NA², Nadkarni A¹, Laparidou D², Durrant SJ², Kargas N², Law GR², Curtis F².

Author information

1

Lincolnshire Partnership Foundation Trust, Lincoln, United Kingdom.

2

Lincoln Institute for Health, University of Lincoln, Lincoln, United Kingdom.

Abstract

BACKGROUND:

Autism spectrum disorders (ASD) are a set of neurodevelopmental disorders characterised by behavioural, communication and social impairments. The prevalence of sleep disturbances in children with ASD is 40-80%, with significant effects on quality of life for the children and carers. This systematic review aimed to synthesise evidence of the effects of behavioural interventions to improve sleep among children with ASD.

METHODS:

Databases (MEDLINE, PsycINFO, CINAHL, ScienceDirect, Autism Data, CENTRAL, ClinicalTrials.gov and Current Controlled Trials) were searched for published, unpublished and ongoing randomised controlled trials evaluating the effect of non-pharmacological interventions for insomnia in children with autism spectrum conditions.

RESULTS:

Three studies met the inclusion criteria, one provided actigraphy data, one Children's Sleep Habits Questionnaire (CSHQ) data, and one both actigraphy and CSHQ data for use in meta-analyses. There were significant differences between the behavioural intervention and comparison groups (actigraphy data) for total sleep time (24.41 minutes, 95% CI 5.71, 43.11, P = 0.01), sleep latency (-18.31 minutes, 95% CI -30.84, -5.77, P = 0.004) and sleep efficiency (5.59%, 95% CI 0.87, 10.31, P = 0.02). There was also a favourable intervention effect evident for the subjective CSHQ data (-4.71, 95% CI -6.70, -2.73, P<0.00001). Risk of bias was low across several key domains (randomisation, allocation concealment and reporting), with some studies being unclear due to poor reporting.

CONCLUSIONS:

There are very few high quality randomised controlled trials in this area. Here we provide initial synthesised quantitative evidence of the effectiveness of behavioural interventions for treating sleep problems in children with ASD.

TRIAL REGISTRATION:

Protocol was registered (CRD42017081784) on the International Prospective Register of Systematic Reviews (http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO).

PMID:31437211

DOI:10.1371/journal.pone.0221428

Effets sur le développement des troubles de la synchronisation oscillante auditive dans le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Des études antérieures ont révélé des altérations de l'activité oscillatoire à 40 Hz en réponse à des stimuli auditifs chez les adultes avec un trouble du spectre de l'autisme (TSA). La présente étude visait à examiner la spécificité et la trajectoire développementale de ces résultats en amenant le cortex à osciller à une gamme de fréquences chez les enfants et les adultes avec ou sans TSA. Quinze participants atteints de TSA (3 femmes âgées de 6 à 23 ans) et 15 témoins appariés selon l'âge (4 femmes âgées de 6 à 25 ans) ont subi un EEG à réseau dense alors qu'ils écoutaient une tonalité porteuse modulée en amplitude par une sinusoïde à augmentation linéaire en fréquence de 0-100 Hz sur 2 s. Les données EEG ont été analysées pour la cohérence entre les phases d'essai (ITPC) et la puissance d'essai unique (STP). Les participants plus âgés avec TSA ont montré une diminution significative de leur capacité à asservir la phase au stimulus dans la plage de basses gamma par rapport à leurs homologues au développement typique (TD), tandis que les jeunes TSA et TD ne différaient pas significativement l'un de l'autre. Une interaction entre l'âge et le diagnostic a suggéré que les TD et les TSA montrent également des trajectoires de développement différentes pour une faible puissance gamma; La TD a montré une diminution significative de la faible puissance gamma avec l’âge, contrairement aux TSA. Peu importe l’âge, l’augmentation du STP de faible gamma était significativement corrélée à l’augmentation des scores cliniques pour les comportements répétitifs dans le groupe de TSA, en particulier l’insistance sur la similitude. Cette étude contribue à un corpus croissant de preuves soutenant des altérations du traitement auditif chez les TSA. Les participants âgés avec TSA présentaient des déficits gamma faibles plus prononcés que les participants plus jeunes, suggérant une trajectoire développementale altérée de l'activité neuronale contribuant à des déficits du traitement auditif qui pourrait également être plus pertinente sur le plan clinique. Des études futures sont nécessaires en utilisant une approche longitudinale pour confirmer les résultats de cette étude transversale

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Front Integr Neurosci. 2019 Jul 25;13:34. doi: 10.3389/fnint.2019.00034. eCollection 2019.

Developmental Effects on Auditory Neural Oscillatory Synchronization Abnormalities in Autism Spectrum Disorder

De Stefano LA¹, Schmitt LM², White SP³, Mosconi MW^4,5, Sweeney JA⁶, Ethridge LE^1,7.

Author information

1

Department of Psychology, The University of Oklahoma, Norman, OK, United States.

2

Division of Developmental and Behavioral Pediatrics, Cincinnati Children's Hospital Medical Center, Cincinnati, OH, United States.

3

Department of Pediatrics, Emory University School of Medicine, Marcus Autism Center, Atlanta, GA, United States.

4

Schiefelbusch Institute for Life Span Studies and Clinical Child Psychology Program, University of Kansas, Lawrence, KS, United States.

5

Kansas Center for Autism Research and Training (KCART), Kansas City, KS, United States.

6

Department of Psychiatry and Behavioral Neuroscience, University of Cincinnati, Cincinnati, OH, United States.

7

Department of Pediatrics, Section on Developmental & Behavioral Pediatrics, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, OK, United States.

Abstract

Previous studies have found alterations in 40 Hz oscillatory activity in response to auditory stimuli in adults with Autism Spectrum Disorder (ASD). The current study sought to examine the specificity and developmental trajectory of these findings by driving the cortex to oscillate at a range of frequencies in both children and adults with and without ASD. Fifteen participants with ASD (3 female, aged 6-23 years) and 15 age-matched controls (4 female, aged 6-25 years) underwent dense-array EEG as they listened to a carrier tone amplitude-modulated by a sinusoid linearly increasing in frequency from 0-100 Hz over 2 s. EEG data were analyzed for inter-trial phase coherence (ITPC) and single-trial power (STP). Older participants with ASD displayed significantly decreased ability to phase-lock to the stimulus in the low gamma frequency range relative to their typically developing (TD) counterparts, while younger ASD and TD did not significantly differ from each other. An interaction between age and diagnosis suggested that TD and ASD also show different developmental trajectories for low gamma power; TD showed a significant decrease in low gamma power with age, while ASD did not. Regardless of age, increased low gamma STP was significantly correlated with increased clinical scores for repetitive behaviors in the ASD group, particularly insistence on sameness. This study contributes to a growing body of evidence supporting alterations in auditory processing in ASD. Older ASD participants showed more pronounced low gamma deficits than younger participants, suggesting an altered developmental trajectory for neural activity contributing to auditory processing deficits that may also be more broadly clinically relevant. Future studies are needed employing a longitudinal approach to confirm findings of this cross-sectional study.

PMID:31402856

PMCID:PMC6670023

DOI:10.3389/fnint.2019.00034

Autisme et psychose en tant que troubles diamétraux de réalisation

Aperçu: G.M.

Les humains ont mis au point un système élaboré de conscience de soi, d’identité, d’auto-administration et d’incarnation de soi, fondé sur des structures neurologiques spécifiques, notamment une insula élargie. L'instanciation du soi corporel a été étudiée de la manière la plus approfondie via «l'illusion de la main en caoutchouc», selon laquelle la stimulation parallèle d'une vraie main cachée et d'une main fausse vue conduit à la conviction que la fausse main est la sienne. L'autisme et la schizophrénie sont depuis longtemps considérés comme des conditions impliquant de manière centrale un développement altéré du soi, mais ils doivent encore être comparés directement en ce qui concerne le soi et son incarnation. 

Ici, nous synthétisons la littérature sur la cognition incarnée pour ces affections et les affections connexes, et décrivons la preuve que ces deux types d'affections présentent des susceptibilités opposées des individus typiques à l'illusion des mains en caoutchouc: réduction pour le spectre de l'autisme et augmentation pour la schizophrénie et d'autres affections psychotiques affectives . 

En outre, les effets d’illusion opposés sont médiés par un ensemble cohérent de phénomènes associés, notamment l’empathie, l’interoception, le risque d’anorexie et les phénotypes, ainsi que des schémas de corrélation génétique. 

Pris ensemble, ces résultats: 

(i) soutiennent le modèle diamétral de l'autisme et des troubles psychotiques-affectifs, 

(ii) impliquent le système humain adaptatif d'auto-incarnation, et ses bases neurales, dans les troubles neurodéveloppementaux, et suggèrent de nouvelles thérapies et 

(iii). ) modèles de codage prédictif bayésien fondés expérimentalement sur l'autisme par rapport à la psychose.

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Evol Med Public Health. 2019 Jul 15;2019(1):121-138. doi: 10.1093/emph/eoz021. eCollection 2019.

Autism and psychosis as diametrical disorders of embodiment

Crespi B¹, Dinsdale N^1,2.

Author information

1

Department of Biological Sciences, Simon Fraser University, 8888 University Drive, Burnaby, BC, Canada.

2

Department of Psychology, University of Saskatchewan, Saskatoon, SK, Canada.

Abstract

Humans have evolved an elaborate system of self-consciousness, self-identity, self-agency, and self-embodiment that is grounded in specific neurological structures including an expanded insula. Instantiation of the bodily self has been most-extensively studied via the 'rubber hand illusion', whereby parallel stimulation of a hidden true hand, and a viewed false hand, leads to the felt belief that the false hand is one's own. Autism and schizophrenia have both long been regarded as conditions centrally involving altered development of the self, but they have yet to be compared directly with regard to the self and embodiment. Here, we synthesize the embodied cognition literature for these and related conditions, and describe evidence that these two sets of disorders exhibit opposite susceptibilities from typical individuals to the rubber hand illusion: reduced on the autism spectrum and increased in schizophrenia and other psychotic-affective conditions. Moreover, the opposite illusion effects are mediated by a consilient set of associated phenomena, including empathy, interoception, anorexia risk and phenotypes, and patterns of genetic correlation. Taken together, these findings: (i) support the diametric model of autism and psychotic-affective disorders, (ii) implicate the adaptive human system of self-embodiment, and its neural bases, in neurodevelopmental disorders, and suggest new therapies and (iii) experimentally ground Bayesian predictive coding models with regard to autism compared with psychosis. Lay summary: Humans have evolved a highly developed sense of self and perception of one's own body. The 'rubber hand illusion' can be used to test individual variation in sense of self, relative to connection with others. We show that this illusion is reduced in autism spectrum disorders, and increased in psychotic and mood disorders. These findings have important implications for understanding and treatment of mental disorders.

PMID:31402979

PMCID:PMC6682708

DOI:10.1093/emph/eoz021

Déficits d'actions sémantiques et facultés motrices altérées chez les adultes autistes sans déficience intellectuelle

Aperçu: G.M.

Plusieurs études indiquent l’importance fonctionnelle du cortex moteur pour les processus cognitifs, langagiers et sémantiques supérieurs et placent le substrat neural de ces processus dans des circuits de perception-action sensorimoteur reliant des régions langagières motrices, sensorielles et périsylviennes. Fait intéressant, chez les personnes avec un trouble du spectre de l'autisme(TSA), le traitement sémantique des mots d'action et d'émotion semble être altéré et est associé à une hypoactivité du cortex moteur au cours du traitement sémantique. Dans cette étude, la relation entre le traitement sémantique, la motricité fine et les symptômes cliniques a été étudiée chez 19 personnes avec TSA et chez 22 témoins avec un développement typique appariés. Les participants ont réalisé deux tâches de décision sémantique impliquant des mots de différentes catégories sémantiques, un test d’alexithymie (échelle de Toronto Alexithymia) et un test de motricité fine (test de Purdue Pegboard). 

Une interaction significative groupe × catégorie de mots en précision (p <0,05) a mis en évidence un traitement sémantique altéré pour les mots d'action, mais pas les mots d'objet du groupe autiste. 

Il n'y avait pas de différence de groupe significative lors du traitement de mots émotionnels abstraits ou de mots abstraits neutres. 

De plus, notre étude a révélé des déficits de la motricité fine ainsi que des preuves d’alexithymie dans le groupe TSA, mais pas dans le groupe contrôles neurotypiques. Cependant, ces déficits moteurs ne sont pas corrélés de manière significative avec les altérations du traitement action-sémantique. 

Nous interprétons les données en termes de dysfonctionnement sous-jacent du système action-perception dans le TSA et de son impact spécifique sur le traitement du langage sémantique.

Front Hum Neurosci. 2019 Jul 25;13:256. doi: 10.3389/fnhum.2019.00256. eCollection 2019.

Action Semantic Deficits and Impaired Motor Skills in Autistic Adults Without Intellectual Impairment

Hillus J¹, Moseley R², Roepke S¹, Mohr B¹.

Author information

1

Department of Psychiatry and Psychotherapy, Charité Universitätsmedizin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Germany.

2

Department of Psychology, Bournemouth University, Poole, United Kingdom.

Abstract

Several studies indicate the functional importance of the motor cortex for higher cognition, language and semantic processing, and place the neural substrate of these processes in sensorimotor action-perception circuits linking motor, sensory and perisylvian language regions. Interestingly, in individuals with autism spectrum disorder (ASD), semantic processing of action and emotion words seems to be impaired and is associated with hypoactivity of the motor cortex during semantic processing. In this study, the relationship between semantic processing, fine motor skills and clinical symptoms was investigated in 19 individuals with ASD and 22 typically-developing matched controls. Participants completed two semantic decision tasks involving words from different semantic categories, a test of alexithymia (the Toronto Alexithymia Scale), and a test of fine motor skills (the Purdue Pegboard Test). A significant Group × Word Category interaction in accuracy (p < 0.05) demonstrated impaired semantic processing for action words, but not object words in the autistic group. There was no significant group difference when processing abstract emotional words or abstract neutral words. Moreover, our study revealed deficits in fine motor skills as well as evidence for alexithymia in the ASD group, but not in neurotypical controls. However, these motor deficits did not correlate significantly with impairments in action-semantic processing. We interpret the data in terms of an underlying dysfunction of the action-perception system in ASD and its specific impact on semantic language processing.

PMID:31404247

PMCID:PMC6669914

DOI:10.3389/fnhum.2019.00256

Association entre le microbiote intestinal et les "troubles du spectre de l'autisme": revue systématique et méta-analyse

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par un comportement stéréotypé et des déficits de communication et d'interactions sociales. Le dysfonctionnement gastro-intestinal (GI) est une comorbidité associée aux TSA, impliquant un rôle potentiel du microbiote intestinal dans la physiopathologie du TSA GI. Plusieurs études récentes ont montré que les autistes hébergent un microbiote intestinal bactérien altéré. Dans certains cas, le remodelage du microbiote intestinal par administration d'antibiotiques et une thérapie de transfert du microbiote auraient permis de soulager les symptômes du TSA. Cependant, il y a peu de consensus sur des espèces bactériennes spécifiques qui sont modifiées de la même manière dans les études individuelles. 

Le but de cette étude est de résumer les données précédemment publiées et d'analyser l'altération de l'abondance relative des genres bactériens dans le microbiote intestinal chez les témoins et les personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA)en utilisant une méta-analyse. 

Nous avons analysé neuf études, incluant 254 patients avec un dTSA, et avons trouvé que les enfants présentant un pourcentage moins élevé d'Akkermansia, Bacteroides, Bifidobacterium et Parabacteroides et un pourcentage plus élevé de Faecalibacterium dans la microflore totale détectée par rapport aux témoins. En revanche, les enfants avec un dTSA avaient une plus faible abondance d’Enterococcus, Escherichia coli, Bacteroides et Bifidobacterium et une plus grande abondance de Lactobacillus. 

Cette méta-analyse suggère une association entre les TSA et l'altération de la composition du microbiote et justifie des études de cohorte prospectives supplémentaires afin d'évaluer l'association de modifications bactériennes avec les symptômes de TSA, ce qui fournirait une preuve supplémentaire du traitement microbiologique précis des TSA.

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Front Psychiatry. 2019 Jul 17;10:473. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00473. eCollection 2019.

Association Between Gut Microbiota and Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

Xu M¹, Xu X², Li J³, Li F^1,4.

Author information

1

Developmental and Behavioral Pediatric & Child Primary Care Department, Ministry of Education-Shanghai Key Laboratory of Children's Environmental Health, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.

2

Department of Pulmonology, Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, China.

3

Department of Integrative Medicine on Pediatrics, Shanghai Children's Medical Center, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.

4

Shanghai Institute of Pediatric Research, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai, China.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by stereotyped behavior and deficits in communication and social interactions. Gastrointestinal (GI) dysfunction is an ASD-associated comorbidity, implying a potential role of the gut microbiota in ASD GI pathophysiology. Several recent studies found that autistic individuals harbor an altered bacterial gut microbiota. In some cases, remodeling the gut microbiota by antibiotic administration and microbiota transfer therapy reportedly alleviated the symptoms of ASD. However, there is little consensus on specific bacterial species that are similarly altered across individual studies. The aim of this study is to summarize previously published data and analyze the alteration of the relative abundance of bacterial genera in the gut microbiota in controls and individuals with ASD using meta-analysis. We analyzed nine studies, including 254 patients with ASD, and found that children with ASD had lower percentages of Akkermansia, Bacteroides, Bifidobacterium, and Parabacteroides and a higher percentage of Faecalibacterium in the total detected microflora compared to controls. In contrast, children with ASD had lower abundance of Enterococcus, Escherichia coli, Bacteroides, and Bifidobacterium and higher abundance of Lactobacillus. This meta-analysis suggests an association between ASD and alteration of microbiota composition and warrants additional prospective cohort studies to evaluate the association of bacterial changes with ASD symptoms, which would provide further evidence for the precise microbiological treatment of ASD.

PMID:31404299

PMCID:PMC6673757

DOI: 10.3389/fpsyt.2019.00473

Évaluation des comorbidités psychopathologiques chez les enfants et les adolescents avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" à l'aide de la liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL)

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des comorbidités psychiatriques et comportementales. La liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL) fournit des mesures valides et bien établies des problèmes émotionnels, comportementaux et sociaux chez les enfants et les adolescents. 

Le but de la présente étude était de vérifier si les problèmes émotionnels, comportementaux et sociaux étaient modulés par la gravité des symptômes de TSA, le développement cognitif, le sexe et l'âge en analysant le CBCL dans un grand groupe d'enfants et d'adolescents avec un diagnostic de TSA (dTSA). 

Les résultats montrent qu'environ 30% des participants avec un dTSA présentaient des problèmes d'intériorisation et seulement 6% des problèmes d'extériorisation, les hommes présentant davantage de problèmes d'intériorisation que les femmes. 

Aucune corrélation n'a été trouvée entre les scores CBCL et les indices de sévérité des TSA. Toutefois, des scores Total Problems plus élevés du CBCL  ont été trouvés chez les enfants plus âgés et chez les enfants ayant des capacités cognitives plus faibles. La détection de problèmes comportementaux et émotionnels permet aux enfants avec un dTSA de suivre un traitement spécifique et individualisé tenant compte de leurs problèmes psychopathologiques.

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Front Psychiatry. 2019 Jul 26;10:535. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00535. eCollection 2019.

Assessment of Psychopathological Comorbidities in Children and Adolescents With Autism Spectrum Disorder Using the Child Behavior Checklist

Guerrera S¹, Menghini D¹, Napoli E¹, Di Vara S¹, Valeri G¹, Vicari S¹.

Author information

1

Child and Adolescence Neuropsychiatry Unit, Department of Neuroscience, Children Hospital Bambino Gesù, Rome, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is characterized by psychiatric and behavioral comorbidities. The Child Behavior Checklist (CBCL) provides valid and well-established measures of emotional, behavioral, and social problems in children and adolescents. The aim of the present study was to verify whether emotional, behavioral, and social problems were modulated by ASD symptom severity, cognitive development, gender, and age by analyzing the CBCL in a large group of children and adolescents with ASD. The results show that around 30% of participants with ASD exhibited internalizing problems and only 6% externalizing problems, with males exhibiting more internalizing problems than females. No correlation was found between CBCL scores and indices of ASD severity. However, higher CBCL Total Problems scores were found in older children and in children with lower cognitive abilities. The detection of behavioral and emotional problems allows children with ASD to undergo specific and individualized treatment that takes into account their psychopathological problems.

PMID:31404318

PMCID:PMC6676343

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00535

Un logiciel d'eye tracking pourrait révéler l'autisme et d'autres troubles cérébraux

Aperçu : G.M. (mise à jour du blog, article de 2013)

L'eye tracking est devenu la tendance technologique du jour. Les annonceurs utilisent des données sur l'endroit où vous regardez et à quel moment pour mieux capter votre attention. Les concepteurs l'utilisent pour améliorer les produits. Les développeurs de jeux et de téléphones l'utilisent pour offrir la toute dernière interaction mains libres.
Mais l'eye tracking peut faire plus que vendre des produits ou donner du repos à votre doigt tout en jouant à Fruit Ninja. Des années de recherche ont montré que nos mouvements oculaires rapides et minuscules appelés saccades servent de fenêtre au cerveau pour les psychologues comme pour les annonceurs - mais au lieu de donner des indices sur nos marques de biscuits préférées, ils éclairent notre fonctionnement mental interne. La question est de savoir si la capture de tels mouvements peut aider les cliniciens à diagnostiquer des troubles mentaux et neurologiques, tels que l’autisme, le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, la maladie de Parkinson, etc.
Pour de nombreux chercheurs dans ce domaine en pleine croissance, les perspectives sont jusqu’à présent positives.
«L'analyse visuelle reflète un modèle du monde qui existe dans le cerveau de chaque individu», explique Moshe Eizenman, chercheur de premier plan dans le domaine de la surveillance oculaire à l'Université de Toronto. «Les personnes atteintes de troubles mentaux ont un modèle du monde légèrement différent de celui des gens normaux - et en bougeant les yeux, elles fournissent des informations sur ce modèle différent.» Les enfants autistes, par exemple, ont tendance à éviter les images sociales au profit de celles qui sont abstraites, et ils établissent aussi plus rarement et de manière fugace un contact visuel lorsque vous regardez des visages dans une image ou une vidéo par rapport à des enfants non-autistes. Des scientifiques ont découvert que des modèles de mouvements oculaires anormaux, distincts et similaires, se produisent dans de nombreux troubles mentaux.
Jusqu'à récemment, ces connaissances restaient reléguées au laboratoire, où les chercheurs avaient traditionnellement recours à des outils spéciaux (tels que le port du casque protecteur) et à des tâches bien définies (comme suivre une cible en mouvement sur un écran d'ordinateur). Désormais, à mesure que le coût de la technologie diminue et que la précision d'outils plus courants - et pratiques - s'améliore, le suivi oculaire peut trouver une utilisation plus large en milieu clinique. «L'accessibilité des dispositifs de suivi de l'œil aux cliniciens et à d'autres personnes augmentera considérablement», prédit Eizenman. "Cela ne restera pas du domaine des experts." Mais les progrès technologiques ne sont pas suffisants en eux-mêmes pour permettre à l'eye-monitoring de surveiller la santé mentale au grand jour. Le grand défi à venir, dit-il, est une analyse significative des informations sur les mouvements oculaires.
Laurent Itti de l’iLab de l’Université de Californie du Sud fait partie d’une équipe qui s’attaque à ce défi. Avec un groupe de chercheurs des États-Unis et l’Université Queen’s en Ontario, l’année dernière, Itti a mis au point une méthode d’identification des troubles cérébraux basée sur le suivi oculaire, qui repose sur de nombreuses données. Les sujets de ce test de «visualisation libre» sont assis et regardent naturellement une vidéo à la télévision pendant 15 minutes, pendant que leurs mouvements oculaires sont enregistrés. Le résultat est un déluge de données (la moyenne des personnes effectuant de trois à cinq mouvements oculaires saccadés par seconde), l'équipe d'Itti a donc recours à l'apprentissage automatique avancé (algorithmes permettant à un ordinateur de reconnaître des modèles sans instruction humaine explicite) pour analyser les résultats et distinguer les mouvements oculaires déviants à partir de schémas normaux.
Dans une petite étude de validation, l'équipe d'Itti a découvert que son algorithme pouvait classer les troubles mentaux selon les schémas de mouvement oculaire: ils ont identifié les patients âgés atteints de la maladie de Parkinson avec une précision de près de 90%, ainsi que les enfants présentant un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) ) ou trouble du spectre de l'alcoolisation fœtale avec une précision de 77%. «C’est très différent de ce que les gens ont fait auparavant. Nous essayons d’avoir une interprétation complètement automatisée des données de mouvements oculaires », explique Itti. «Il n’est donc pas nécessaire qu’un scientifique examine les données pour comprendre ce qui se passe; nous utilisons des algorithmes et des machines pour identifier le lien entre le mouvement des yeux et la cognition. "
Il espère que cette approche informatisée débouchera bientôt sur des tests peu coûteux et largement disponibles qui ne nécessitent pas une lecture experte. Cela serait particulièrement utile pour diagnostiquer le TDAH et l'autisme, qui ne possèdent actuellement pas de biomarqueurs identifiables (un diagnostic dépend en grande partie du comportement observé). Imaginez des tests oculaires pour dépister des troubles mentaux et neurologiques devenant aussi omniprésents que les tests de tension artérielle d’aujourd’hui - c’est la vision d’Itti.
Itti et ses collaborateurs, dont Douglas Munoz, directeur du Centre for Neuroscience Studies de l’Université Queens, élargissent leur domaine de recherche. Munoz poursuit actuellement des essais à plus grande échelle de la méthode de suivi des yeux «à visualisation gratuite» pilotée par ordinateur dans des hôpitaux de la région de Toronto. L'objectif est de déterminer si leur test peut continuer à identifier avec précision les troubles, à la fois chez les enfants ayant des problèmes de développement et les personnes âgées atteintes de maladies neurodégénératives.

Eye-Tracking Software May Reveal Autism and other Brain Disorders

The eyes of people with neurological conditions, including ADHD and Parkinson’s, have a distinctive motion that could form the basis of clinical diagnosis

By Nadja Popovich on June 18, 2013

Eye-tracking has become the tech trend du jour. Advertisers use data on where you look and when to better capture your attention. Designers employ it to improve products. Game and phone developers utilize it to offer the latest in hands-free interaction.
But eye-tracking can do more than help sell products or give your finger a rest while playing Fruit Ninja. Years of research have found that our tiny, rapid eye movements called saccades serve as a window into the brain for psychologists just as for advertisers—but instead of giving clues about our preferred cookie brands (pdf), they elucidate our inner mental functioning. The question is, can capturing such movements help clinicians make diagnoses of mental and neurological disorders, such as autism, attention-deficit hyperactivity disorder, Parkinson’s disease and more? For many researchers in this growing field, the outlook so far looks positive.
“Visual scanning reflects a model of the world that exists inside the brain of each individual,” explains Moshe Eizenman, a leading eye-tracking researcher at the University of Toronto. “People with mental disorders have a model of the world that is slightly different than that of normal people—and by moving their eyes, they provide information about this different model.” Autistic children, for example, tend to avoid social images in favor of abstract ones, and they also more rarely and fleetingly make eye contact when looking at faces in an image or video in comparison with nonautistic kids. Similarly distinct, abnormal eye-movement patterns occur in a number of mental disorders, scientists have found.

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Until recently, such insights have remained relegated to the lab setting, where researchers traditionally rely on special tools (like mounted headgear) and instructed tasks (like following a moving target across a computer screen). Now, as the cost of the technology drops and accuracy of more common—and practical—tools improves, eye tracking may find wider use in the clinical setting. “There is going to be a huge growth in the accessibility of eye-tracking devices to clinicians and others,” Eizenman predicts. “It won’t remain the domain of experts.” But technological advancements themselves are not enough to make eye-tracking for mental health monitoring go mainstream. The big challenge ahead, he says, is meaningful analysis of eye movement information.
Laurent Itti of the University of Southern California’s iLab is a part of a team working on this very challenge. Along with a group of researchers from U.S.C. and Queen’s University in Ontario, last year Itti devised a data-heavy, low-cost method of identifying brain disorders via eye-tracking. Subjects in this “free viewing” test sit and naturally watch a video on TV for 15 minutes while their eye-movements are recorded. The result is a deluge of data (the average person makes three to five saccadic eye movements per second), so Itti’s team uses advanced machine learning—algorithms that enable a computer to recognize patterns without explicit human instruction—to parse the results and distinguish deviant eye-movements from normal patterns.
In a small, proof-of-concept study (pdf) Itti’s team found that their algorithm could classify mental disorders through eye-movement patterns: They identified elderly Parkinson’s patients with nearly 90 percent accuracy as well as children with attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or fetal alcohol spectrum disorder with 77 percent accuracy. “This is very different from what people have done before. We’re trying to have completely automated interpretation of the eye movement data,” Itti says. “So you don’t need to have a scientist look at the data to figure out what’s going on; we’re using algorithms and machines to [identify] the linkage between eye-movement and cognition.”
He hopes that soon this computer-led approach will lead to low-cost, widely available tests that don’t require expert reading. It would be particularly useful for diagnosing ADHD and autism, which do not currently have identifiable biomarkers (instead, a diagnosis depends largely on observed behavior). Imagine eye-tracking tests for mental and neurological disorders becoming as ubiquitous as blood-pressure tests are today—that is Itti’s vision.
Itti and his collaborators, including Douglas Munoz, director of the Queens University Center for Neuroscience Studies, are expanding their line of research. Munoz is currently pursuing wider trials of the computer-led, “free viewing” eye-tracking method at Toronto-area hospitals. The goal is to determine whether their test can continue to accurately identify disorders, both in children with developmental problems and elderly people with neurodegenerative disease.
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To be useful in the clinical setting, however, any new screening test must prove itself against simpler tools already in use—for example, an online questionnaire that a parent could fill out about a child’s behavioral patterns, as Gregory Young, a developmental psychologist at the University of California, Davis, MIND Institute who has worked with eye-tracking in his own research, points out.
A thorough diagnosis of autism, ADHD and other developmental disorders takes time and depends on wide observation of children in their natural environments, which is precisely why a simple diagnostic tool is so appealing. But Young says that it is important not to underestimate the complexity of such disorders. “Creating an automated system to aid in screening, I could see that,” he says. “Where it becomes problematic is when we pin our hopes that a single tool could give a complete diagnosis.”
Both Itti and Munoz agree. Although their test yields automated results, it is not meant to replace a more thorough assessment by a specialist. As Munoz explains, “We’re looking to create an easy, low-cost way to initiatediagnosis: step 1, you watch 10 to 15 minutes of TV, and then the computer program can classify you as ‘everything’s okay’ or ‘something’s wrong.’ The ‘something’s wrong’ doesn’t mean you get a label yet, but it does raise a flag that additional intervention may be required,” he says.

Œstrogènes fœtaux et autisme

Aperçu: G.M.

Résumé
Une activité stéroïdogène prénatale latente élevée a été observée dans le liquide amniotique de garçons autistes, sur la base de la mesure des androgènes prénatals et d’autres hormones stéroïdiennes. À ce jour, il n'est pas clairement établi si d'autres stéroïdes prénataux contribuent également à la probabilité d'autisme. Les œstrogènes prénataux doivent être étudiés car ils jouent un rôle clé dans la synaptogenèse et la corticogenèse au cours du développement prénatal, chez les hommes comme chez les femmes. Ici, nous testons si les niveaux prénataux d'oestriol, d'œstradiol, d'œstrone et de sulfate d'œstrone dans le liquide amniotique sont associés à l'autisme, dans la même cohorte de naissance historique danoise, dans laquelle les androgènes prénataux ont été mesurés à l'aide d'une régression logistique univariée (n = 98 cas, n = 177 contrôles). Nous faisons également une comparaison semblable entre les œstrogènes et les androgènes prénatals. L'œstradiol, l'œstrone, l'oestriol et la progestérone sont tous deux liés à l'autisme dans les analyses univariées après correction avec un taux de fausse découverte. Une comparaison des rapports de cotes standardisés a montré que l'œstradiol, l'œstrone et la progestérone avaient les effets les plus importants sur la probabilité d'autisme. Ces résultats montrent pour la première fois que les œstrogènes prénataux contribuent à la probabilité de l'autisme, en prolongeant la découverte d'une activité stéroïdogène prénatale élevée dans l'autisme. Cela affecte probablement la différenciation sexuelle, le développement et la fonction du cerveau.

 

Introduction

La prévalence de l'autisme axée sur les hommes [1, 2], ainsi que la découverte selon laquelle les filles autistes ont une charge mutationnelle supérieure à celle des garçons autistes [3,4,5], suggèrent que les hommes sont plus susceptibles de développer l'autisme. Le sex-ratio dans les diagnostics d'autisme persiste même après la prise en compte d'un sous-diagnostic et / ou d'un diagnostic erroné, ainsi que d'un camouflage chez les femmes, les hommes étant trois fois plus susceptibles de souffrir du trouble [6]. Cela implique des mécanismes de différenciation sexuelle dans le développement de l'autisme. Cinq conclusions récentes appuient cette inférence.

• Premièrement, les femmes autistes ont une structure cérébrale atypique dans les régions dimorphes sexuellement, évaluée par imagerie par résonance magnétique et comparée à des contrôles neurotypiques [7]. 
• Deuxièmement, la connectivité fonctionnelle dans le cerveau des hommes autistes présente à la fois des profils hyper-masculin et hyper-féminin, lorsqu'elle est évaluée par rapport aux différences neurotypiques entre les sexes [8]. 
• Troisièmement, les personnes autistes montrent un changement de masculinisation des scores sur deux traits psychologiques dimorphes sexuels majeurs, l'empathie et la systématisation, constat qui a été reproduit dans une grande étude de données portant sur 36 000 personnes autistes [9, 10]. 
• Quatrièmement, les femmes autistes ont un taux élevé d'androstènedione, précurseur de la testostérone [11]. 
• Enfin, cinquièmement, l'enfant autiste présente des traits faciaux hyper-masculinaux évalués par photogrammétrie tridimensionnelle [12].

Bien que l’autisme soit fortement héréditaire et que des mécanismes génétiques liés au sexe puissent contribuer à cette implication de la différenciation sexuelle dans l’autisme [2, 5], l’exposition prénatale aux hormones et une brève augmentation de la testostérone fœtale sont essentielles à la différenciation sexuelle et à la masculinisation chez l’être humain [13, 14 ]. Dans le même esprit, nous avons précédemment constaté une activité stéroïdogène élevée au cours de cette fenêtre de masculinisation prénatale (PMW) dans le liquide amniotique de garçons autistes [15]. Par la suite, trois très grandes études épidémiologiques ont révélé un lien entre l'autisme et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) de la mère, une affection associée à un excès androgène [16,17,18]. 

Conformément à cela, le ratio de chiffres 2D: 4D, un marqueur de l'exposition prénatale aux androgènes, est également masculinisé chez les enfants autistes et leurs parents [19]. Enfin, les femmes autistes et leurs mères présentent des taux élevés de cancers liés aux stéroïdes, tels que le cancer du sein et le cancer de l'ovaire [20].

Cependant, un certain nombre d'études axées sur la testostérone n'ont pas reproduit la corrélation entre les niveaux hormonaux et les traits autistiques. 

Premièrement, la testostérone du cordon ombilical mesurée peu après la naissance n'était pas associée au développement de traits autistiques [21]. 

Deuxièmement, la testostérone salivaire au cours d’une brève période d’apparition de stéroïdes postnatales («mini-puberté») n’a pas non plus de corrélation avec les traits autistiques chez les tout-petits [22]. 

Dans les deux cas, la testostérone a été mesurée après la naissance - pendant la période néonatale - plutôt que pendant la PMW, au cours duquel la testostérone fœtale est produite pour la première fois et la masculinisation du cerveau et du corps commence. Cela suggérerait que le timing est crucial pour les effets de la testostérone sur le cerveau, la PMW tardive au début du début du deuxième trimestre étant la clé, plutôt que la période néonatale. Enfin, l'évaluation univariée de la testostérone amniotique dans une cohorte distincte d'enfants neurotypiques n'a pas non plus révélé d'association à des traits autistiques chez l'enfant [23]. 

Cette dernière conclusion peut refléter le fait que l'environnement endocrinien au sens large en dehors de la testostérone est également important pour la probabilité de l'autisme.

Discussion

Cette étude rapporte les premières preuves que des niveaux élevés d'estradiol, d'oestriol et d'œstrone amniotiques prénatals sont associés à l'autisme, les taux d'œstradiol étant le facteur prédictif le plus significatif de la probabilité d'autisme dans les modèles de régression logistique univarié. 

Ces découvertes complètent les observations antérieures selon lesquelles une activité stéroïdogène élevée est associée à l'autisme dans les mêmes échantillons provenant de la cohorte de naissance historique danoise [15]. 

Nous avons également calculé des OR (Odd Ratio) normalisés, afin de comparer directement les tailles d'effet de tous les stéroïdes amniotiques mesurés à ce jour. 

Nous avons constaté que l'œstradiol avait l'effet d'effet positif le plus important sur la probabilité d'autisme, suivi de l'œstrone, de l'oestriol et de la progestérone (Fig. 3). 

Cette constatation semble contredire un rapport précédent de Windham et al. [32] qui ont montré que les concentrations plus faibles d'oestriol au deuxième trimestre étaient modestement associées à un diagnostic ultérieur d'autisme chez la progéniture. Cependant, nos échantillons correspondent à un moment légèrement plus précoce de la grossesse par rapport à Windham et al. (semaine de gestation moyenne = 14,9 vs 17,2 respectivement) (voir tableau 1) [32], ce qui pourrait potentiellement mieux capturer la poussée de stéroïdes au cours de la PMW [14]. De plus, nos échantillons sont d’origine différente, puisque Windham et al. ont dosé le sérum maternel, plutôt que le liquide amniotique fœtal. Les taux d'hormones stéroïdes dans le sérum maternel ne diffèrent pas du sexe du bébé et ne sont pas en corrélation avec les niveaux amniotiques au cours du PMW [42]. Par conséquent, les œstrogènes amniotiques sont sans doute plus pertinents pour la question de recherche actuelle que les œstrogènes sériques maternels.
Une différence de taux d'œstrogènes entre la mère et l'enfant pourrait potentiellement être attribuée au placenta, qui agit comme régulateur endocrinien de l'interface mère-fœtus et principale source de production d'œstrogènes pour le fœtus via l'aromatisation d'androgènes [43]. Plusieurs sources de données suggèrent un rôle contributif du placenta dans l’étiologie de l’autisme. 

Premièrement, il y a une augmentation de l'inflammation placentaire dans l'autisme [44]. 

Deuxièmement, il existe une morphologie atypique du placenta [45] et une augmentation de la taille du placenta [46] en cas d'autisme et à risque familial élevé, respectivement. 

Troisièmement, les complications liées au placenta (pré-éclampsie [47], troubles hypertensifs [48]) sont également plus fréquentes lors des grossesses menant à l'autisme. 

Comme pour l'autisme, le dysfonctionnement placentaire affecte également de manière disproportionnée les hommes plus que les femmes [49].
Étant donné les corrélations par paires élevées entre de nombreuses hormones stéroïdiennes (Fig. 2, tableau supplémentaire 3),

ainsi que l'absence de différence d'aromatisation entre les cas et les témoins, nos données suggèrent qu'une augmentation des œstrogènes fœtaux est secondaire à une activité accrue de l'intégralité de l'axe stéroïdogène dans les grossesses aboutissant plus tard à l'autisme [15]. 

Il est intéressant de noter que l’œstradiol n’était pas significativement corrélé à la testostérone (β = 0,007 de Pearson, p = 0,9103) malgré leur proximité dans la stéroïdogenèse. Cette différence peut être due au fait que les œstrogènes sont également  produits de novo par le placenta, en plus d'être aromatisés à partir d'androgènes fœtaux et maternels [43, 50]. Ainsi, une approche multi-systèmes est nécessaire afin de clarifier les causes des oestrogènes fœtaux élevés dans l'autisme.

Dans le cerveau, la signalisation médiée par les œstrogènes sur les neurones GABAergiques de l'hypothalamus est nécessaire pour supprimer l'axe stéroïdogène [51]. La suppression inefficace de cet axe dans l'autisme pourrait être due à une aromatisation inefficace des androgènes dans l'hypothalamus, à une résistance à la signalisation des œstrogènes et / ou à un dysfonctionnement du système GABAergique. Avant la naissance, la génétique fœtale (due par exemple à des mutations d'aromatase [52] ou d'activateurs d'aromatase [53]), de complications de la grossesse (par exemple, la taille du placenta [46]), ainsi que les facteurs de risque maternels (par exemple,PCOS [18]) pouvaient affecter divers points dans cette voie physiopathologique. Ces spéculations nécessiteraient des tests supplémentaires. Spécifiquement pour l'aromatisation, les ratios basés sur les taux d'hormones circulantes peuvent ne pas être suffisants pour capturer une activité spécifique du tissu, car l'aromatase est régulée de manière différenciée par des promoteurs séparés dans le placenta, les glandes surrénales et le cerveau [54].
Des taux élevés d'œstrogènes prénatals pourraient perturber de nombreux aspects de l'endocrinologie prénatale et affecter le développement prénatal du cerveau dans des zones qui ne se limitent pas à la différenciation sexuelle. Plusieurs sources de données plaident en faveur d’un rôle plus large de l’œstradiol en tant que «neurostéroïde» doté de nombreuses propriétés régulatrices [55]. Par exemple, la perturbation de la signalisation des œstrogènes dans le cervelet en développement des souris réduit la croissance des cellules de Purkinje chez les mâles et les femelles, mais ne réduit que le comportement social chez les souris mâles, ce qui suggère que le cervelet peut réagir à une perturbation œstrogénique de manière sexuellement dimorphique [56]. Au début du développement, l'œstradiol diminue la signalisation GABAergique [57] et facilite le passage postnatal de l'excitation à l'inhibition [28, 58].

Les œstrogènes augmentent à la fois le nombre d'épines sur les neurones corticaux primaires embryonnaires [55] et induisent le recrutement des protéines nécessaires à la formation de synapses excitatrices, telles que la neuroligine-1, la sous-unité NMDA GluN1 et la protéine de densité post-synaptique 95 (PSD-95) des épines [59]. Des niveaux plus élevés d'oestrogènes prénataux pourraient donc augmenter le nombre de synapses excitatrices dans le cortex, augmentant ainsi le risque d'autisme, comme le suggère la théorie excitation/ inhibition (E – I) de l'autisme  [60]. Le phénotype perceptuel dans l'autisme est caractérisé par une inhibition réduite de GABAergic, comme le montrent des paradigmes tels que la rivalité binoculaire [61] et l'attention portée aux détails [62]. La signalisation par les œstrogènes pourrait donc être un modulateur significatif de l’inhibition neuronale, en particulier au début du développement du cerveau et de la «période critique» de la plasticité corticale, qui repose fortement sur le système GABAergique [63].

Bien que l'œstradiol (aromatisé à partir de la testostérone) soit le principal agent de masculinisation prénatale chez la plupart des mammifères [24], son rôle dans la différenciation sexuelle chez l'homme reste flou. Les hommes déficients en aromatase ont un développement typique de leur tractus urogénital [64], mais peuvent avoir des déficiences cognitives, une poussée de croissance insuffisante et des caractéristiques sexuelles secondaires atypiques telles que les proportions du corps féminisé à l’âge adulte [65]. Les œstrogènes peuvent donc féminiser et masculiniser les humains, en fonction du tissu cible et du milieu de développement. Dans l'autisme, les styles cognitifs et la neuroanatomie sexuellement dimorphique présentent des phénotypes masculinisés [7, 9, 10], mais la connectivité fonctionnelle et la croissance physique montrent un schéma mixte de changements masculins et féminins [8, 66]. Mais avant la naissance, et particulièrement pendant la période de masculinisation, le processus de différenciation sexuelle est censé être directionnel masculin par rapport à un mode par défaut anatomiquement et physiologiquement féminin. Les taux élevés d'œstrogènes fœtaux observés pourraient ainsi contribuer aux différences cognitives développementales [10], selon la théorie de l'autisme «du cerveau masculin extrême».

Il n’existait aucune association logistique univariée et statistiquement significative entre l’autisme et la testostérone ou l’androstènedione, qui agit via le récepteur des androgènes. Les mécanismes par lesquels la signalisation androgénique pourrait augmenter la probabilité d'autisme, qui ont peut-être été oubliés dans cette analyse, incluent des androgènes supplémentaires ou d'autres agonistes du récepteur des androgènes (par exemple, des neurostéroïdes tels que la déshydroépiandrostérone [67]), des effets d'interaction entre les androgènes et les œstrogènes (par exemple, la coactivation de la récepteur aux androgènes de l'œstradiol [68]), ainsi que des associations non linéaires d'androgènes à la probabilité d'autisme. Par conséquent, l'activité androgène peut encore constituer une caractéristique importante du développement de l'autisme, comme le suggèrent des comorbidités cliniques connexes [18, 69] et démontrée dans les associations de testostérone fœtale à des traits autistiques dans une cohorte séparée [70].

Nous n'avons pas pu déterminer si les œstrogènes prénatals étaient associés à la probabilité d'autisme chez les femmes, car il y avait trop peu de femmes diagnostiquées dans la CBH pendant cette période. Nous prévoyons de tester cela en élargissant la fenêtre temporelle. Ainsi, à l'heure actuelle, nos résultats ne concernent que les hommes. En outre, la comparaison des concentrations d'androgènes et de cortisol avec des œstrogènes est potentiellement confondue par le fait que ces derniers ont été analysés à une date ultérieure et ont subi un cycle supplémentaire de gel-dégel. Nous avons tenté de minimiser les sources potentielles de confusion en utilisant la même méthodologie de test avec l'analyse initiale (LC-MS / MS), ainsi que de réévaluer les différences de temps de stockage total dans ce sous-ensemble de la cohorte initiale (Tableau 1).   

 Une autre limite de cette étude est sa dépendance aux diagnostics cliniques du registre central des psychiatres du Danemark, que nous n'avons pas pu valider de manière indépendante. Cependant, une étude de validation antérieure des diagnostics d'autisme infantile figurant dans le registre central des psychiatres du Danemark a révélé que 94% des diagnostics enregistrés entre 1990 et 1999 étaient valides selon un schéma de codage normalisé [71]. De même, nous ne pouvons être certains de la source des stéroïdes amniotiques, car ils pourraient être d'origine fœtale, maternelle ou placentaire. Le plasma et le liquide amniotiques fœtaux sont en équilibre osmotique jusqu'à ce que la peau du fœtus soit kératinisée (généralement à 25 semaines de gestation) [72]. Par conséquent, les concentrations de stéroïdes dans le liquide amniotique reflètent avec précision celles de la circulation fœtale.

En conclusion, nous avons démontré que l'œstradiol, l'oestriol et l'œstrone prénataux sont élevés chez les garçons qui ont développé l'autisme. Cela étend notre constatation antérieure de stéroïdogenèse prénatale élevée dans la même cohorte et fournit des preuves supplémentaires de la théorie prénatale des stéroïdes de l'autisme [15]. Les taux élevés d'œstradiol prénatal contribuent davantage à la probabilité d'autisme que d'autres stéroïdes sexuels prénatals, y compris la testostérone. Nous concluons que l'excès œstrogénique prénatal est une caractéristique de l'autisme et qu'il peut interagir avec la prédisposition génétique à affecter le développement neurologique.

Foetal oestrogens and autism

• Simon Baron-Cohen,
• Alexandros Tsompanidis,
• Bonnie Auyeung,
• Bent Nørgaard-Pedersen,
• David M. Hougaard,
• Morsi Abdallah,
• Arieh Cohen &
• Alexa Pohl 

Molecular Psychiatry (2019) | Download Citation

Abstract

Elevated latent prenatal steroidogenic activity has been found in the amniotic fluid of autistic boys, based on measuring prenatal androgens and other steroid hormones. To date, it is unclear if other prenatal steroids also contribute to autism likelihood. Prenatal oestrogens need to be investigated, as they play a key role in synaptogenesis and corticogenesis during prenatal development, in both males and females. Here we test whether levels of prenatal oestriol, oestradiol, oestrone and oestrone sulphate in amniotic fluid are associated with autism, in the same Danish Historic Birth Cohort, in which prenatal androgens were measured, using univariate logistic regression (n = 98 cases, n = 177 controls). We also make a like-to-like comparison between the prenatal oestrogens and androgens. Oestradiol, oestrone, oestriol and progesterone each related to autism in univariate analyses after correction with false discovery rate. A comparison of standardised odds ratios showed that oestradiol, oestrone and progesterone had the largest effects on autism likelihood. These results for the first time show that prenatal oestrogens contribute to autism likelihood, extending the finding of elevated prenatal steroidogenic activity in autism. This likely affects sexual differentiation, brain development and function.

Introduction

The male-biased prevalence of autism [1, 2], together with the finding that autistic girls have a higher mutational load than autistic boys [3,4,5], suggests that males have a higher likelihood of developing autism. The sex ratio in autism diagnoses persists even after taking into account under- and/or mis-diagnosis, as well as camouflaging in females, with males being three times more likely to have the condition [6]. This implicates mechanisms of sexual differentiation in the development of autism. Five recent findings support this inference.
First, autistic women have atypical brain structure in sexually dimorphic regions, when assessed via magnetic resonance imaging and compared to neurotypical controls [7]. Second, functional connectivity in the brain of males with autism shows both hypermasculine and hyperfeminine patterns, when assessed in relation to neurotypical sex differences [8]. Third, autistic people show a masculinised shift in scores on two key sexually dimorphic psychological traits, empathy and systemising, a finding that has been replicated in a big data study of 36,000 autistic people [9, 10]. Fourth, autistic women have elevated androstenedione levels, the precursor to testosterone [11]. Finally, fifth, autistic children have hypermasculine facial features, as rated using three-dimensional photogrammetry [12].
Although autism is strongly heritable and sex-associated genetic mechanisms could contribute to this implication of sexual differentiation in autism [2, 5], prenatal hormone exposure and a brief surge in foetal testosterone are critical for sexual differentiation and masculinisation in humans [13, 14]. In line with this, we previously found elevated steroidogenic activity during this prenatal masculinisation window (PMW) in the amniotic fluid of autistic boys [15]. Subsequently, three very large epidemiological studies revealed a link between autism and maternal polycystic ovarian syndrome (PCOS), a condition associated with androgenic excess [16,17,18]. Consistently with this, the 2D:4D digit ratio, a marker of prenatal androgen exposure, is also masculinised in autistic children and their parents [19]. Finally, autistic women and their mothers have elevated rates of steroid-related cancers, such as breast cancer and ovarian cancer [20].
However, a number of studies that focused on testosterone have not replicated the correlation of hormonal levels with autistic traits. First, umbilical cord testosterone measured soon after birth was not associated with the development of autistic traits [21]. Second, salivary testosterone during a brief period of postnatal steroid surge (‘mini-puberty’) also did not correlate with autistic traits in toddlers [22]. In both cases, testosterone was measured postnatally—in the neonatal period—rather than during the PMW, during which foetal testosterone is first produced and masculinisation of the brain and body commences. This would suggest that timing is critical for the effects of testosterone on the brain, with the late first-early second trimester PMW being key, rather than the neonatal period. Finally, univariate assessment of amniotic testosterone in a separate cohort of neurotypical children also failed to reveal an association to autistic traits in childhood [23]. This latter finding may reflect that the wider endocrine environment outside testosterone is also significant for autism likelihood.
While prenatal androgens are responsible for masculinisation in humans, prenatal oestrogens also contribute to foetal and neonatal brain development [24], and yet these have not been thoroughly investigated for their potential role in autism likelihood. Oestrogens and their receptors are widespread in the developing brain in both males and females and regulate many neurodevelopmental processes, including synaptogenesis, apoptosis and neuronal differentiation [25,26,27]. Oestradiol in particular supports synapse formation in the cortex by enhancing excitatory GABA activity [28]. In autism, synapse formation [29], neuronal differentiation [30] as well as the GABAergic system [31] are all atypical. These provide clues that prenatal oestrogens may be involved in autism. However, we still lack direct evidence of this.
With regard to clinical studies in humans, low oestriol in maternal serum during the second trimester of pregnancy significantly increases the likelihood of autism in the foetus, as demonstrated in a large study of n = 2586 autistic pregnancies [32]. This study may have been confounded by a variety of pregnancy complications, such as pre-eclampsia [33] and being small for gestational age [34], since these are also more frequent in autism [35,36,37]. Thus, further study of prenatal oestrogenic activity, particularly in foetal circulation, is warranted. In addition, there is a need to compare different prenatal oestrogens to each other, in relation to autism likelihood.
In the present study, we measured prenatal levels of oestriol, oestradiol, oestrone and oestrone sulphate in amniotic fluid of boys with and without autism (n = 98 and n = 177 respectively) from the Danish Historic Birth Cohort (HBC), in the same samples in which we had found an elevated steroidogenic factor, following principal component analysis of prenatal androgens and other steroid hormones [15]. We have expanded on these findings by assaying oestrogens and by assessments of each steroid hormone to autism likelihood via univariate logistic regression. We also investigated potential differences in the aromatising capacity in autism by comparing the ratio between androgens and oestrogens. Finally, we calculated standardised effect sizes for all hormones assayed to date in this cohort, in order to understand which amniotic fluid hormones make the largest contribution to autism likelihood.

Discussion

This study reports the first evidence that elevated levels of prenatal amniotic oestradiol, oestriol and oestrone are each associated with autism, with oestradiol levels being the most significant predictor of autism likelihood in univariate logistic regression models. These findings complement earlier observations that elevated steroidogenic activity is associated with autism in the same samples derived from the Danish Historic Birth cohort [15]. We also calculated standardised ORs, in order to directly compare the effect sizes of all amniotic steroids measured to date. We found that oestradiol had the strongest positive effect size on autism likelihood, followed by oestrone, oestriol and progesterone (Fig. 3). This finding appears to contradict an earlier report by Windham et al. [32] that showed that lower levels of oestriol in second trimester were modestly associated with a later diagnosis of autism in the offspring. However, our samples correspond to a slightly earlier time point in pregnancy compared to Windham et al. (mean gestational week = 14.9 vs. 17.2 respectively) (see Table 1) [32], which could potentially better capture the steroid surge during the PMW [14]. Furthermore, our samples are of different origin, as Windham et al. assayed maternal serum, rather than foetal amniotic fluid. Steroid hormone levels in maternal serum do not differ relative to the baby’s sex and do not correlate to amniotic levels during the PMW [42]. Therefore, amniotic oestrogens are arguably more relevant to the current research question than are maternal serum oestrogens.
A discrepancy in oestrogen levels between the mother and child could potentially be attributed to the placenta, which acts as an endocrine regulator of the maternal–foetal interface and the main source of oestrogen production for the foetus via the aromatisation of androgens [43]. Several lines of evidence suggest a contributory role for the placenta in the aetiology of autism. First, there is increased placental inflammation in autism [44]. Second, there is atypical placental morphology [45] and increased placental size [46] in cases of autism and at high familial risk respectively. Third, complications related to the placenta (pre-eclampsia [47], hypertensive disorders [48]) are also more frequent in pregnancies that lead to autism. As with autism, placental dysfunction also disproportionately affects males more than females [49].
Given the high pairwise correlations between many of the steroid hormones (Fig. 2, Supplementary Table 3), as well as a lack of difference in aromatisation between cases and controls, our data suggest that an increase in foetal oestrogens is secondary to increased activity along the entirety of the steroidogenic axis in pregnancies that later result in autism [15]. Interestingly, oestradiol was not significantly correlated to testosterone (Pearson’s β = 0.007, p = 0.9103) despite their proximity in steroidogenesis. This discrepancy may be because oestrogens are also de novo produced by the placenta, in addition to being aromatised from foetal and maternal androgens [43, 50]. Thus, a multi-systems approach is needed in order to clarify the causes of elevated foetal oestrogens in autism.
In the brain, oestrogen-mediated signalling on GABAergic neurons in the hypothalamus is required in order to suppress the steroidogenic axis [51]. Inefficient suppression of this axis in autism could be due to inefficient aromatisation of androgens in the hypothalamus, resistance to oestrogen signalling and/or dysfunction of the GABAergic system. Prenatally, foetal genetics (e.g. due to mutations in aromatase [52] or aromatase activators [53]), pregnancy complications (e.g. placental size [46]), as well as maternal risk factors (e.g. PCOS [18]) could all affect various points in this pathophysiologic pathway. These speculations would require further testing. Specifically for aromatisation, ratios based on circulating hormone levels may not be sufficient to capture tissue-specific activity, since aromatase is differentially regulated by separate promoters in the placenta, the adrenals and the brain [54].
High levels of prenatal oestrogens could dysregulate many aspects of prenatal endocrinology and affect prenatal brain development in areas that are not restricted to sexual differentiation. Several lines of evidence support a wider role of oestradiol as a ‘neurosteroid’ with many regulatory properties [55]. For example, disruption of oestrogen signalling in the developing cerebellum of mice reduces Purkinje cell growth in both males and females, but only reduces social behaviour in male mice, suggesting that the cerebellum may react to oestrogenic disruption in a sexually dimorphic way [56]. In early development, oestradiol decreases GABAergic signalling [57] and mediates its postnatal shift from excitation to inhibition [28, 58]. Oestrogens both increase the number of spines on embryonic primary cortical neurons [55] and induce the recruitment of proteins necessary for excitatory synapse formation, such as neuroligin-1, NMDA subunit GluN1, and post-synaptic density protein 95 (PSD-95) to the spines [59]. Higher levels of prenatal oestrogens might therefore increase the number of excitatory synapses in the cortex, increasing the likelihood for autism, as suggested by the excitatory/inhibitory (E–I) theory of autism [60]. The perceptual phenotype in autism is characterised by reduced GABAergic inhibition, as shown using paradigms such as binocular rivalry [61] and attention to detail [62]. Oestrogen signalling could thus be a significant modulator of neuronal inhibition, particularly during early brain development and the ‘critical period’ of cortical plasticity, which is heavily reliant on the GABAergic system [63].
Although oestradiol (aromatised from testosterone) is the main prenatal masculinising agent in most mammals [24], its role in human sexual differentiation remains unclear. Men with aromatase deficiency have typical development of their urogenital tract [64], but may have cognitive disabilities, lack a growth spurt, and have atypical secondary sexual characteristics such as feminised body proportions in adulthood [65]. Oestrogens may therefore both feminise and masculinise humans, depending on the target tissue and developmental milieu. In autism, cognitive styles and sexually dimorphic neuroanatomy show some masculinised phenotypes [7, 9, 10], but functional connectivity and physical growth show a mixed pattern of masculine and feminine shifts [8, 66]. Prenatally though, and particularly during the masculinisation window, the process of sexual differentiation is understood to be directionally masculine over an anatomically and physiologically female default. The observed high levels of foetal oestrogens could thus be contributing to developmental cognitive differences [10], according to the “extreme male brain” theory of autism.
There was no statistically significant univariate, logistic association between autism and testosterone or androstenedione, which act via the androgen receptor. Mechanisms through which androgenic signalling could increase autism likelihood, which may have been missed in this analysis, include additional androgens or other agonists of the androgen receptor (e.g. neurosteroids like dehydroepiandrosterone [67]), interaction effects between androgens and oestrogens (e.g. coactivation of the androgen receptor by oestradiol [68]), as well as non-linear associations of androgens to autism likelihood. Consequently, androgenic activity may still be an important feature in the development of autism, as suggested by related clinical comorbidities [18, 69] and shown in associations of foetal testosterone to autistic traits in a separate cohort [70].
We could not test whether prenatal oestrogens were associated with autism likelihood in females as there were too few diagnosed women in the HBC in this time window. We plan to test this by expanding the time window. Thus, at present, our findings only generalise to males. Furthermore, comparison of the concentrations of androgens and cortisol to oestrogens is potentially confounded by the fact that the latter were analysed at a later time point and underwent an additional freeze–thaw cycle. We have attempted to minimise any potential sources of confounding by using the same assay methodology with the initial analysis (LC-MS/MS), as well as reassessing for any differences in total storage time in this subset of the original cohort (Table 1).
Another limitation of this study is its reliance on clinical diagnoses from the Danish Central Psychiatric Register, which we could not be independently validated. However, a previous validation study of childhood autism diagnoses in the Danish Central Psychiatric Register found that 94% of diagnoses between 1990 and 1999 in the register were valid using a standardised coding scheme [71]. Similarly, we cannot be certain about the source of amniotic steroids, as they could be of foetal, maternal or placental origin. Foetal plasma and amniotic fluid are in osmotic equilibrium until the foetal skin is keratinised (typically by 25 weeks of gestation) [72]. Therefore, steroid concentrations in amniotic fluid accurately reflect those in foetal circulation.
In conclusion, we have demonstrated that prenatal oestradiol, oestriol and oestrone are elevated in in boys who went on to develop autism. This extends our previous finding of elevated prenatal steroidogenesis in the same cohort and provides further evidence for the prenatal steroid theory of autism [15]. High levels of prenatal oestradiol contribute to a greater degree to autism likelihood than other prenatal sex steroids, including testosterone. We conclude that prenatal oestrogenic excess is a characteristic of autism and may interact with genetic predisposition to affect neurodevelopment.

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