The familial risk of autism

Traduction: G.M.

JAMA. 2014 May 7;311(17):1770-7. doi: 10.1001/jama.2014.4144.

Le risque familial d'autisme

Sandin S1, Lichtenstein P2, Kuja-Halkola R2, Larsson H2, Hultman CM2, Reichenberg A3.

Author information

• 1Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden2Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, King's College London, United Kingdom.
• 2Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Sweden.
• 3Department of Psychiatry, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York4Department of Preventive Medicine, Ichan School of Medicine at Mount Sinai, New York, New York5Seaver Autism Center and Friedman Brain Institute, Ichan School of Medicin.

IMPORTANCE

Le trouble du spectre autistique ( TSA ) se regroupe dans les familles, mais le risque individuel et dans quelle mesure cela est provoqué par des facteurs génétiques ou des facteurs environnementaux 

partagé ou non partagés reste en suspens .

OBJECTIF

Fournir des estimations sur l'agrégation familiale et l'héritabilité des TSA.

Schéma, environnement et participants

Une cohorte basée sur la population , comprenant 2 049 973 enfants suédois nés de 1982 à 2006. Nous avons identifié 37 570 paires de jumeaux , 2 642 064 paires de frères complets , 432 281 demi paires de frères et soeurs marternelles et 445 531 paternelles et 5 799 875 paires de cousins ​​. Les diagnostiques de TSA étaient assurés au 31 Décembre 2009.

RÉSULTATS ET MESURES PRINCIPALES

Le risque de récidive relatif ( RRR ) mesure l'agrégation familiale de la maladie . Le RRR est le risque relatif de l'autisme chez un participant avec un frère ou un cousin qui a le diagnostic ( exposé ) par rapport au risque du participant avec aucun membre de la famille diagnostiqué ( non exposée ) . 

Nous avons calculé le RRR pour les TSA et le trouble autistique après ajustement pour l'âge , l'année de naissance, le sexe , les antécédents psychiatriques des parents , et l'âge des parents . Nous avons estimé le montant de la probabilité de développer un TSA peut être liée à des facteurs génétiques ( additif et dominante ) et à l'environnement (partagé et non partagé ) . 

RÉSULTATS 

Dans l'échantillon , 14 516 enfants ont été diagnostiqués avec TSA , dont 5689 avaient un trouble autistique . Le RRR et le taux pour 100.000 personnes pour les TSA chez les jumeaux monozygotes ont été estimés à 153,0 ( IC à 95% , de 56,7 à 412,8 ; taux , 6274 pour exposé vs 27 pour non exposé) ; pour les jumeaux dizygotes , 8,2 (IC 95% , 3,7 à 18,1 ; taux , 805 pour exposés contre 55 pour non exposé) ; pour les frères et sœurs , 10,3 (IC 95% , 09.04 à 11.03 ; taux , 829 pour exposés vs 49 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs maternels , 3,3 (IC 95% , 2.6 à 4.2 ; taux , 492 pour exposés vs 94 pour non exposé) ; pour les demi frères et sœurs paternels , 2,9 (IC 95% , 2.2 à 3.7 ; taux , 371 pour exposés vs 85 pour non exposé) ; et pour les cousins ​​, 2,0 (IC 95% , 1,8-2,2 ; taux , 155 pour exposés vs 49 pour non exposée ) . 

Le modèle pour RRR était similaire pour les troubles autistiques mais de magnitude légèrement plus élevée. Nous avons trouvé un appui pour une étiologie de la maladie , incluant seulement les effets environnementaux  et les effets génétiques non partagées.

L'héritabilité de TSA a été estimé à 0,50 (IC 95% , 0,45 à 0,56 ) et l'héritabilité du trouble autistique a été estimé à 0,54 ( IC à 95% , de 0,44 à 0,64 ) .

CONCLUSIONS ET PERTINENCE

Parmi les enfants nés en Suède , le risque individuel de TSA et de troubles autistiques a augmente

 avec la parenté génétique . L'héritabilité du TSA et du trouble autistique ont été estimées à environ 50 % . 

Ces résultats peuvent informer le conseil des familles avec des enfants touchés .

Extraits de la discussion :

Incluant plus de 2 millions de familles, c'est, à notre connaissance, la plus grande étude longitudinale basée sur la population pour évaluer le risque familial de TSA. Le RRR de TSA augmente avec la parenté génétique. Les influences génétiques et non génétiques sur le risque pour les TSA et le trouble autistique sont aussi importantes. Le RRR (risque relatif de l'autisme) de TSA était de 10,3 pour plus de frères et sœurs, 3,3 pour les demi frères et sœurs maternels, 2,9 pour les demi frères et sœurs paternels , et 2,0 pour les cousins ​​. Il y a un biais de sexe bien documenté dans l'autisme , et il a été suggéré que les femmes peuvent exiger plus de charge étiologique familiale pour manifester le phénotype autiste . Nous n'avons pas trouvé de soutien pour toutes les différences selon le sexe dans la RRR .

L'héritabilité de TSA a été estimée à 50 % , ce qui suggère que les facteurs génétiques expliquent la moitié du risque de l'autisme . Ceci est considérablement plus faible que les 90% dans les études antérieures sur les  jumeaux et plus proche des 38% (IC 95% , 14 % -67 %) trouvés dans une récente étude de jumeaux en Californie,  mais estimés avec une précision beaucoup plus élevée. Dans une cohorte suédoise de jumeaux de 12 000 enfants , une héritabilité de 49% à 72 % a été signalée pour les traits autistiques ( altération du fonctionnement social , communication déficience , et restreint et répétitif des comportements et des intérêts ) .

Des études antérieures ont montré une contribution minimale de l'environnement non partagé chez les jumeaux avec risque de TSA. Une étude de jumeaux en Californie , a en revanche, suggéré des influences environnementales partagées importantes . Les données sur les familles étendues dans notre étude ont indiqué que ces influences n'ont qu'un effet négligeable sur l'étiologie des TSA. Malgré les différences dans l'environnement partagé maternel prénatal , les jumeaux dizygotes et les frères et sœurs avaient des risques comparables pour les TSA et les demi frères et sœurs maternels , les demi frères et sœurs paternels avaient des risques comparables pour les TSA. En présence de facteurs de confusion familiale , les facteurs affectant tous les membres d'une famille , le RRR devrait être plus faible pour les jumeaux dizygotes comparés avec les frères et sœurs et aux demi frères et sœurs materels par rapport aux demi frères et sœurs maternels paternels .

L'interprétation de la RRR de l'autisme peut être mise dans un contexte plus large en la comparant avec la RRR de la schizophrénie , une autre maladie neurologique du développement qui affecte les individus , bien que plus tardivement dans la vie que pour l'autisme , mais avec un chevauchement dans le diagnostic et des caractéristiques cliniques et étiologiques communes. Dans un échantillon de chevauchement avec les parents et les grands-parents de notre étude , le RRR pour la schizophrénie a été estimée à 8,5 pour les frères et sœurs , 2,5 pour les demi frères et sœurs,  et 2,3 pour les cousins. 

Les différences avec les recherches antérieures peuvent être attribuées à l'échantillonnage , la détermination des cas et l'approche analytique . Notre étude a utilisé un échantillon de la population , continu à la suite de la naissance des participants . Les études de jumeaux précédents utilisaient des méthodes beaucoup moins fiables pour la détermination des cas , y compris l'auto-saisine , les registres de service , et les rapports des parents pour le diagnostic . Même lorsque l'évaluation de diagnostic détaillé a été faite , les taux de participation sont faibles , et il ne peut être exclu que la participation a été associée à la présence d'un enfant avec de l'autisme dans la famille , limitant la généralisation. Nous avons ajusté pour la cohorte de naissance , les biais dus aux différences de durée de suivi avec les participants dans les différentes années de naissance . On ne sait pas comment cela a été abordé dans les études précédentes , mais un tel biais pourrait gonfler la composante environnement partagé . Notre faible précision dans le RRR pour les jumeaux monozygotes et dizygotes illustre le problème pour les petites études antérieures sur les jumeaux .

Un facteur possible affectant la variance pour l'environnement non partagé est la mauvaise classification des cas , peut-être due à des différences dans l'étiologie à travers les différentes formes de TSA. Nos données ne soutiennent pas ceci cependant, nos résultats pour la responsabilité des TSA et des troubles autistiques étaient semblables.

Le RRR entre les différentes paires de membres de la famille reflète les influences génétiques et offre une mesure quantitative du risque familial . Ainsi , le RRR a une interprétation importante qui le distingue des mesures plus théorique de l'héritabilité . Par exemple , bien que des facteurs génétiques comptent pour 50 % des différences individuelles dans le risque de TSA , un frère d'un cas atteint de TSA qui partage 50 % des gènes a un risque multiplié par 10 . Cela peut potentiellement être appliqué au niveau individuel pour le conseil de famille .

Peu d'études antérieures ont pu calculer le RRR . Deux études ont utilisé des échantillons auto-sélectionnés et avaient peu de données sur la famille . Une étude danoise récente a fourni des estimations fiables à l'aide d'un échantillon épidémiologique semblable au nôtre . Ils ont trouvé un RRR inférieure ( 7,5) pour la fratrie, mais les relations entre frères et sœurs et demi fratries maternelles et paternelles étaient similaires. Notre échantillon comprenait deux fois plus de cas de TSA et des données de la famille plus détaillées , y compris pour les jumeaux monozygotes et dizygotes, les cousins ​​et cousines . Notre plus grand échantillon nous a également permis d'enquêter sur le sexe de la progéniture plus en détail . Plusieurs études antérieures ont signalé un risque de récurrence dans la fratrie, mais le risque absolu est une mesure cumulative qui dépend de la durée du suivi ( supérieur à l'âge de 15 ans par rapport à 5 ans) et diffère entre les populations . Comme ailleurs en épidémiologie , où le risque relatif est une mesure préférée du risque de maladie , la RRR contourne ces limitations .

Cette étude a plusieurs points forts , incluant un échantillon très large, basée sur la population avec suivi prospectif et un système de santé d'égal accès . En plus des paires de fratrie, nous avons également été en mesure d'inclure les cousins ​​et les jumeaux, y compris les informations de zygosité , et d'ajuster pour des antécédents psychiatriques des parents . Pour estimer le RRR , nous avons utilisé des méthodes temps écoulé jusqu'à l'occurrence des évènements pour éviter l'introduction de biais dû à des différences de temps de suivi pour les différents participants . 
L'analyse des risques entre frères et sœurs et ne pas courir le risque d'agir à partir d'une soeur plus jeune ou plus âgée, ce qui est souvent fait , a également ajusté le biais potentiel en raison de changements dans la prévalence de l'autisme dans les années plus tard, lorsque les frères et sœurs nés plus tard peuvent être susceptibles d'avoir un risque plus élevé d'être diagnostiqué . 

Notre approche de cohorte avec suivi prospectif , de tous les participants depuis  la naissance à l'aide de registres cliniques , évite les biais de sélection en raison de l'état de la maladie ou des facteurs tels que l'éducation parentale . Elle permet également d'éviter les problèmes liés à l'auto-évaluation et la collecte rétrospective de données . Les limitations comprennent le manque d' information sur l'éducation parentale ou le statut socio-économique . En Suède, il y a un libre et égal accès aux services de santé , qui minimise le risque de biais de sélection . En outre, nous n'avons pas été en mesure d'étudier les jumeaux monozygotes élevés ensemble et séparément et dizygotes élevés ensemble et séparément , ce qui pourrait avoir contribué à l'estimation des informations de l'environnement partagé et non partagé .

PMID : 24794370

Abstract

IMPORTANCE Autism spectrum disorder (ASD) aggregates in families, but the individual risk and to what extent this is caused by genetic factors or shared or nonshared environmental factors remains unresolved. OBJECTIVE To provide estimates of familial aggregation and heritability of ASD. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS A population-based cohort including 2 049 973 Swedish children born 1982 through 2006. We identified 37 570 twin pairs, 2 642 064 full sibling pairs, 432 281 maternal and 445 531 paternal half sibling pairs, and 5 799 875 cousin pairs. Diagnoses of ASD to December 31, 2009 were ascertained. MAIN OUTCOMES AND MEASURES The relative recurrence risk (RRR) measures familial aggregation of disease. The RRR is the relative risk of autism in a participant with a sibling or cousin who has the diagnosis (exposed) compared with the risk in a participant with no diagnosed family member (unexposed). We calculated RRR for both ASD and autistic disorder adjusting for age, birth year, sex, parental psychiatric history, and parental age. We estimated how much of the probability of developing ASD can be related to genetic (additive and dominant) and environmental (shared and nonshared) factors. RESULTS In the sample, 14 516 children were diagnosed with ASD, of whom 5689 hadautistic disorder. The RRR and rate per 100 000 person-years for ASD among monozygotic twins was estimated to be 153.0 (95% CI, 56.7-412.8; rate, 6274 for exposed vs 27 for unexposed ); for dizygotic twins, 8.2 (95% CI, 3.7-18.1; rate, 805 for exposed vs 55 for unexposed); for full siblings, 10.3 (95% CI, 9.4-11.3; rate, 829 for exposed vs 49 for unexposed); for maternal half siblings, 3.3 (95% CI, 2.6-4.2; rate, 492 for exposed vs 94 for unexposed); for paternal half siblings, 2.9 (95% CI, 2.2-3.7; rate, 371 for exposed vs 85 for unexposed); and for cousins, 2.0 (95% CI, 1.8-2.2; rate, 155 for exposed vs 49 for unexposed). The RRR pattern was similar for autistic disorder but of slightly higher magnitude.We found support for a disease etiology including only additive genetic and nonshared environmental effects. The ASD heritability was estimated to be 0.50 (95% CI, 0.45-0.56) and the autistic disorder heritability was estimated to 0.54 (95% CI, 0.44-0.64). CONCLUSIONS AND RELEVANCE Among children born in Sweden, the individual risk of ASD and autistic disorder increased with increasing genetic relatedness. Heritability of ASD and autistic disorder were estimated to be approximately 50%. These findings may inform the counseling of families with affected children.

[Genetic, environmental, and epigenetic contribution to the susceptibility to autism spectrum disorders]

Traduction: G.M.

Résumé en espagnol en bas de page

Rev Neurol. 2013 Dec 16;57(12):556-68.

[Contribution, environnementale, génétique et épigénétique de la sensibilité aux troubles du spectre autistique]

[Article in Spanish]

Diaz-Anzaldua A, Diaz-Martinez A.

Source

Instituto Nacional de Psiquiatria Ramon de la Fuente Muniz, 14370 Mexico DF, Mexico.

[Article en espagnol]

Diaz-Anzaldua A, A. Diaz-Martinez

 

INTRODUCTION

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neuropsychiatriques communs et complexes dans lequel de multiples facteurs peuvent contribuer au phénotype.

OBJECTIF

Revoir les connaissances actuelles sur les facteurs de risque possibles pour les TSA

DÉVELOPPEMENT

Les bases de données MEDLINE, OMIM et Ensembl ont été questionnées pour chercher des informations sur les gènes, le trouble et les facteurs de risque possibles.

CONCLUSIONS

Il y a une hétérogénéité génétique et probablement différents modes de transmission dans les TSA.

En outre, beaucoup de cas est liés à les mutations non hérités de novo ou des allèles rares avec un effet important. 

L'héritabilité générale dans ces troubles peut-être être plus faible que celle rapportée antérieurement. Une partie de ceux-ci peuvent s'expliquer par des allèles relativement communs qui ont tendance à avoir un faible effet.  

Dans une certaine mesure, les allèles de susceptibilité peuvent avoir une influence différente sur le phénotype selon d'autres facteurs génétiques ou non génétiques. 

Les facteurs non génétiques dans la période périnatale et postnatale, y compris épigénétique, l'âge du père et éventuellement l'âge des grands-parents à la conception peuvent être pertinents pour les TSA.

Les mécanismes impliqués dans l'étiologie des TSA peuvent être liées au développement synaptique et la connectivité, la neurotransmission, la signalisation, la neuroplasticité et l'expression des gènes.  

Différentes méthodes sont mises à contribution pour comprendre l'étiologie du TSA. 

Les études de lien et d'association ne conviennent pas pour les cas de TSA avec des mutations de novo à l'effet puissant.  

L'augmentation observée dans la prévalence des TSA peut être reliée non seulement avec plus de focalisation sur le trouble, une évolution des critères diagnostiques et des expositions environnementales, mais aussi avec les changements épigénétiques et un nombre croissant de mutations de novo.

 

PMID: 24288105

Abstract

INTRODUCTION. Autism spectrum disorders (ASD) are common and complex neuropsychiatric disorders in which multiple factors may contribute to the phenotype. AIM. To review current knowledge about possible risk factors for ASD. DEVELOPMENT. Medline, OMIM and Ensembl databases were searched for possible risk factors, disease and gene information. CONCLUSIONS. There is genetic heterogeneity and probably different modes of transmission in ASD. In addition, many cases are related with non-inherited de novo mutations or uncommon alleles with a large effect. The general heritability in these disorders may be lower than previously reported. Some fraction of it may be explained by relatively common alleles that tend to have a small effect. To some extent, susceptibility alleles may have a different influence on the phenotype depending on other genetic or non-genetic factors. Non-genetic factors in the perinatal and postnatal period, including epigenetics, the age of the father and possibly the age of grandparents at conception may be relevant for ASD. The mechanisms involved in the etiology of ASD may be related with synaptic development and connectivity, neurotransmission, signaling, neuroplasticity, and gene expression. Different methods have contributed to understand the etiology of ASD. Linkage and association studies are not appropriate for ASD cases with de novo mutations with a strong effect. The observed increase in ASD prevalence may be related not only with more awareness, changing diagnostic criteria, and environmental exposures, but also with epigenetic changes, and an increasing number of de novo mutations. 

Résumé en espagnol

TITLE: Contribucion genetica, ambiental y epigenetica en la susceptibilidad a los trastornos del espectro autista.

Introduccion. Los trastornos del espectro autista (TEA) son condiciones neuropsiquiatricas comunes y complejas en las que estan involucrados diversos factores. Objetivo. Revisar el conocimiento actual sobre los posibles factores de riesgo para los TEA. Desarrollo. Se investigo sobre factores potenciales de riesgo para los TEA, y se recabo informacion sobre trastornos y genes en las bases de datos de Medline, OMIM y Ensembl. Conclusiones. En los TEA se presenta una notoria heterogeneidad genetica y probablemente distintos modos de transmision. Ademas, muchos casos se asocian con mutaciones de novo o con alelos raros con un efecto probablemente importante. La heredabilidad en estos trastornos puede ser menor a la estimada anteriormente. Una fraccion de esta puede ser explicada por alelos relativamente comunes con un efecto debil. El ambiente perinatal y posnatal, la epigenetica, la edad del padre y, posiblemente, la de los abuelos varones cuando nacieron sus respectivos hijos son relevantes en los TEA. Estos ultimos podrian relacionarse con el desarrollo y la conectividad de las sinapsis, la neurotransmision, la señalizacion, la neuroplasticidad y la expresion genetica. Diversos tipos de estudios han contribuido a entender la etiologia de los TEA. Los estudios de enlace genetico y asociacion no son apropiados cuando hay mutaciones nuevas con efecto importante. Finalmente, el incremento en la prevalencia de los TEA podria deberse a una mayor conciencia sobre los trastornos, a cambios en los criterios diagnosticos y exposiciones ambientales, a modificaciones epigeneticas y a un numero creciente de mutaciones de novo que incrementan el riesgo a los trastornos.

Environmental risk factors for autism

Traduction: G.M.

Emerg Health Threats J. 2011 Apr 20;4:7111. doi: 10.3402/ehtj.v4i0.7111.

Facteurs de risque environnementaux pour l'autisme

Dietert RR, Dietert JM, Dewitt JC.

Source

Department of Microbiology and Immunology, Cornell University, Ithaca, NY, USA; rrd1@cornell.edu

Abstract

L'autisme est un trouble de l'enfance dévastateur qui a émergé comme une préoccupation sociale croissante tout comme a augmenté sa prévalence au cours des dernières décennies.L'autisme et la catégorie plus large des troubles du spectre autistique sont parmi les exemples les plus vus comme ayant une base fœtale pour le développement ultérieur de la maladie ou du trouble.

Les facteurs environnementaux , génétiques et épigénétiques jouent tous un rôle dans la détermination du risque d'autisme et certains de ces effets semblent être transgénérationnelles .

     

Identification of the most critical windows of developmental vulnerability is paramount to understanding when and under what circumstances a child is at elevated risk for autism. No single environmental factor explains the increased prevalence of autism. While a handful of environmental risk factors have been suggested based on data from human studies and animal research, it is clear that many more, and perhaps the most significant risk factors, remain to be identified. 

Les facteurs de risque les plus prometteuses identifiées à ce jour se situent dans les catégories de médicaments, de produits chimiques de l'environnement, des agents infectieux, des facteurs diététiques et d'autres facteurs de stress physique / psychologique.  
Toutefois, le rythme auquel les facteurs de risque environnementaux pour l'autisme ont été identifiés par des tests de recherche et de sécurité n'a pas suivi le rythme de la menace pour la santé posés par cette condition.  
Pour l'avenir, il semble évident que la recherche supplémentaire axée sur ces facteurs est nécessaire. Mais plus important encore, des stratégies efficaces de réduction des risques pour l'autisme, requièrent un essai développemental plus étendu et plus approprié de sûreté des drogues et des produits chimiques.

PMID: 24149029

Neuropathology and Animal Models of Autism: Genetic and Environmental Factors

Traduction: G.M.

Autism Res Treat. 2013;2013:731935. Epub 2013 Sep 16.

Neuropathologie et modèles animaux de l'autisme: les facteurs génétiques et environnementaux

Gadad BS, Hewitson L, Young KA, German DC.

Source

Department of Psychiatry, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390-9070, USA.

Abstract

L'autisme est un trouble neurodéveloppemental défini par les des comportements hétérogènes. Il est défini par la présence de déficits sociaux marqués , des anomalies spécifiques du langage et des schéma comportementaux répétitifs et stéréotypés.
En raison de la variabilité dans le phénotype comportemental de la maladie chez les patients , le terme de trouble du spectre autistique a été établi.  
Dans la première partie de cette revue, nous présentons un aperçu des résultats d'études neuropathologiques de cerveaux post mortem dans l'autisme et identifions le cervelet comme l'une des régions clés du cerveau qui peut jouer un rôle dans le phénotype de l'autisme.  
Nous passons en revue les résultats des recherches qui indiquent les liens possibles entre l'environnement et l'autisme , y compris le rôle du mercure et des facteurs liés au système immunitaire .  
Parce que les gènes et l'environnement peuvent tous deux , modifier la structure du cerveau en développement de différentes manières, il n'est pas surprenant qu'il existe une hétérogénéité dans les phénotypes comportementaux et neuropathologiques de troubles du spectre autistique . 
Enfin, nous décrivons des modèles animaux de l'autisme qui se produisent après l'insertion de différents gènes et l'exposition à des facteurs environnementaux liés à l'autisme , soulignant les modèles qui présentent à la fois un comportement semblable à l'autisme et la neuropathologie .

PMID: 24151553

Environmental Enrichment as an Effective Treatment for Autism: A Randomized Controlled Trial

Traduction: G.M. 

Behav Neurosci. 2013 May 20.

L'enrichissement de l'environnement en tant que traitement efficace pour l'autisme: Un essai contrôlé randomisé

Woo CC, Leon M.

Résumé

Les environnements sensorimoteurs enrichis permettent à des rongeurs de compenser un large éventail de défis neurologiques, y compris ceux induits dans des modèles animaux de l'autisme.  

Compte tenu des déficits sensori-moteurs chez la plupart des enfants atteints d'autisme, nous avons tenté de traduire cette approche dans leur traitement.  

Dans un essai contrôlé randomisé, des enfants avec autisme de 3 à 12 ans, ont été assignés soit à un groupe d'enrichissement sensori-moteur, qui a reçu une stimulation olfactive/tactile tous les jours a

avec des exercices qui stimulent d'autres modalités sensorielles jumelées soit à un groupe de contrôle. Nous avons administré des tests de performance cognitive et la sévérité de l'autisme pour les deux groupes au début de l'étude et après 6 mois.  

La gravité de l'autisme, tel qu'évaluée par l'échelle de Childhood Autism Rating , a été améliorée de manière significative dans le groupe enrichi par rapport au groupe témoin. 

En effet, 42% du groupe enrichi et seulement 7% du groupe témoin avaient ce que nous considérions comme une amélioration cliniquement significative de 5 points sur cette échelle. 

L'enrichissement sensorimoteur a également produit une nette amélioration de la cognition, telle que déterminée par les scores au Leiter-R Visualization and Reasoning.

A 6 mois, la variation dans les scores moyens pour le groupe enrichi était de 11,3 points de plus que pour le groupe témoin. 

Enfin, 69% des parents du groupe enrichi et 31% des parents dans le groupe témoin ont rapporté une amélioration de leur enfant au cours de l'étude de 6 mois.

L'enrichissement environnemental semble donc être efficace pour améliorer certains symptômes de l'autisme chez les enfants.

Using mouse models of autism spectrum disorders to study the neurotoxicology of gene-environment interactions.

Traduction: G.M.

Neurotoxicol Teratol. 2012 Sep 7. pii: S0892-0362 (12) 00148-1. doi: 10.1016/j.ntt.2012.08.007.

Utilisation de modèles murins avec troubles du spectre autistique pour étudier la neurotoxicité des interactions gènes-environnement

Schwartzer JJ , Koenig CM , Berman RF . 

Source 

Département de psychiatrie et des sciences du comportement, MIND Institute, University of California, Davis, One Shields Avenue, Davis, CA 95618, États-Unis. Adresse électronique: jschwartzer@ucdavis.edu

Résumé

Afin de mieux étudier le rôle de la génétique dans l'autisme, des modèles de souris ont été développés qui imitent la génétique du spectre de l'autisme et des troubles spécifiques connexes . 

Ces modèles ont facilité la recherche sur des facteurs génétiques susceptibles de jouer un rôle dans la pathogénie de l'autisme en l'absence de facteurs environnementaux. 

Des souches de souris consanguines ont été pareillement étudiées pour évaluer le rôle des agents environnementaux sur le neurodevelopement typique sans complications de l'hétérogénéité génétique de la population humaine.

Ce qui n'a pas été aussi poursuivi activement, cependant, est l'étude méthodique de l'interaction entre ces facteurs (par exemple, des gènes et des interactions environnementales dans le développement neurologique). 

Cette analyse suggère qu'une prédisposition génétique associée à l'exposition à des toxiques environnementaux joue un rôle important dans l'étiologie des troubles neurologiques du développement, dont l'autisme, et peut contribuer à la hausse en grande partie inexpliquée du nombre d'enfants diagnostiqués avec l'autisme à travers le monde. 

Plus précisément, la description des principaux modèles de souris avec autisme et  mécanismes toxiques des produits chimiques répandus dans l'environnement sont fournis suivie d'une discussion sur les stratégies de recherche actuelles et futures afin d'évaluer le rôle des interactions entre les gènes et l'environnement dans les troubles du développement neurologique.

Urinary p-cresol in autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Neurotoxicol Teratol. 2012 Sep 10. pii: S0892-0362(12)00150-X. doi: 10.1016/j.ntt.2012.09.002.

P-crésol urinaire dans les troubles du spectre autistique

Persico AM, Napolioni V.

Source

Source

Child and Adolescent NeuroPsychiatry Unit, University "Campus Bio-Medico", Rome, Italy; Dept. of Experimental Neurosciences, IRCCS "Fondazione Santa Lucia", Rome, Italy. Electronic address: a.persico@unicampus.it

Résumé

Le trouble du spectre autistique (TSA) est un trouble neuropsychiatrique qui apparaît au cours de la petite enfance et qui a des conséquences  tout au long de la vie, dans la plupart des cas.

Il est caractérisé par une altération des interactions sociales et la communication, ainsi que par des motifs d'intérêt restreints et les comportements stéréotypés. 

L'étiologie de l'autisme est très hétérogène, englobant un large éventail de facteurs génétiques et environnementaux. Plusieurs éléments de preuve indiquent que, en plus des critères plus larges de diagnostic et de prise de conscience accrue, aussi une augmentation réelle de l'incidence principalement attribuable à de plus grandes interactions gènes-environnement peut également se produire. 

L'exposition environnementale à un composé organique aromatique p-crésol (4-méthyl) est relativement fréquente et se produit à travers la peau, ainsi que par les systèmes digestifs et respiratoires. 

Cependant, la principale source et la plus répandue de ce composé est représenté par des bactéries de l'intestin qui expriment des enzymes synthétisant le p-crésol  non trouvés dans les cellules humaines.

Le P-crésol urinaire et son conjugué dérivé la p-cresylsulfate ont été trouvés en quantité élevée dans un échantillon initial et, récemment, dans un échantillon réplique d'enfants autistes de huit années d'âge, où elle est associée au sexe féminin, une plus grande sévérité clinique sans distinction de sexe, et une histoire de régression comportementale. 

Les sources potentielles de l' excès p-crésol dans le TSA, comme une infection intestinale, la constipation chronique, les antibiotiques, la perméabilité intestinale anormale, et l'exposition de l'environnement, sont à l'étude. 

Le P-crésol peut contribuer à aggraver la sévérité de l'autisme et des troubles intestinaux, souvent présents chez les enfants autistes.

Elle peut également contribuer à un panel diagnostique multibiomarqueur utile chez les jeunes enfants autistes .

Cytokine dysregulation in autism spectrum disorders (ASD): Possible role of the environment

Traduction: G.M.  

Dysrégulation des cytokines dans les troubles du spectre autistique (TSA): Le rôle possible de l'environnement 

Goines PE , P Ashwood .

Source 

Université de Californie, Davis, Ecole de Médecine Vétérinaire, Département des biosciences moléculaires, Sacramento, CA, USA. 

Résumé 

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des maladies neurologiques qui affectent un nombre alarmant de personnes. 

La base étiologique de TSA n'est pas claire, et il semble qu'il implique à la fois des facteurs génétiques et environnementaux. 

Il existe de nombreux rapports de déséquilibres des cytokines dans les TSA. 

Ces déséquilibres pourraient avoir un rôle pathogène, ou ils peuvent être des marqueurs des influences génétiques et environnementales sous-jacentes.

Les cytokines agissent principalement en tant que médiateurs de l'activité immunologique, mais ils ont aussi d'importantes interactions avec le système nerveux. Ils participent au développement neural normal et la fonction et l'activité inappropriée peut avoir une variété de conséquences neurologiques. 

Il est donc possible que la dérégulation des cytokines contribue directement à un dysfonctionnement neuronal dans les TSA. 

En outre, les profils de cytokines changent de façon spectaculaire lors de l'infection, la maladie et l'exposition aux produits toxiques. 

Par conséquent, les déséquilibres peuvent représenter une réponse immunitaire à l'environnement contributeurs à TSA. 

L'examen qui suit est présenté en deux parties principales. 

Tout d'abord, nous discutons de cytokines impliquées dans certains TSA, y compris IL-1Β, IL-6, IL-4, IFN-γ et TGF-Β, et nous nous concentrons sur leur rôle dans le système nerveux. 

Deuxièmement, nous explorons plusieurs facteurs environnementaux neurotoxiques qui peuvent être impliqués dans les troubles, et nous nous centrons sur leurs impacts immunologiques. 

Le présent examen représente un nouveau modèle qui reconnaît l'importance de ces deux facteurs génétiques et environnementaux dans l'étiologie des TSA. 

Nous proposons que le système immunitaire fournit des indices importants quant à la nature du gène par des interactions de l'environnement qui sous-tendent la physiopathologie de TSA.

The New Genetics of Autism – Why Environment Matters

Traduction: J.V.

 La nouvelle génétique de l'autisme - Pourquoi l'environnement a de l’importance  

 Thomas Insel

Les Nouvelles sur l’autisme de la semaine dernière étaient sur la prévalence. Le CDC a signalé une augmentation de 78 % dans la prévalence de l'autisme depuis 2002.
Les nouvelles sur l’autisme de cette semaine sont au sujet de la génétique - trois articles dans Nature décrivent de nouveaux gènes associés à l'autisme. Pour beaucoup de gens, ces deux histoires semblent contradictoires ou, au mieux, sans rapport. La prévalence croissante suggère des facteurs environnementaux comme les produits chimiques et des microbes qui changent au cours de la dernière décennie, tandis que les gènes changent au fil des générations.
Pourquoi quelqu’un cherche des causes génétiques quand il y a une telle augmentation rapide de la prévalence?
Chaque dollar dans la recherche ne devrait-il pas être investi pour trouver le coupable dans l'environnement plutôt que de chercher des variantes génétiques rares? La réponse est simple, c'est que certain 'autisme est génétique. L'autisme, comme la schizophrénie et les troubles de l’humeur , comprend de nombreux syndromes. En effet, nous devrions probablement parler de la «autismes." Certains de ces cas d'autisme sont des maladies monogéniques, comme syndrome de l’X fragile , la sclérose tubéreuse de Bourneville et le syndrome de Rett . Bien que ces maladies génétiques rares représentent moins de 5 % des enfants au sein du spectre autistique, les enfants avec l'un de ces troubles sont à haut risque pour l'autisme, à peu près un risque 30 fois plus élevé que la population en général et plus élevé que tout autre des facteurs connus de risque. De récentes recherches en génomique ont découvert que de nombreux enfants diagnostiqués dans le spectre de l'autisme ont d'autres mutations génétiques qui n'ont pas encore été désignées comme des syndromes nommés. Chacune de ces mutations est rare, mais dans l'ensemble, ils peuvent représenter de 10 à 20 pour cent ou plus de ce que nous avons appelé les autismes.
Les nouveaux articles publiés aujourd'hui dans « Nature » utilisent une approche appelée séquençage de l’ensemble de l’exome, cartographiant chaque base de l'ADN à travers l’exome -le 1,5 %du génome connu pour coder la protéine. http://fr.wikipedia.org/wiki/Exome Les trois groupes de recherche sont membres de l'Autism Sequencing Consortium (ASC), une équipe internationale de chercheurs de la génétique de l'autisme. Tous les trois regardent les mutations de novo ou spontanées, des changements dans la séquence d'ADN qui ne sont pas trouvés chez un des parents.
De récentes études de séquençage dans la population générale ont montré que chacun de nous diverge sur le plan génomique de nos parents - le processus de reproduction introduit une variation au-delà même du mélange aléatoire des génomes que nous héritons de maman et papa. Les gens atteints d'autisme et de schizophrénie sont beaucoup plus susceptibles d'avoir de nombreuses variantes du nombre de copies [CNV] de novo, parfois un million de bases d'ADN qui sont anormalement dupliquées ou supprimées et ne se trouvent pas dans l'un des parents.
Ces nouveaux rapports vont au-delà de la découverte précédente de variantes du nombre de copies de novo pour identifier des changements de base simples de novo associés à l'autisme. C'est difficile de naviguer car il y a tellement de ces changements en chacun de nous et la plupart de ces changements simples de base n'ont pas d'impact. Ces études ont essayé d'améliorer les chances de succès en se concentrant sur les individus issus de familles avec personne d'autre affecté (celles-ci sont appelées familles«simplex»), et parfois de comparer la personne avec autisme à un frère sans autisme. Les résultats sont intrigants.
 Il n'y a pas de percée ni de gène unique qui serait une cause majeure de l'autisme. Mais le rôle de la génétique devient encore plus évidente lorsque ces changements de base simples sont considérées. Par exemple, une personne atteinte d'autisme est presque 6 fois plus susceptible d'avoir une variante fonctionnelle dans des gènes exprimés dans le cerveau. Sanders et autres estiment que jusqu'à 14 % des personnes touchées ont une telle variante du risque. Ces 14 % sont en plus des 10 à 20 % avec une variante du nombre de copies importante ou un syndrome génétique identifié. O'Roak et autres constatent que 39 % de ces variantes sont liées à une voie biochimique spécifique, importante pour les transmissions cérébrales. Et Neale et autres, tout en avertissant que l'effet net de tous ces changements laisse encore beaucoup du risque d'autisme inexpliqué, notent les rôles de quelques gènes spécifiques comme facteurs de risque véritables.
En prenant du recul à partir de ce flot d'information génomique, qu’est-ce ce qui est le plus important? Tout d'abord, ces rapports ainsi que les publications précédentes confirment que le risque génétique est à la fois complexe et considérable. Bien que les gènes individuels semblent conférer un risque limité, l'effet global des mutations spontanées de codage à travers le génome est maintenant estimé comme augmentant le risque d'autisme de 5 à 20 fois. Une génétique complexe ne signifie pas des effets modestes.
Deuxièmement, les types de petites et grandes modifications génétiques associées à l'autisme sont communs dans tout le monde. Le risque est conféré non pas par la taille de la mutation ou le nombre de mutations (nous en avons tous beaucoup) mais par l'emplacement. De plus en plus, nous voyons que l'interférence avec les gènes impliqués dans le développement des synapses confère un risque ; un changement similaire en amont ou en aval ne le fait pas.
Un troisième point nous ramène aux questions avec lesquelles nous avons démarré. Il est important de comprendre que des mutations de novo peuvent représenter les effets de l'environnement. En d'autres termes, les facteurs environnementaux peuvent causer des changements dans notre ADN qui peuvent augmenter le risque pour l'autisme et autres troubles. Un de ces articles indique que des changements spontanés ont quatre fois plus de chances d'apparaître dans l'ADN hérité du père et sont en corrélation avec l'âge paternel. Les cellules germinales du père, ses spermatozoïdes, parcourent tout au long de la vie. On peut supposer que, avec l'âge paternel, il y a un plus grand nombre de mutations spontanées et une plus grande probabilité que certaines auront une incidence sur les gènes à risque. Les facteurs et les expositions environnementaux peuvent conduire des spermatozoïdes à développer des mutations qui ne sont pas trouvées dans l'ADN somatique du père, ou cellule du corps, mais ces nouvelles mutations spontanées peuvent être transmises à la génération suivante, ce qui soulève le risque de développer l'autisme. Dans l’étude initiale de la relation entre l'autisme et l’âge paternel, les garçons atteints d'autisme étaient 6 fois plus susceptibles d'avoir un père dans la quarantaine que la vingtaine. Chez les filles atteintes d'autisme, cette différence est allée jusqu'à 17 fois. L'âge du père a, bien sûr, augmenté dans les dernières décennies. Cela n'explique pas l'augmentation de la prévalence de l'autisme, mais cela peut y contribuer.
 L'autisme est-il génétique ou environnementale? Ces nouvelles études suggèrent qu'il peut être les deux. La Génétique ne permettra pas d'identifier les facteurs environnementaux, mais elle peut révéler quelques-uns des nombreux syndromes au sein du spectre autistique (comme dans d'autres troubles du développement neurologique), elle peut définir le risque (comme dans d'autres troubles médicaux), et elle devrait donner des indices sur la biologie de l'autisme (en révélant des cibles potentielles pour de nouveaux traitements). Ces trois nouveaux articles sur les mutations spontanées sont une étape importante dans un long voyage. En parallèle, nous devons trouver des facteurs environnementaux, tout en reconnaissant qu'il y aura beaucoup de causes pour les autismes et de nombreuses routes pour les trouver.
Enfin, un aperçu inévitable de ces nouveaux rapports, c'est que l'autisme, même génétique peut être spontané et non hérité dans le sens que l'un ou les deux parents seraient porteurs d'une forme réduite du syndrome. Peut-être que cette idée va enfin réduire l’héritage du «blâme sur les parents" perpétué depuis trop longtemps en l'absence de preuves scientifiques.

Thomas R. Insel, M.D., Directeur du National Institute of Mental Health (NIMH)

Références 
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4 Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma'ayan A, Samocha KE, Sabo A, Lin FC, Stevens C, Wang LS, Makarov V, Polak P, S Yoon, Maguire J, Crawford EL, Campbell NG, Geller et , Valladares O, C Schafer, Liu H, Zhao T, Cai G, J Lihm, Dannenfelser R, O Jabado, Peralta Z, U Nagaswamy, Muzny D, Reid JG, je Newsham, Wu Y, Lewis L, Han Y, Voight BF, Lim E, E Rossin, Kirby A, Flannick J, M Fromer, Shair K, T Fennell, Garimella K, E banques, Popeline R, S Gabriel, DePristo M, Wimbish JR, Boone BE, SE Levy, Betancur C, Sunyaev S, E Boerwinkle, Buxbaum JD, cuire EH, Devlin B, Gibbs RA, Roeder K, Schellenberg GD, Sutcliffe JS, Daly MJ. Les régularités et les taux de mutations de novo exoniques dans les troubles du spectre autistique. Nature. 5 avril 2012.
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