Risque de récidive perçu d'avoir un autre enfant affecté: Une enquête sur les parents d'enfants avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" à Taiwan

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) ont une prédisposition génétique importante. Le risque de récidive de TSA varie de 3% à 18,7% pour les parents ayant un enfant avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA). Comme les perceptions du risque de récidive ont des implications importantes pour la planification familiale, la préparation prénatale et la gestion future des enfants, les perceptions du risque de récidive absolue et relative d'avoir un autre enfant affecté parmi les parents taïwanais d'enfants avec dTSA ont été évaluées.Cette étude a recueilli des données d'enquêtes quantitatives auprès de 415 parents taïwanais ayant un enfant avec dTSA.Les participants ont signalé que leur risque de récurrence absolue d'avoir un autre enfant avec dTSA était de 33,4%. Comparativement à d'autres parents ayant des enfants en développement normal, seulement 49,8% des participants ont perçu un risque relatif de récurrence plus élevé. En tenant compte des caractéristiques sociodémographiques, les perceptions du risque de récurrence absolue des participants étaient significativement prédites par leurs causes génétiques perçues de TSA et les antécédents familiaux de TSA. Pourtant, les perceptions du risque de récurrence relative des participants étaient significativement associées à l'étiologie génétique perçue.Les parents taïwanais des enfants ayant reçu un diagnostic de TSA avaient une compréhension erronée de leurs risques de récurrence absolue et relative.Pour faciliter la prise de décision éclairée en matière de planification familiale, les prestataires de soins de santé devraient discuter des risques de récurrence absolue et relative ainsi que des causes génétiques de TSA avec ce groupe particulier.

Patient Educ Couns. 2017 Dec 18. pii: S0738-3991(17)30659-6. doi: 10.1016/j.pec.2017.12.013.

Perceived recurrence risk of having another affected child: A survey on parents of children with autism spectrum disorders in Taiwan

Li M¹, Huang TY², Ye J¹, Zhao S¹, Chen LS³.

Author information

1

Department of Health and Kinesiology, Texas A&M University, College Station, TX, United States.

2

Department of Special Education, National Tsing Hua University, HsinChu, Taiwan.

3

Department of Health and Kinesiology, Texas A&M University, College Station, TX, United States. Electronic address: lacechen@tamu.edu.

Abstract

OBJECTIVE:

Autism Spectrum Disorders (ASD) have a significant genetic predisposition. The recurrence risk of ASD ranges from 3% to 18.7% for parents having one affected child. As recurrence risk perceptions have important implications for family planning, prenatal preparation, and future children managements, absolute and relative recurrence risk perceptions of having another affected child among Taiwanese parents of children with ASD were assessed.

METHODS:

This study collected quantitative survey data from 415 Taiwanese parents who had one child with ASD.

RESULTS:

Participants reported their absolute recurrence risk of having another child with ASD was 33.4%. Compared to other parents with normally-developing children, merely 49.8% of participants perceived higher relative recurrence risk. By controlling for the sociodemographic characteristics, participants' absolute recurrence risk perceptions were significantly predicted by their perceived genetic causes of ASD and family history of ASD. Yet, participants' relative recurrence risk perceptions were significantly associated with only the perceived genetic etiology.

CONCLUSION:

Taiwanese parents of children diagnosed with ASD had an incorrect understanding of their absolute and relative recurrence risks.

PRACTICE IMPLICATIONS:

To facilitate informed decision-making in family planning, healthcare providers should discuss absolute and relative recurrence risks as well as genetic causes of ASD with this particular group.

Copyright © 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID:29301637

DOI:10.1016/j.pec.2017.12.013

Hypothèse de l'effet de Warburg dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par un déficit d'interactions sociales et une communication avec un comportement répétitif et restrictif.  

Dans les cellules altérées, les enzymes métaboliques sont modifiées par la dérégulation de la voie canonique WNT / β-caténine. Dans les TSA, la voie canonique WNT / β-caténine est régulée à la hausse. Les auteurs se focalisent sur l'hypothèse de l'effet Warburg stimulé par la surexpression de la voie canonique WNT / β-caténine dans le TSA. La régulation positive de la voie WNT / β-caténine induit une glycolyse aérobie, appelée effet Warburg, par activation du transporteur de glucose (Glut), de la pyruvate kinase M2 (PKM2), de la pyruvate déshydrogénase kinase 1 (PDK1), du monocarboxylate lactate transporteur 1 (MCT-1), la lactate déshydrogénase kinase-A (LDH-A) et l'inactivation du complexe pyruvate déshydrogénase (PDH). 

La glycolyse aérobie consiste en l'apport d'une grande partie du glucose en lactate indépendamment de l'oxygène. La glycolyse aérobie est moins efficace en termes de production d'ATP que la phosphorylation oxydative en raison du shunt du cycle TCA.  

La dérégulation du métabolisme énergétique pourrait favoriser la dérégulation cellulaire et la progression des TSA. 

La régulation des effets de Warburg pourrait être une cible intéressante pour le développement d'interventions thérapeutiques dans les TSA.

Mol Brain. 2018 Jan 4;11(1):1. doi: 10.1186/s13041-017-0343-6.

Warburg effect hypothesis in autism Spectrum disorders

Vallée A^1,2, Vallée JN^3,4.

Author information

1

Laboratoire de Mathématiques et Applications (LMA), UMR CNRS 7348, CHU Poitiers, University of Poitiers, Poitiers, France. alexandre.g.vallee@gmail.com.

2

Laboratoire de Mathématiques et Applications (LMA), UMR CNRS 7348, University of Poitiers, 11 Boulevard Marie et Pierre Curie, Poitiers, France. alexandre.g.vallee@gmail.com.

3

Laboratoire de Mathématiques et Applications (LMA), UMR CNRS 7348, University of Poitiers, 11 Boulevard Marie et Pierre Curie, Poitiers, France.

4

CHU Amiens Picardie, Université Picardie Jules Verne (UPJV), Amiens, France.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disease which is characterized by a deficit in social interactions and communication with repetitive and restrictive behavior. In altered cells, metabolic enzymes are modified by the dysregulation of the canonical WNT/β-catenin pathway. In ASD, the canonical WNT/β-catenin pathway is upregulated. We focus this review on the hypothesis of Warburg effect stimulated by the overexpression of the canonical WNT/β-catenin pathway in ASD. Upregulation of WNT/β-catenin pathway induces aerobic glycolysis, named Warburg effect, through activation of glucose transporter (Glut), pyruvate kinase M2 (PKM2), pyruvate dehydrogenase kinase 1(PDK1), monocarboxylate lactate transporter 1 (MCT-1), lactate dehydrogenase kinase-A (LDH-A) and inactivation of pyruvate dehydrogenase complex (PDH). The aerobic glycolysis consists to a supply of a large part of glucose into lactate regardless of oxygen. Aerobic glycolysis is less efficient in terms of ATP production than oxidative phosphorylation because of the shunt of the TCA cycle. Dysregulation of energetic metabolism might promote cell deregulation and progression of ASD. Warburg effect regulation could be an attractive target for developing therapeutic interventions in ASD.

PMID:29301575

DOI:10.1186/s13041-017-0343-6

Évaluation préliminaire d'un bref outil de dépistage de l'autisme pour les jeunes enfants

Aperçu: G.M.

L'objectif de la recherche était d'évaluer les caractéristiques de fonctionnement du Questionnaire sur le développement psychologique-1 (PDQ-1), un outil de dépistage de l'autisme destiné aux jeunes enfants.Dans la phase 1, les chercheurs ont évalué la concordance du PDQ-1 avec les échelles d'autisme établies, déterminé la fiabilité test-retest , et identifié un score de seuil de risque. Au cours de la phase 2, une population de 1959 enfants en bas âge a fait l'objet d'un dépistage prospectif au moyen de multiples pratiques pédiatriques dans une région métropolitaine, en utilisant le nouvel instrument. Les enfants positifs au dépistage ont été référés pour une évaluation diagnostique. Les enfants dépistés ont été suivis à l'âge de 4 ans pour identifier les cas d'autisme manqués par le dépistage et pour préciser les propriétés psychométriques de l'échelle.

En dépistant une population diversifiée d'enfants à faible risque, âgés de 18 à 36 mois, avec le PDQ-1, nous avons détecté des personnes avec autisme qui n'avaient pas attiré l'attention des professionnels. Dans l'ensemble, le PDQ-1 a montré une valeur prédictive positive (VPP) de 91%, avec une sensibilité de 85% et une spécificité de 99% dans une population à faible risque. Une spécificité élevée, une bonne sensibilité et une VPP ont été observées entre 18 et 36 mois.Les résultats fournissent un support empirique préliminaire pour cet indicateur basé sur le rapport parental du développement psychologique des tout-petits et suggèrent que le PDQ-1 peut être un complément utile à la surveillance du développement de l'autisme. Des recherches supplémentaires sont nécessaires avec des échantillons à haut risque et de grandes populations non sélectionnées dans des conditions réelles.
 

J Dev Behav Pediatr. 2018 Jan 2. doi: 10.1097/DBP.0000000000000543.

Preliminary Evaluation of a Brief Autism Screener for Young Children

Zahorodny W¹, Shenouda J¹, Mehta U², Yee E³, Garcia P⁴, Rajan M⁵, Goldfarb M⁶.

Author information

1

Pediatrics Department, New Jersey Medical School, Rutgers University, Newark, NJ.

2

Children's Specialized Hospital, Mountainside, NJ.

3

Silver Spring Pediatric Group, Silver Spring, MD.

4

University of Connecticut School of Medicine, Farmington, CT.

5

Department of Medicine, Weill Cornell Medical Center, New York, NY.

6

Noah's Ark Institute, Livingston, NJ.

Abstract

OBJECTIVE:

Our objective was to assess the operating characteristics of the Psychological Development Questionnaire-1 (PDQ-1), an autism screener for use with young children.

METHODS:

In Phase 1, we evaluated the concordance of the PDQ-1 with established autism scales, determined test-retest reliability, and identified a risk threshold score. In Phase 2, a population of 1959 toddler-age children was prospectively screened through multiple pediatric practices in a diverse metropolitan region, using the new instrument. Screen-positive children were referred for diagnostic evaluation. Screened children received follow-up at age 4 years to identify autism cases missed by screening and to specify the scale's psychometric properties.

RESULTS:

By screening a diverse population of low risk children, age 18 to 36 months, with the PDQ-1, we detected individuals with autism who had not come to professional attention. Overall, the PDQ-1 showed a positive predictive value (PPV) of 91%, with a sensitivity of 85% and specificity of 99% in a low risk population. High specificity, good sensitivity, and PPV were observed across the 18 to 36 month age-range.

CONCLUSION:

The findings provide preliminary empirical support for this parent report-based indicator of toddler psychological development and suggest that the PDQ-1 may be a useful supplement to developmental surveillance of autism. Additional research is needed with high risk samples and large, unselected populations under real-world conditions.This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-Non Commercial-No Derivatives License 4.0 (CCBY-NC-ND), where it is permissible to download and share the work provided it is properly cited. The work cannot be changed in any way or used commercially without permission from the journal.

PMID:29300209

DOI:10.1097/DBP.0000000000000543

Étudier les effets des facteurs environnementaux sur le "trouble du spectre de l'autisme" aux États-Unis en utilisant des données de télédétection.

Aperçu: G.M.

Cette étude visait à évaluer l'association entre l'exposition aux facteurs environnementaux extérieurs et la prévalence du "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) dans une population diversifiée et répartie dans l'espace d'enfants de 8 ans des États-Unis (n = 2 097 188). ) et l'indice de la qualité de l'air  (IQA)  des États-Unis, ainsi que des données provenant des satellites sur les concentrations de PM2,5, la lumière du soleil et l'indice de chaleur maximale.

Des analyses de régression logistique multivariée ont été effectuées pour déterminer si l'IQA, les PM2.5, la lumière solaire et l'indice de chaleur maximale étaient liés aux probabilités de prévalence du TSA en fonction du sexe et de l'ethnie et en tenant compte des facteurs confusionnels du tabagisme et du statut socioéconomique.  

Les rapports de cotes de régression logistique pour les TSA par augmentation de 10% de l'IQA malsain étaient supérieurs à 1 pour toutes les catégories, ce qui indique que l'IQA malsain est lié aux probabilités de prévalence des TSA.

Le risque relatif de TSA dû à l'exposition à l'IQA insalubre était plus élevé chez les Asiatiques (RC = 2,96, IC 95% = 1,11-7,88) que chez les Hispaniques (OR = 1,308, IC 95% = 0,607-2,820), et était plus élevée chez les "Noirs" (OR = 1,398, IC 95% = 0,827-2,364) que chez les "Blancs" (OR = 1,219, IC 95% = 0,760-1,954). L'odds ratio des TSA attribuable à l'IQA insalubre était légèrement plus élevé chez les hommes (RC = 1,123, IC à 95% = 0,771-1,635) que chez les femmes (RC = 1,117, IC à 95% = 0,789-1,581).  

Les effets des expositions environnementales malsaines sur les rapports de cotes des TSA de cette étude n'étaient pas concluants (c'est-à-dire, statistiquement non significatifs, valeur de p> 0,05) pour toutes les catégories sauf les Asiatiques. Les rapports de cotes des TSA pour les Asiatiques ont été augmentés de 5, 12 et 14% avec des niveaux accrus d'exposition environnementale de 10 μg / m3 de PM2.5, 1000 kJ / m2 de lumière solaire et 1 ° F d'indice de chaleur maximum, respectivement. 

Les rapports de cotes de la prévalence des TSA pour toutes les catégories, à l'exception des Asiatiques, ont été augmentés avec l'inclusion de la covariable du tabagisme, reflétant l'effet du tabagisme sur la prévalence des TSA en plus des facteurs environnementaux malsains.

Environ Sci Pollut Res Int. 2018 Jan 3. doi: 10.1007/s11356-017-1114-8.

Investigating the effects of environmental factors on autism spectrum disorder in the USA using remotely sensed data

Al-Hamdan AZ¹, Preetha PP², Albashaireh RN³, Al-Hamdan MZ⁴, Crosson WL⁴.

Author information

1

Department of Civil and Environmental Engineering, University of Alabama in Huntsville, 301 Sparkman Drive, Huntsville, AL, 35899, USA. ashraf.al-hamdan@uah.eduashraf.al-hamdan@uah.edu.

2

Department of Civil and Environmental Engineering, University of Alabama in Huntsville, 301 Sparkman Drive, Huntsville, AL, 35899, USA.

3

Department of Mathematics, Alabama Agricultural and Mechanical University, Normal, AL, 35762, USA.

4

Universities Space Research Association, NASA Marshall Space Flight Center, National Space Science and Technology Center, 320 Sparkman Drive, Huntsville, AL, 35805, USA.

Abstract

This study aimed to assess the association between exposures to outdoor environmental factors and autism spectrum disorder (ASD) prevalence in a diverse and spatially distributed population of 8-year-old children from the USA (n = 2,097,188) using the air quality index (AQI) of the US Environmental Protection Agency as well as satellite-derived data of PM_2.5 concentrations, sunlight, and maximum heat index. Multivariable logistic regression analyses were performed to determine whether the unhealthy AQI, PM_2.5, sunlight, and maximum heat index were related to the odds of ASD prevalence based on gender and race and taking into consideration the confounding factors of smoking and socioeconomic status. The logistic regression odds ratios for ASD per 10% increase in the unhealthy AQI were greater than 1 for all categories, indicating that unhealthy AQI is related to the odds of ASD prevalence. The odds ratio of ASD due to the exposure to the unhealthy AQI was higher for Asians (OR = 2.96, 95% CI = 1.11-7.88) than that for Hispanics (OR = 1.308, 95% CI = 0.607-2.820), and it was higher for Blacks (OR = 1.398, 95% CI = 0.827-2.364) than that for Whites (OR = 1.219, 95% CI = 0.760-1.954). The odds ratio of ASD due to the unhealthy AQI was slightly higher for males (OR = 1.123, 95% CI = 0.771-1.635) than that for females (OR = 1.117, 95% CI = 0.789-1.581). The effects of the unhealthy environmental exposures on the odds ratios of ASD of this study were inconclusive (i.e., statically insignificant; p value > 0.05) for all categories except for Asians. The odds ratios of ASD for Asians were increased by 5, 12, and 14% with increased levels of the environmental exposures of 10 μg/m³ of PM_2.5, 1000 kJ/m² of sunlight, and 1 °F of maximum heat index, respectively. The odds ratios of ASD prevalence for all categories, except for Asians, were increased with the inclusion of the smoking covariate, reflecting the effect of smoking on ASD prevalence besides the unhealthy environmental factors.

PMID:29299867

DOI:10.1007/s11356-017-1114-8

Psychiatrie dans un "Dich": cellules souches et organoïdes cérébraux modélisant les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

 Les "troubles du spectre de l'autisme" sont un groupe de troubles neurodéveloppementales envahissantes à étiologie hétérogène, caractérisées par des déficits de cognition sociale, de communication et de flexibilité comportementale. Malgré un effort scientifique croissant pour trouver les explications physiopathologiques du trouble, les liens neurobiologiques restent flous. Une grande quantité de preuves suggère que les processus pathologiques qui se déroulent dans le neurodéveloppement embryonnaire précoce pourraient être responsables de la manifestation ultérieure des symptômes autistiques. Ce développement dysfonctionnel comprend des processus de maturation / différenciation altérés, des perturbations dans la communication cellule-cellule et un rapport déséquilibré entre certaines populations neuronales. Tous ces processus dépendent fortement de l'interconnectivité et des organisations tridimensionnelles du cerveau. En outre, afin de mieux comprendre la neurobiologie complexe des "troubles du spectre de l'autisme", des modèles de troubles valides sont essentiels.  

Les cellules souches pluripotentes induites pourraient potentiellement aider à élucider les mécanismes complexes du trouble et conduire au développement d'un traitement individualisé plus efficace. L'approche des cellules souches pluripotentes induites permet la comparaison entre le développement de divers phénotypes cellulaires générés à partir de lignées cellulaires de patients et d'individus sans troubles.  

Une nouvelle technologie organoïde avancée permet de créer des modèles tridimensionnels in vitro du développement du cerveau et de l'interconnectivité structurelle, basés sur des cellules souches pluripotentes induites dérivées des individus respectifs. Le plus grand défi pour la modélisation des maladies psychiatriques in vitro est de trouver et d'établir le lien entre les résultats cellulaires et moléculaires avec les symptômes cliniques, et de donner un aperçu de la faisabilité et de l'applicabilité de ce nouvel outil d'ingénierie tissulaire en psychiatrie.

Biol Psychiatry. 2017 Nov 16. pii: S0006-3223(17)32197-2. doi: 10.1016/j.biopsych.2017.11.011.

Psychiatry in a Dish: Stem Cells and Brain Organoids Modeling Autism Spectrum Disorders

Ilieva M¹, Fex Svenningsen Ų, Thorsen M³, Michel TM⁴.

Author information

1

Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark. Electronic address: milieva@health.sdu.dk.

2

Department of Neuroscience Research, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.

3

Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark.

4

Department of Psychiatry, University of Southern Denmark, Odense, Denmark; Odense Center for Applied Neuroscience BRIDGE, University of Southern Denmark, Psychiatry in the Region of Southern Denmark, Odense University Hospital, Odense, Denmark.

Abstract

Autism spectrum disorders are a group of pervasive neurodevelopmental conditions with heterogeneous etiology, characterized by deficits in social cognition, communication, and behavioral flexibility. Despite an increasing scientific effort to find the pathophysiological explanations for the disease, the neurobiological links remain unclear. A large amount of evidence suggests that pathological processes taking place in early embryonic neurodevelopment might be responsible for later manifestation of autistic symptoms. This dysfunctional development includes altered maturation/differentiation processes, disturbances in cell-cell communication, and an unbalanced ratio between certain neuronal populations. All those processes are highly dependent on the interconnectivity and three-dimensional organizations of the brain. Moreover, in order to gain a deeper understanding of the complex neurobiology of autism spectrum disorders, valid disease models are pivotal. Induced pluripotent stem cells could potentially help to elucidate the complex mechanisms of the disease and lead to the development of more effective individualized treatment. The induced pluripotent stem cells approach allows comparison between the development of various cellular phenotypes generated from cell lines of patients and healthy individuals. A newly advanced organoid technology makes it possible to create three-dimensional in vitro models of brain development and structural interconnectivity, based on induced pluripotent stem cells derived from the respective individuals. The biggest challenge for modeling psychiatric diseases in vitro is finding and establishing the link between cellular and molecular findings with the clinical symptoms, and this review aims to give an overview over the feasibility and applicability of this new tissue engineering tool in psychiatry.

PMID:29295738

DOI:10.1016/j.biopsych.2017.11.011

Identification de mutations dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR chez des patients avec macrocéphalie et retard de développement et / ou d'autisme

Aperçu: G.M.

La macrocéphalie, qui est définie comme une circonférence de la tête supérieure ou égale à + 2 écarts-types, est une caractéristique couramment observée chez les enfants présentant un retard de développement et / ou un "trouble du spectre de l'autisme". Bien que PTEN soit un gène bien connu identifié chez les patients présentant cette présentation syndromique, d'autres gènes dans la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR ont également récemment été suggérés avoir des rôles importants. Le but de cette étude est de caractériser le spectre de mutation de ce groupe de patients.Après avoir effectué le séquençage de l'exome entier de 21 patients avec de macrocéphalie et un diagnostic de trouble du développement / de l'autisme l'équipe a identifié dix mutations pathogènes / pathogènes probables chez PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) et PPP2R5D (n = 2) chez dix patients. Une mutation PTEN additionnelle, qui a été classée comme variante de signification inconnue, a été identifiée chez un patient présentant une mutation PTEN pathogène, ce qui lui a permis d'héberger des mutations PTEN germinales bi-alléliques. Deux patients portaient des mutations somatiques de PIK3CA, et le niveau de mosaïque somatique dans l'ADN du sang était faible. Les patients dont la mutation PI3K-AKT-mTOR était positive présentaient un quotient développemental plus faible que le reste de la cohorte (DQ = 62,8 vs 76,1, p = 0,021). Leurs caractéristiques dysmorphiques étaient non spécifiques, sauf pour la macrocéphalie. Parmi les dix patients ayant des mutations identifiées, l'imagerie par résonance magnétique cérébrale a été réalisée chez neuf patients, tous présentant une mégalencéphalie.La recherche a permis d'identifier des mutations de la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR chez près de la moitié de nos patients avec macrocéphalie et de trouble du développement / "trouble du spectre de l'autisme". Ces patients ont des caractéristiques dysmorphiques subtiles et des problèmes de développement légers. Cliniquement, les patients avec des mutations germinales sont difficiles à distinguer des patients avec des mutations somatiques, et par conséquent, le séquençage de l'ADN buccal ou salivaire est important pour identifier le mosaïcisme somatique. Étant donné le rendement diagnostique élevé et les implications de gestion, l'équipe suggère de mettre en œuvre des tests génétiques complets dans la voie PI3K-AKT-mTOR dans l'évaluation clinique des patients avec macrocéphalie et retard de développement et / ou "trouble du spectre de l'autisme".

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Mol Autism. 2017 Dec 20;8:66. doi: 10.1186/s13229-017-0182-4. eCollection 2017.

Identification of mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism

Yeung KS^#1, Tso WWY^#1,2, Ip JJK³, Mak CCY¹, Leung GKC¹, Tsang MHY¹, Ying D¹, Pei SLC¹, Lee SL^1,2, Yang W¹, Chung BH^1,2,3.

Author information

1

Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The University of Hong Kong, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

2

Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The Duchess of Kent Children's Hospital, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

3

Department of Radiology, Queen Mary Hospital, Room 103, New Clinical Building, 102 Pokfulam Road, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.

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Abstract

Background:

Macrocephaly, which is defined as a head circumference greater than or equal to + 2 standard deviations, is a feature commonly observed in children with developmental delay and/or autism spectrum disorder. Although PTEN is a well-known gene identified in patients with this syndromic presentation, other genes in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway have also recently been suggested to have important roles. The aim of this study is to characterise the mutation spectrum of this group of patients.

Methods:

We performed whole-exome sequencing of 21 patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. Sources of genomic DNA included blood, buccal mucosa and saliva. Germline mutations were validated by Sanger sequencing, whereas somatic mutations were validated by droplet digital PCR.

Results:

We identified ten pathogenic/likely pathogenic mutations in PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) and PPP2R5D (n = 2) in ten patients. An additional PTEN mutation, which was classified as variant of unknown significance, was identified in a patient with a pathogenic PTEN mutation, making him harbour bi-allelic germline PTEN mutations. Two patients harboured somatic PIK3CA mutations, and the level of somatic mosaicism in blood DNA was low. Patients who tested positive for mutations in the PI3K-AKT-mTOR pathway had a lower developmental quotient than the rest of the cohort (DQ = 62.8 vs. 76.1, p = 0.021). Their dysmorphic features were non-specific, except for macrocephaly. Among the ten patients with identified mutations, brain magnetic resonance imaging was performed in nine, all of whom showed megalencephaly.

Conclusion:

We identified mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in nearly half of our patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. These patients have subtle dysmorphic features and mild developmental issues. Clinically, patients with germline mutations are difficult to distinguish from patients with somatic mutations, and therefore, sequencing of buccal or saliva DNA is important to identify somatic mosaicism. Given the high diagnostic yield and the management implications, we suggest implementing comprehensive genetic testing in the PI3K-AKT-mTOR pathway in the clinical evaluation of patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism spectrum disorder.

PMID:29296277

PMCID:PMC5738835

DOI:10.1186/s13229-017-0182-4

Everolimus pour le traitement des troubles neuropsychiatriques associés au complexe de la sclérose tubéreuse

Aperçu: G.M.

L'objectif était d'évaluer si le traitement à court terme par l'évérolimus était sûr et pourrait améliorer la neurocognition et le comportement chez les enfants atteints de ST.Il s'agissait d'une étude de phase II prospective, à double insu, randomisée et contrôlée contre placebo. Les participants diagnostiqués avec ST et âgés de 6 à 21 ans ont été traités avec 4,5 mg / m2 par jour d'évérolimus oral (n = 32) ou un placebo correspondant (n = 15) pris une fois par jour pendant 6 mois. Pour l'efficacité, une batterie complète d'évaluation neurocognitive et comportementale a été réalisée au départ, à 3 mois et à 6 mois.

Presque toutes les mesures d'évaluation n'ont pas démontré de différences significatives entre les deux groupes au bout de six mois. Une seule mesure de la fonction exécutive (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Stockings de Cambridge) favorisant le placebo (P = 0,025) et la cognition sociale (Social Responsibility Scale Social Cognition Subscale) favorisant l'évérolimus (P = 0,011) a été observée.  

Un total de 473 événements indésirables (EI) ont été signalés. Le nombre moyen d'EI par sujet était similaire pour le placebo et l'évérolimus. La plupart étaient de sévérité légère ou modérée et les EI graves étaient rares.Bien que sûr, l'évérolimus oral administré une fois par jour pendant 6 mois n'a pas amélioré significativement le fonctionnement ou le comportement neurocognitif chez les enfants atteints de ST.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Ann Clin Transl Neurol. 2017 Nov 12;4(12):877-887. doi: 10.1002/acn3.494. eCollection 2017 Dec.

Everolimus for treatment of tuberous sclerosis complex-associated neuropsychiatric disorders

Krueger DA¹, Sadhwani A², Byars AW¹, de Vries PJ³, Franz DN¹, Whittemore VH⁴, Filip-Dhima R⁵, Murray D^6,7, Kapur K⁵, Sahin M⁵.

Author information

1

Division of NeurologyDepartment of PediatricsCincinnati Children's Hospital Medical CenterUniversity of CincinnatiCincinnatiOhio.

2

Department of PsychiatryBoston Children's Hospital and Harvard Medical SchoolBostonMassachusetts.

3

Division of Child & Adolescent PsychiatryUniversity of Cape TownCape TownSouth Africa.

4

National Institute of Neurological Disorders and StrokeNational Institutes of HealthBethesdaMaryland.

5

Department of NeurologyBoston Children's HospitalHarvard Medical SchoolBostonMassachusetts.

6

Autism SpeaksBostonMassachusetts.

7

Division of Developmental & Behavioral PediatricsDepartment of PediatricsCincinnati Children's Hospital Medical CenterUniversity of CincinnatiCincinnatiOhio.

Abstract

Objective:

To evaluate if short-term treatment with everolimus was safe and could improve neurocognition and behavior in children with TSC.

Methods:

This was a prospective, double-blind randomized, placebo-controlled two-center phase II study. Participants diagnosed with TSC and age 6-21 years were treated with 4.5 mg/m² per day of oral everolimus (n = 32) or matching placebo (n = 15) taken once daily for 6 months. For efficacy, a comprehensive neurocognitive and behavioral evaluation battery was performed at baseline, 3 months, and 6 months. For safety, adverse events recorded continuously via patient diary were categorized and graded per NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events, version 3.0 (CTCAE 3.0). Analyses were performed on the intention-to-treat population (n = 47).

Results:

Nearly all assessment measures failed to demonstrate significant differences between the two groups at the end of 6 months. Only one measure each of executive function (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery Stockings of Cambridge) favoring placebo (P = 0.025) and social cognition (Social Responsiveness Scale Social Cognition Subscale) favoring everolimus (P = 0.011) was observed. A total of 473 adverse events (AE) were reported. The average number of total AE per subject was similar for both placebo and everolimus. Most were mild or moderate in severity and serious AE were rare.

Interpretation:

While safe, oral everolimus administered once daily for 6 months did not significantly improve neurocognitive functioning or behavior in children with TSC.

PMID:29296616

PMCID:PMC5740257

DOI:10.1002/acn3.494

Concentrations sériques maternelles prénatales de substances perfluorées et polyfluoroalkyliques en association avec "trouble du spectre de l'autisme" et déficience intellectuelle

Aperçu: G.M.

De nouveaux travaux ont examiné les résultats neurodéveloppementaux après une exposition prénatale à des substances perfluorées et polyfluoroalkyliques (SPFA), mais peu d'études ont évalué les associations avec le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).L'objectif de la recherche était d'estimer les associations de concentrations maternelles prénatales de SPFA avec le TSA et la déficience intellectuelle (DI) chez les enfants.
Les participants étaient issus d'une étude cas-témoins basée sur la population d'enfants nés entre 2000 et 2003 en Californie du Sud, incluant les enfants diagnostiqués avec TSA (n = 553), DI sans autisme (n = 189) et les contrôles de la population générale (PG) (n = 433). Les concentrations de 8 SPFA provenant de sérums maternels conservés à l'âge gestationnel entre 15 et 19 semaines ont été quantifiées et comparées entre les groupes d'étude.  

Les concentrations moyennes géométriques de la plupart des SPFAétaient plus faibles dans les groupes TSA et DIque dans les témoins PG.  

Le TSA 'était pas significativement associé aux concentrations prénatales de la plupart des SPFA, bien que des associations inverses significatives aient été observées pour le perfluorooctanoate (PFOA) et le perfluorooctane sulfonate (PFOS) [OR ajustés pour les quartiles les plus élevés vs 0,62 (IC 95%: 0,41; 0,64 (IC à 95%: 0,43, 0,97), respectivement]. 

Les résultats pour la DI étaient similaires.Les résultats de cette vaste étude cas-témoins avec des mesures prénatales recueillies prospectivement ne corroborent pas l'hypothèse selon laquelle l'exposition prénatale aux SPFA est positivement associée aux TSA ou aux DI

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Environ Health Perspect. 2018 Jan 2;126(1):017001. doi: 10.1289/EHP1830.

Prenatal Maternal Serum Concentrations of Per- and Polyfluoroalkyl Substances in Association with Autism Spectrum Disorder and Intellectual Disability

Lyall K¹, Yau VM², Hansen R³, Kharrazi M⁴, Yoshida CK⁵, Calafat AM⁶, Windham G⁴, Croen LA⁵.

Author information

1

A.J. Drexel Autism Institute, Drexel University, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

2

Division of Research, Kaiser Permanente , Oakland, California, USA.

3

MIND Institute and the Department of Pediatrics, University of California, Davis, Davis, California, USA.

4

Division of Environmental and Occupational Disease Control, California Department of Public Health, Richmond, California, USA.

5

Division of Research, Kaiser Permanente, Oakland, California, USA.

6

National Center for Environmental Health, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.

Abstract

BACKGROUND:

Emerging work has examined neurodevelopmental outcomes following prenatal exposure to per- and polyfluoroalkyl substances (PFAS), but few studies have assessed associations with autism spectrum disorder (ASD).

OBJECTIVES:

Our objective was to estimate associations of maternal prenatal PFAS concentrations with ASD and intellectual disability (ID) in children.

METHODS:

Participants were from a population-based nested case-control study of children born from 2000 to 2003 in southern California, including children diagnosed with ASD (n=553), ID without autism (n=189), and general population (GP) controls (n=433). Concentrations of eight PFAS from stored maternal sera collected at 15-19 wk gestational age were quantified and compared among study groups. We used logistic regression to obtain adjusted odds ratios for the association between prenatal PFAS concentrations (parameterized continuously and as quartiles) and ASD versus GP controls, and separately for ID versus GP controls.

RESULTS:

Geometric mean concentrations of most PFAS were lower in ASD and ID groups relative to GP controls. ASD was not significantly associated with prenatal concentrations of most PFAS, though significant inverse associations were found for perfluorooctanoate (PFOA) and perfluorooctane sulfonate (PFOS) [adjusted ORs for the highest vs. lowest quartiles 0.62 (95% CI: 0.41, 0.93) and 0.64 (95% CI: 0.43, 0.97), respectively]. Results for ID were similar.

CONCLUSIONS:

Results from this large case-control study with prospectively collected prenatal measurements do not support the hypothesis that prenatal exposure to PFAS is positively associated with ASD or ID. https://doi.org/10.1289/EHP1830.

PMID:29298162

DOI:10.1289/EHP1830

Prévalence du "trouble du spectre de l'autisme" parmi les enfants et les adolescents américains, 2014-2016

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental grave
 entraînant une charge substantielle pour les familles et la société. 1 Les enquêtes précédentes ont rapporté un augmentation constante de la prévalence des TSA chez les enfants américains par le passé. Dans cette étude, les auteurs ont analysé les données représentatives à l'échelle nationale pour estimer la prévalence actuelle des TSA chez les enfants et les adolescents américains en 2014-2016.

Dans une vaste étude nationale sur la population, la prévalence estimée des TSA était de 2,41% chez les enfants et les adolescents américains en 2014-2016, sans augmentation statistiquement significative au cours des trois années.  

La prévalence observée était plus élevée que les estimations des années précédentes de l'ADDM2, bien que des différences dans la conception de l'étude et les caractéristiques des participants puissent en partie expliquer les différences de prévalence.
Continuer le suivi de la prévalence et enquêter sur les changements dans les facteurs de risque sont justifiés.

JAMA. 2018 Jan 2;319(1):81-82. doi: 10.1001/jama.2017.17812.

Prevalence of Autism Spectrum Disorder Among US Children and Adolescents, 2014-2016

Xu G¹, Strathearn L², Liu B¹, Bao W¹.

Author information

1

Department of Epidemiology, University of Iowa College of Public Health, Iowa City.

2

Center for Disabilities and Development, University of Iowa Stead Family Children's Hospital, Iowa City.

PMID:29297068

DOI:10.1001/jama.2017.17812