Traduction: J.V.
Les statines améliorent les symptômes du syndrome de Rett chez la souris
4
Mai 2013 SFARI /IMFAR
Sauver par la
statine
Une étude à grande échelle de souris suggère qu’abaisser le
cholestérol peut améliorer les symptômes du syndrome de Rett.
Des défauts dans le métabolisme du cholestérol
peuvent influer sur la sévérité du syndrome de Rett, suggérant un traitement
pour les troubles liés à l'autisme, selon une étude présentée jeudi à la
Conférence internationale 2013 pour Autism Research à San Sebastián, en
Espagne.
Les statines, qui sont utilisées pour traiter
l'hypercholestérolémie chez les humains, semblent améliorer certains symptômes
du syndrome de Rett chez des souris modèles de la maladie.
"Nous avons identifié une nouvelle voie, non
liée à Rett avant, c'est le ciblage avec des médicaments contre le
cholestérol», explique Christine Buchovecky, étudiante diplômée dans le
laboratoire de la Justice Monica au Baylor College of Medicine à Houston, au
Texas, qui a présenté la recherche.
La vaste majorité des cas de syndrome de Rett est
causée par des mutations dans le gène MeCP2. Mais la gravité des symptômes peut
varier largement, inspirant les scientifiques pour rechercher des modificateurs
génétiques - des mutations qui peuvent altérer la gravité d'un trouble.
L'identification des mutations de protection pourrait fournir de nouvelles
cibles médicamenteuses.
Un examen de modificateurs dans des modèles animaux
du syndrome de Rett a donné des candidats prometteurs, y compris une mutation
dans une enzyme essentielle à la synthèse du cholestérol.
MeCP2 régule l'expression d'un certain nombre de
protéines et influence de nombreux processus biologiques, ce qui rend difficile
de se concentrer sur les objectifs qui sont essentiels dans le syndrome de Rett.
«Quand MeCP2 ne fonctionne pas correctement, vous vous retrouvez avec des
centaines de protéines dérégulées, il est donc difficile d'identifier quel
chemin est impliqué», dit Buchovecky.
Les chercheurs ont d'abord utilisé un agent
mutagène chimique à introduire de nouvelles mutations chez les souris
dépourvues de MeCP2, qui imitent bon nombre des symptômes du syndrome de Rett.
Ils ont ensuite examiné les animaux présentant des symptômes légers, élevé ces
animaux, et séquencé l'ADN pour identifier la mutation
Ils ont jusqu'ici créé cinq lignes différentes de
souris. Le mieux caractérisée à ce jour a une mutation dans une enzyme
limitante dans la synthèse du cholestérol.
Bien que surtout connu pour son rôle dans les
maladies cardiaques, le cholestérol joue un certain nombre de rôles dans le
corps. Il prend en charge les membranes cellulaires, est le précurseur de
nombreux acides gras, des hormones et des vitamines, et est une composante
majeure de la myéline, la membrane grasse qui entoure les neurones.
Environ un quart du cholestérol de l'organisme est
fait dans le cerveau. Le cholestérol est également impliqué dans la libération
de neurotransmetteurs, molécules de signalisation dans le cerveau, et est
important pour la rénovation de branches neuronales. Ce dernier procédé est
connu pour être dérégulé dans le syndrome de Rett, dit Buchovecky.
Le cholestérol a été impliqué dans certains
troubles neurologiques et du développement neurologique, y compris la maladie
d'Alzheimer, la maladie de Huntington et la maladie de Niemann-Pick de type C,
une maladie génétique rare qui se traduit par l'accumulation de cholestérol.
Les chercheurs ont constaté que des souris modèles
de Rett ont des niveaux élevés de cholestérol dans le cerveau. Buchovecky dit
qu'il n'est pas encore clair si les animaux le surproduisent ou ne parviennent
pas à se débarrasser de lui. L'accumulation de cholestérol est toxique pour les
neurones.
Les animaux ont également des niveaux élevés de
cholestérol en dehors du cerveau et des niveaux élevés de triglycérides dans le
foie, un signe de syndrome métabolique.
Traiter les souris Rett avec les statines, qui
abaissent les niveaux de cholestérol, améliore leur niveau d'activité. Dans
l'essai en plein champ, qui mesure l'activité motrice et l'anxiété, elles sont
aussi actives que les souris normales. Elles effectuent aussi mieux que leurs
homologues non traitées le test ‘rotarod’, qui évalue la fonction motrice.
Même s'il n'est pas encore clair si les résultats
se traduisent pour des filles atteintes de ce trouble, Buchovecky dit que
l'analyse des bases de données du syndrome de Rett suggère que certaines
personnes ont des niveaux anormaux de cholestérol.
Il n'est également pas clair si les résultats vont
s'étendre aux causes les plus fréquentes de l'autisme.
Cependant, la recherche
présentée à la Conférence annuelle 2012 de la Société pour la Neuroscience a
montré que les statines améliorent les symptômes du syndrome de l’X fragile, un
autre trouble lié à l'autisme, dans des modèles animaux. Les médicaments font
les animaux moins enclins à des crises et normalisent la production de
protéines dans le cerveau.
