L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

Comparaison de trois tâches de suivi du regard permettant de distinguer les enfants autistes des enfants en développement typique et de la gravité de leurs symptômes

Aperçu: G.M.
Des mesures de suivi oculaire peuvent être utiles pour aider au diagnostic et au traitement de l'autisme, bien qu'il soit difficile de déterminer quelles tâches spécifiques sont optimales. Ici, nous comparons la capacité de trois tâches sociales différentes dans le regard de distinguer de jeunes enfants chinois autistes et au développement typique avec leur sensibilité à des symptômes autistiques spécifiques. 
 Bien que les trois paradigmes aient différencié les enfants autistes et les enfants au  développement typique, le paradigme personnes dansantes versus modèle géométrique dynamique était le plus efficace, les enfants autistes montrant une nette réduction de la préférence visuelle pour les personnes dansantes et une augmentation correspondante pour des modèles géométriques. En outre, cette préférence visuelle altérée chez les enfants autistes était corrélée au score d’affectations sociales du calendrier d’observation diagnostique de l’autisme et présentait la plus grande précision de discrimination. 
Nos résultats indiquent donc que la diminution de la préférence visuelle pour les stimuli sociaux dynamiques pourrait être le paradigme basé sur l'attention visuelle le plus efficace pour une utilisation en tant que biomarqueur de l'autisme chez les enfants chinois. 

Autism Res. 2019 Aug 1. doi: 10.1002/aur.2174.

Comparison of three different eye-tracking tasks for distinguishing autistic from typically developing children and autistic symptom severity

Kou J¹, Le J¹, Fu M¹, Lan C¹, Chen Z¹, Li Q¹, Zhao W¹, Xu L², Becker B¹, Kendrick KM¹.

Author information

1

The Clinical Hospital of Chengdu Brain Science Institute, MOE Key Laboratory for Neuroinformation, University of Electronic Science and Technology of China, Chengdu, China.

2

Chengdu Southwest Children's Hospital, Institute of Child Rehabilitation Medicine, Chengdu, China.

Abstract

Altered patterns of visual social attention preference detected using eye-tracking and a variety of different paradigms are increasingly proposed as sensitive biomarkers for autism spectrum disorder. However, few eye-tracking studies have compared the relative efficacy of different paradigms to discriminate between autistic compared with typically developing children and their sensitivity to specific symptoms. To target this issue, the current study used three common eye-tracking protocols contrasting social versus nonsocial stimuli in young (2-7 years old) Chinese autistic (n = 35) and typically developing (n = 34) children matched for age and gender. Protocols included dancing people versus dynamic geometrical images, biological motion (dynamic light point walking human or cat) versus nonbiological motion (scrambled controls), and child playing with toy versus toy alone. Although all three paradigms differentiated autistic and typically developing children, the dancing people versus dynamic geometry pattern paradigm was the most effective, with autistic children showing marked reductions in visual preference for dancing people and correspondingly increased one for geometric patterns. Furthermore, this altered visual preference in autistic children was correlated with the Autism Diagnostic Observation Schedule social affect score and had the highest discrimination accuracy. Our results therefore indicate that decreased visual preference for dynamic social stimuli may be the most effective visual attention-based paradigm for use as a biomarker for autism in Chinese children. Clinical trial ID: NCT03286621 (clinicaltrials.gov); Clinical trial name: Development of Eye-tracking Based Markers for Autism in Young Children. Autism Res 2019, 00: 1-12. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: Eye-tracking measures may be useful in aiding diagnosis and treatment of autism, although it is unclear which specific tasks are optimal. Here we compare the ability of three different social eye-gaze tasks to discriminate between autistic and typically developing young Chinese children and their sensitivity to specific autistic symptoms. Our results show that a dynamic task comparing visual preference for social (individuals dancing) versus geometric patterns is the most effective both for diagnosing autism and sensitivity to its social affect symptoms.

© 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:31369217

DOI:10.1002/aur.2174

Caractéristiques comportementales des "troubles du spectre de l'autisme" chez les enfants très prématurés

Aperçu: G.M.

Contexte:
Un âge gestationnel plus faible peut augmenter la vulnérabilité aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA); Cependant, l'incidence du diagnostic de TSA au moyen d'une évaluation directe de chaque enfant prématuré sur la base de la population reste incertaine. De plus, les caractéristiques comportementales des TSA à la naissance avant terme sont inconnues.
Les méthodes:
Chaque enfant très prématuré (âge gestationnel <32 semaines; poids à la naissance <1500 g) qui sortait des unités de soins intensifs néonatals du sud de Taiwan et qui était suivi de manière prospective jusqu'à 5 ans était évalué à l'aide du programme d'observation du diagnostic de l'autisme (ADOS) et du Entretien de diagnostic de l'autisme révisé (ADI-R). Les enfants naissant à terme (âge gestationnel> 37 semaines) avec un diagnostic futur de  TSA (dTSA) caractérisés par l'ADOS et l'ADI-R ont  été apparié au groupe de TSA d'accouchement prématuré selon l'âge à l'examen à des fins de comparaison. Les scores de gravité ADOS ont été calculés à l'aide du test U de Mann-Whitney et de l'ADI-R par analyse multivariée de la variance et analyse discriminante canonique.
Résultats:
Deux cent quarante-six (28%) des 283 survivants très prématurés ont été suivis de manière prospective jusqu'à l'âge de 5 ans. Dix-neuf (7,7%) des 246 enfants remplissaient les critères diagnostiques du TSA. Après avoir exclu 1 patient atteint de paralysie cérébrale et atteint d'un handicap mental profond, 18 enfants avec un dTSA prématuré ont été comparés à 44 enfants avec un dTSA nés à terme.

Les deux groupes de TSA étaient comparables pour l'âge à l'examen, le sexe et le quotient intellectuel. Les deux groupes présentaient des scores de gravité ADOS comparables en termes de déficit affectif social, de comportements répétitifs limités et de score total, mais présentaient des différences d'anomalies qualitatives dans l'interaction sociale réciproque (valeur F de Wilks lambda = 6,2, P <0,001) de la ADI-R. Comparés aux enfants avec un dTSA nés à terme, les enfants avec un dTSA nés avant terme ont présenté de moins bons  comportements non verbaux qui régulent les interactions sociales (OR 2,59, IC 95% 1,41-4,73, P = 0,002) mais des relations plus favorables avec leurs pairs (OR 0,58, IC 95% 0,38-0,90, P = 0,01) et réciprocité socio-émotionnelle (OR 0,55, IC 95% 0,33-0,92, P = 0,02). Contrairement à la sévérité hétérogène de la réciprocité sociale dans le groupe TSA, les caractéristiques comportementales du groupe TSA prématuré ont montré un modèle d’interaction sociale réciproque homogène.
Conclusions:
Le taux d'incidence des TSA à 5 ans était élevé chez les enfants très prématurés. La naissance prématurée des TSA présentait un phénotype comportemental spécifique d’interaction sociale réciproque.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Mol Autism. 2019 Jul 22;10:32. doi: 10.1186/s13229-019-0282-4. eCollection 2019.

Behavioral characteristics of autism spectrum disorder in very preterm birth children

Chen LW^1,2, Wang ST³, Wang LW^4,5,6, Kao YC^2,7, Chu CL⁸, Wu CC⁹, Hsieh YT¹⁰, Chiang CH^11,12, Huang CC^1,5.

Author information

1

1Department of Pediatrics, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng Kung University, 138 Sheng-Li Road, Tainan, 70403 Taiwan.

2

2Graduate Institute of Clinical Medicine, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan.

3

3Graduate Institute of Gerontology, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan.

4

4Department of Pediatrics, Chi-Mei Medical Center, Tainan, Taiwan.

5

5Department of Pediatrics, College of Medicine, Taipei Medical University, Taipei, Taiwan.

6

6Department of Biotechnology, Southern Taiwan University of Science and Technology, Tainan, Taiwan.

7

7Department of Pediatrics, E-Da Hospital, Kaohsiung, Taiwan.

8

8Department of Educational Psychology and Counseling, National Pingtung University, Pingtung, Taiwan.

9

9Department of Psychology, Kaohsiung Medical University, Kaohsiung, Taiwan.

10

10Department of Psychiatry, National Cheng Kung University Hospital, College of Medicine, National Cheng Kung University, Tainan, Taiwan.

11

11Department of Psychology, National Chengchi University, Taipei, Taiwan.

12

12Research Center for Mind, Brain and Learning, National Chengchi University, Taipei, Taiwan.

Abstract

Background:

Lower gestational age may increase autism spectrum disorder (ASD) vulnerability; however, the incidence of ASD diagnosis through a direct assessment on every very preterm birth child on the population base remains unclear. Moreover, the behavioral characteristics of preterm birth ASD are unknown.

Methods:

Every very preterm birth child (gestational age < 32 weeks; birth weight < 1500 g) who was discharged from neonatal intensive care units in Southern Taiwan and prospectively followed to 5 years of age was evaluated using the Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS) and the Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R). The term birth (gestational age > 37 weeks) ASD children characterized by ADOS and ADI-R were group matched to the preterm birth ASD by age at examination for comparison. ADOS severity scores were calculated by the Mann-Whitney U test and ADI-R by multivariate analysis of variance and canonical discriminant analysis.

Results:

Two hundred forty-six (87%) of the 283 very preterm survivors were followed prospectively to 5 years of age. Nineteen (7.7%) of the 246 children fulfilled the diagnostic criteria of ASD. After excluding 1 patient with cerebral palsy and profound mental disability, 18 preterm ASD children were compared with 44 term birth ASD children. The two ASD groups were comparable for age at examination, gender, and intelligence quotient. The two groups showed comparable ADOS severity scores in social affect deficits, restricted repetitive behaviors, and total score, but had differences in qualitative abnormalities in reciprocal social interaction (Wilks lambda F value = 6.2, P < 0.001) of ADI-R. Compared to term birth ASD children, preterm birth ASD children exhibited worse nonverbal behaviors that regulate social interaction (OR 2.59, 95% CI 1.41-4.73, P = 0.002) but more favorable peer relationships (OR 0.58, 95% CI 0.38-0.90, P = 0.01) and socioemotional reciprocity (OR 0.55, 95% CI 0.33-0.92, P = 0.02). In contrast to the heterogeneous severity of social reciprocity in the term ASD group, the behavioral characteristics of the preterm ASD group showed a homogeneous reciprocal social interaction pattern.

Conclusions:

The 5-year incidence rate of ASD was high in very preterm birth children. Preterm birth ASD exhibited a specific behavioral phenotype of reciprocal social interaction.

PMID:31367295

PMCID:PMC6647137

DOI:10.1186/s13229-019-0282-4

Concentrations de métabolites organophosphorés dans l'urine pendant la grossesse et trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention et comportements autistiques chez les enfants

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'exposition prénatale aux pesticides organophosphatés (OP) a été associée à une altération du développement des cellules neuronales et à des changements de comportement chez la progéniture animale. Cependant, les quelques études portant sur l'association entre l'exposition prénatale aux pesticides OP et des effets sur le développement neurologique tels que le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH) et les traits autistiques chez les enfants ont donné des résultats mitigés.
OBJECTIF:
L’objectif de la présente étude était d’examiner si les concentrations urinaires maternelles de métabolites de pesticides OP sont associées au TDAH et à des traits autistiques chez les enfants participant à l’étude Génération R, une cohorte de naissance basée sur la population de Rotterdam, aux Pays-Bas.
MÉTHODE:
Les concentrations maternelles de 6 dialkylphosphates (DAP) ont été mesurées par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse en tandem dans des échantillons d'urine prélevés à <18 semaines, 18-25 semaines et> 25 semaines de gestation chez 784 couples mère-enfant. Les concentrations de métabolites de DAP ont été exprimées en concentrations molaires divisées par les taux de créatinine et le log10 transformé. Les traits du TDAH ont été mesurés à 3, 6 et 10 ans à l'aide de la liste de contrôle du comportement de l'enfant (CBCL) (n = 781) et les traits autistiques à 6 ans à l'aide de l'échelle de réactivité sociale (SRS) (n = 622). Premièrement, les modèles de régression étaient adaptés à l'exposition prénatale moyenne pendant la grossesse. Deuxièmement, nous avons étudié les associations pour chaque phase de collecte séparément et appliqué un modèle ajusté mutuellement dans lequel l'effet des concentrations de DAP prénatales de chaque période sur le TDAH et les traits autistiques était estimé conjointement. Toutes les associations ont été ajustées pour les facteurs de confusion pertinents.
RÉSULTATS:
La concentration médiane de métabolite du DAP était de 309nmol / g de créatinine à <18 semaines, de 316nmol / g de créatinine à 18-25 semaines et de 308nmol / g de créatinine à> 25 semaines de gestation. Dans l'ensemble, les concentrations de métabolites DAP n'étaient pas associées aux traits du TDAH. Par exemple, une augmentation log10 des concentrations de DAP totales moyennes au cours de la gestation en moyenne n'était pas associée à un score de TDAH inférieur (-0,03 pour SD 95 CI: -0,28 à 0,23). De même, aucune association entre les concentrations de DAP maternelles et les traits autistiques n'a été détectée.
CONCLUSIONS:
Dans cette étude des concentrations de métabolites de DAP urinaires chez la mère pendant la grossesse, nous n’avons pas observé d’association avec le TDAH et les traits autistiques chez les enfants. Ce sont des observations nulles importantes en raison des concentrations de fond relativement élevées de DAP pendant la grossesse, de la taille relativement grande de l'échantillon et du suivi de la progéniture sur 10 ans. Étant donné l’erreur de mesure inhérente à nos biomarqueurs d’exposition aux pesticides OP, des études futures utilisant davantage d’échantillons d’urine sont nécessaires pour mesurer avec précision l’exposition aux pesticides OP pendant la grossesse en relation avec le TDAH et les traits autistiques.

Environ Int. 2019 Jul 29;131:105002. doi: 10.1016/j.envint.2019.105002.

Organophosphate pesticide metabolite concentrations in urine during pregnancy and offspring attention-deficit hyperactivity disorder and autistic traits

van den Dries MA¹, Guxens M², Pronk A³, Spaan S³, El Marroun H⁴, Jusko TA⁵, Longnecker MP⁶, Ferguson KK⁶, Tiemeier H⁷.

Author information

1

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; The Generation R Study Group, Erasmus Medical Center, Rotterdam, the Netherlands.

2

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; ISGlobal, Barcelona, Catalonia, Spain; Pompeu Fabra University, Barcelona, Spain; Spanish Consortium for Research on Epidemiology and Public Health (CIBERESP), Instituto de Salud Carlos III, Spain.

3

Department of Risk Analysis for Products in Development, TNO, Zeist, the Netherlands.

4

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Pediatrics, Erasmus MC - Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Psychology, Education and Child Studies, Erasmus School of Social and Behavioral Sciences - Erasmus University Rotterdam, Rotterdam, the Netherlands.

5

Departments of Public Health Sciences and Environmental Medicine, University of Rochester School of Medicine and Dentistry, Rochester, NY, USA.

6

Epidemiology Branch, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Durham, NC, USA.

7

Department of Child and Adolescent Psychiatry, Erasmus University Medical Centre-Sophia Children's Hospital, Rotterdam, the Netherlands; Department of Social and Behavioral Science, Harvard TH Chan School of Public Health, Boston, USA. Electronic address: tiemeier@hsph.harvard.edu.

Abstract

BACKGROUND:

Prenatal exposure to organophosphate (OP) pesticides has been associated with altered neuronal cell development and behavioral changes in animal offspring. However, the few studies investigating the association between prenatal OP pesticide exposure and neurodevelopmental outcomes such as Attention-Deficit Hyperactivity Disorder (ADHD) and autistic traits in children produced mixed findings.

OBJECTIVE:

The objective of the present study was to examine whether maternal urinary concentrations of OP pesticide metabolites are associated with ADHD and autistic traits in children participating in the Generation R Study, a population-based birth cohort from Rotterdam, the Netherlands.

METHOD:

Maternal concentrations of 6 dialkylphosphates (DAPs) were measured using gas chromatography coupled with tandem mass spectrometry in urine samples collected at <18 weeks, 18-25 weeks, and > 25 weeks of gestation in 784 mother-child pairs. DAP metabolite concentrations were expressed as molar concentrations divided by creatinine levels and log₁₀ transformed. ADHD traits were measured at ages 3, 6, and 10 years using the Child Behavior Checklist (CBCL) (n = 781) and autistic traits were measured at age 6 years using the Social Responsiveness Scale (SRS) (n = 622). First, regression models were fit for the averaged prenatal exposure across pregnancy. Second, we investigated associations for each collection phase separately, and applied a mutually adjusted model in which the effect of prenatal DAP concentrations from each time period on ADHD and autistic traits were jointly estimated. All associations were adjusted for relevant confounders.

RESULTS:

Median DAP metabolite concentration was 309 nmol/g creatinine at <18 weeks, 316 nmol/g creatinine at 18-25 weeks, and 308 nmol/g creatinine at >25 weeks of gestation. Overall, DAP metabolite concentrations were not associated with ADHD traits. For instance, a log10 increase in averaged total DAP concentrations across gestation was not associated with a lower ADHD score (-0.03 per SD 95 CI: -0.28 to 0.23). Similarly, no associations between maternal DAP concentrations and autistic traits were detected.

CONCLUSIONS:

In this study of maternal urinary DAP metabolite concentrations during pregnancy, we did not observe associations with ADHD and autistic traits in children. These are important null observations because of the relatively high background DAP concentrations across pregnancy, the relatively large sample size, and the 10-year follow-up of the offspring. Given the measurement error inherent in our OP pesticide exposure biomarkers, future studies using more urine samples are needed to accurately measure OP pesticide exposure over pregnancy in relation to ADHD and autistic traits.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.

PMID:31369979

DOI:10.1016/j.envint.2019.105002

Modèles distincts d'habituation et de généralisation neurales chez les enfants et les adolescents autistes présentant une hypersensibilité sensorielle faible ou élevée

Aperçu: G.M.

OBJECTIF:
L'hypersensibilité sensorielle (SOR), la réaction négative atypique aux stimuli sensoriels, est très répandue dans les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Des travaux antérieurs ont associé la SOR à une réponse cérébrale accrue dans les régions limbo-sensorielles. Cette étude a examiné où ces réponses atypiques relèvent de trois étapes fondamentales du traitement sensoriel: éveil (c'est-à-dire, réponse initiale), accoutumance (c'est-à-dire changement de réponse dans le temps) et généralisation de la réponse à de nouveaux stimuli. 

Différents domaines de réponse atypique nécessiteraient des approches d'intervention distinctes.
METHODES:
L’IRM fonctionnelle a été utilisée pour examiner ces schémas d’accoutumance neurale à deux séries de stimuli auditifs et tactiles légèrement aversifs similaires chez 42 enfants et adolescents avec un diagnostic de TSA (dTSA) présentant un haut niveau de fonctionnement (21 avec des niveaux élevés de SOR et 21 avec de faibles niveaux de SOR) et 27 enfants au développement typique appariés selon l'âge (âgés de 8 à 17 ans). La relation entre la SOR et le changement de connectivité fonctionnelle amygdale-préfrontal à travers la stimulation sensorielle a également été examinée.
RÉSULTATS:
Lors de stimulations sensorielles répétées, les participants avec un dTSA et une SOR élevée ont montré une capacité réduite à maintenir l'habituation de l'amygdale et des cortex sensoriels pertinents et à maintenir l'inhibition des cortex sensoriels non pertinents. Ces résultats indiquent que l’accoutumance sensorielle est un processus dynamique, variant dans le temps, dépendant d’une régulation durable dans le temps, ce qui constitue un déficit particulier chez les participants avec un dTSA à taux de SOR élevé. Cependant, les participants avec un dTSA présentant un faible taux de SOR présentaient également des schémas de réponse neuronale distincts et non typiques, notamment une réactivité réduite à des stimuli nouveaux mais similaires et une augmentation de la régulation pré-amygdale au cours de l'exposition sensorielle.
CONCLUSIONS:
Les résultats suggèrent que tous les enfants autistes ont des réponses cérébrales atypiques aux stimuli sensoriels, mais le fait qu'ils expriment des réponses comportementales atypiques dépend de mécanismes de régulation descendants. Les résultats sont discutés en termes d'approches d'intervention ciblées.

Am J Psychiatry. 2019 Jun 24:appiajp201918121333. doi: 10.1176/appi.ajp.2019.18121333. [Epub ahead of print]

Distinct Patterns of Neural Habituation and Generalization in Children and Adolescents With Autism With Low and High Sensory Overresponsivity

Green SA¹, Hernandez L¹, Lawrence KE¹, Liu J¹, Tsang T¹, Yeargin J¹, Cummings K¹, Laugeson E¹, Dapretto M¹, Bookheimer SY¹.

Author information

1

The Jane and Terry Semel Institute of Neuroscience and Human Behavior, Psychiatry and Biobehavioral Sciences, University of California Los Angeles (Green, Hernandez, Lawrence, Liu, Yeargin, Cummings, Laugeson, Dapretto, Bookheimer); Yale Child Study Center, Yale University, New Haven, Conn. (Tsang); and the Help Group-UCLA Autism Research Alliance, Los Angeles (Laugeson).

Abstract

OBJECTIVE:

Sensory overresponsivity (SOR), an atypical negative reaction to sensory stimuli, is highly prevalent in autism spectrum disorder (ASD). Previous work has related SOR to increased brain response in sensory-limbic regions. This study investigated where these atypical responses fall in three fundamental stages of sensory processing: arousal (i.e., initial response), habituation (i.e., change in response over time), and generalization of response to novel stimuli. Different areas of atypical response would require distinct intervention approaches.

METHODS:

Functional MRI was used to examine these patterns of neural habituation to two sets of similar mildly aversive auditory and tactile stimuli in 42 high-functioning children and adolescents with ASD (21 with high levels of SOR and 21 with low levels of SOR) and 27 age-matched typically developing youths (ages 8-17). The relationship between SOR and change in amygdala-prefrontal functional connectivity across the sensory stimulation was also examined.

RESULTS:

Across repeated sensory stimulation, high-SOR participants with ASD showed reduced ability to maintain habituation in the amygdala and relevant sensory cortices and to maintain inhibition of irrelevant sensory cortices. These results indicate that sensory habituation is a dynamic, time-varying process dependent on sustained regulation across time, which is a particular deficit in high-SOR participants with ASD. However, low-SOR participants with ASD also showed distinct, nontypical neural response patterns, including reduced responsiveness to novel but similar stimuli and increases in prefrontal-amygdala regulation across the sensory exposure.

CONCLUSIONS:

The results suggest that all children with autism have atypical brain responses to sensory stimuli, but whether they express atypical behavioral responses depends on top-down regulatory mechanisms. Results are discussed in terms of targeted intervention approaches.

PMID:31230465

DOI:10.1176/appi.ajp.2019.18121333

Comportement d'aide spontané des (pré-) adolescents autistes et non autistes: une question de motivation?

Aperçu: G.M.

Les jeunes autistes ont diverses difficultés sociales, mais on ne sait pas encore comment expliquer ces difficultés. En outre, des recherches récentes suggèrent que les filles autistes peuvent différer des garçons en termes de comportement social, mais on ignore encore si leur comportement prosocial diffère, comme aider. La présente étude a examiné le comportement d'assistance spontané en utilisant un paradigme in vivo et l'a associé aux niveaux de motivation sociale des participants (sur la base des rapports des parents). Les participants étaient 233 (pré) adolescents autistes et non autistes (M = 12,46 ans, écart-type = 15,54 mois). 

Nos résultats ont montré que les filles et les garçons autistes avaient une motivation sociale inférieure à celle de leurs pairs non autistes, mais que la motivation sociale n’était pas liée au comportement d’aide dans les deux groupes. En outre, lorsque l'expérimentateur avait besoin d'aide, les garçons et les filles autistes ressemblaient et souriaient dans la même mesure que leurs pairs du même sexe, mais ils aidaient en réalité beaucoup moins que leurs pairs non autistes. Cependant, la plupart des jeunes autistes ont apporté leur aide, en soulignant les différences considérables entre les individus autistes. Nous discutons de la possibilité que les faibles niveaux de comportement d'aide soient dus à la difficulté d'initier l'action dans un contexte social, plutôt qu'à une motivation sociale plus faible. Autism Res 2019, 00: 1-9. © 2019 Les auteurs. Autism Research publié par la Société internationale pour la recherche sur l'autisme publié par Wiley Periodicals, Inc.

Autism Res. 2019 Jul 30. doi: 10.1002/aur.2182

Spontaneous helping behavior of autistic and non-autistic (Pre-)adolescents: A matter of motivation?

O'Connor RAG¹, Stockmann L¹, Rieffe C¹.

Author information

1

Institute of Psychology, Leiden University, Leiden, The Netherlands.

Abstract

Young autistic people have a range of social difficulties, but it is not yet clear how these difficulties can be explained. In addition, emerging research is suggesting that autistic girls may differ from boys in terms of their social behaviors, but yet unknown is if they differ in terms of their pro-social behavior, such as helping. The present study investigated spontaneous helping behavior using an in vivo paradigm and related this to participants' levels of social motivation (based on parent reports). Participants were 233 autistic and non-autistic (pre-)adolescents (M = 12.46 years, SD = 15.54 months). Our results demonstrated that autistic girls and boys have lower levels of social motivation compared to their non-autistic peers, but social motivation was unrelated to helping behavior in both groups. Furthermore, when the experimenter needed help, the autistic boys and girls looked and smiled to the same extent as their peers of the same gender, but they actually helped significantly less than their non-autistic peers. However, most autistic youngsters did help, highlighting the great individual differences in autistic individuals. We discuss the possibility that lower levels of helping behavior are due to difficulty initiating action in a social context, rather than lower social motivation. Autism Res 2019, 00: 1-9. © 2019 The Authors. Autism Research published by International Society for Autism Research published by Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: This study examined the helping behavior of autistic boys and girls (aged 9-16). Many autistic young people did help, but compared to non-autistic individuals, autistic people did not help as much. This study also showed that when people did/did not help, it was not related to their interest in social relationships. It is important to teach young autistic people when and how to help others, to support them making friends.

© 2019 The Authors. Autism Research published by International Society for Autism Research published by Wiley Periodicals, Inc.

KEYWORDS:

autism; gender; helping; pro-social; social motivation

PMID:

31364313

DOI:10.1002/aur.2182

Effet de l'exposition intra-utérine aux antibiotiques sur les résultats chez l'enfant: méthodes et données de base de l'étude de cohorte sur l'exposition aux antibiotiques fœtaux (FAX)

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'utilisation généralisée d'antibiotiques antepartum et intrapartum a suscité des inquiétudes quant à la possible perturbation du microbiote intestinal de l'enfant et aux effets sur la maturation du microbiome du nourrisson au microbiome adulte. L’étude FAX (fœtale d’antibiothérapie fœtale) propose une cohorte pour examiner le lien entre l’exposition in utero aux antibiotiques et les effets indésirables sur l’enfance, y compris le poids corporel, les maladies atopiques et les "troubles du spectre de l'autisme" , et pour étudier le rôle d’autres facteurs potentiels d’atténuation ou de modération des risques d'effets indésirables.
OBJECTIF:
Le but de cet article était de décrire les méthodes, les caractéristiques de la cohorte et la rétention des nourrissons inclus dans la cohorte étudiée.
METHODES:
Pour cette étude de cohorte rétrospective, nous avons inclus les enfants nés dans les hôpitaux Kaiser Permanente Southern California (KPSC) entre le 1er janvier 2007 et le 31 décembre 2015, dans un délai de 22 à 44 semaines de gestation complètes avec la couverture d'assurance KPSC au cours de la première année de vie. La collecte des données de suivi a été réalisée au moyen de dossiers médicaux électroniques.
RÉSULTATS:
La cohorte étudiée comprenait 223 431 enfants, dont 65,7% (146 720/223 431) ont été exposés à des antibiotiques in utero: 19,0% (42 511/23 431) ont été exposés pendant la période antepartum, 30,0% (66 896/223 431) pendant la période intrapartum, et 16,7% (37 313/223 431) exposés pendant les périodes antepartum et intrapartum. Au cours de leur première année de vie, les enfants avaient une médiane de 5 mesures de poids et de taille; la fréquence des mesures de poids et de taille a été ramenée à une médiane de 3 pendant la deuxième année de vie et de 2 pour les 3 à 5 ans. La rétention des enfants pendant 5 ans dans le régime de santé était supérieure à 80%, la rétention la plus élevée étant observée chez les enfants hispaniques.
CONCLUSIONS:
Cette cohorte d'enfants offrira une occasion unique d'aborder des questions clés concernant les séquelles à long terme de l'exposition in utero à des antibiotiques à l'aide de données réelles. La rétention élevée et les visites médicales multiples dans le temps nous permettent de modéliser les trajectoires de l'indice de masse corporelle dans le temps.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

JMIR Res Protoc. 2019 Jul 30;8(7):e12065. doi: 10.2196/12065.

Effect of In-Utero Antibiotic Exposure on Childhood Outcomes: Methods and Baseline Data of the Fetal Antibiotic EXposure (FAX) Cohort Study

Koebnick C^#1, Tartof SY¹, Sidell MA¹, Rozema E¹, Chung J², Chiu VY¹, Taylor ZW³, Xiang AH¹, Getahun D¹.

Author information

1

Kaiser Permanente Southern California, Research and Evaluation, Pasadena, CA, United States.

2

Kaiser Permanente, Department of Research and Evalutaion, Pasadena, CA, United States.

3

Kaiser Permanente, Pediatrics, Los Angeles, CA, United States.

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Contributed equally

Abstract

BACKGROUND:

The widespread use of antepartum and intrapartum antibiotics has raised concerns about the possible disruption of the child's gut microbiota and effects on the maturation from the infant to the adult microbiome. The Fetal Antibiotic EXposure (FAX) study provides a cohort to examine the association between in-utero exposure to antibiotics and adverse childhood outcomes including body weight, atopic diseases, and autism spectrum disorders and to investigate the role of other potential factors mitigating or moderating the risk for adverse outcomes.

OBJECTIVE:

The aim of this paper was to describe the methods, cohort characteristics, and retention of infants included in the study cohort.

METHODS:

For this retrospective cohort study, we included children born in Kaiser Permanente Southern California (KPSC) hospitals between January 1, 2007, and December 31, 2015, within 22 to 44 completed weeks of gestation with KPSC insurance coverage during the first year of life. Follow-up data collection was performed through electronic medical records.

RESULTS:

The study cohort was comprised 223,431 children of which 65.7% (146,720/223,431) were exposed to antibiotics in-utero: 19.0% (42,511/223,431) were exposed during the antepartum period, 30.0% (66,896/223,431) during the intrapartum period, and 16.7% (37,313/223,431) exposed during both the antepartum and intrapartum periods. During their first year of life, children had a median of 5 weight and height measurements; the frequency of weight and height measurements declined to a median of 3 in their second year of life and 2 for 3 to 5 years of age. The 5-year retention of children in the health plan was over 80% with the highest retention for Hispanic children.

CONCLUSIONS:

This cohort of children will provide a unique opportunity to address key questions regarding the long-term sequelae of in-utero exposure to antibiotics using real-world data. The high retention and multiple medical visits over time allow us to model the trajectories of body mass index over time.

INTERNATIONAL REGISTERED REPORT IDENTIFIER (IRRID):

DERR1-10.2196/12065.

©Corinna Koebnick, Sara Y Tartof, Margo A Sidell, Emily Rozema, Joanie Chung, Vicki Y Chiu, Zackary W Taylor, Anny H Xiang, Darios Getahun. Originally published in JMIR Research Protocols (http://www.researchprotocols.org), 30.07.2019.

PMID:31364604

DOI:10.2196/12065

Tendances temporelles de l’incidence et facteurs socioéconomiques de l’incidence observée des "troubles du spectre de l'autisme" en Israël: étude cas-témoins imbriquée à l’échelle nationale

Aperçu: G.M.

Les tendances en matière de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) ont fait l’objet d’une attention croissante au cours des dernières décennies, de nombreuses études dans le monde montrant une augmentation continue du taux d’incidence. De nombreux chercheurs ont commencé à analyser des données socio-économiques relatives aux TSA afin de comprendre la source de ces taux changeants et le rôle de la sensibilisation et de l'accès aux ressources. 

Dans cette étude, notre objectif est de contribuer à cet ensemble de connaissances en examinant les tendances temporelles de l’incidence des TSA en Israël en fonction de facteurs socioéconomiques. 

Bien que des études similaires aient été menées en Israël, cette étude est la première du genre à inclure la population totale. Les données individuelles de l’Institut d’assurance nationale israélien ont été utilisées pour déterminer l’incidence cumulative des TSA, d’abord pour la population totale, puis stratifiées par groupe de population et catégories de revenu. Les modèles de régression logistique multivariable ont été ajustés pour analyser les associations entre la catégorie de revenu et le risque de TSA et le risque de diagnostic de TSA à un âge plus avancé. 

Au total, 431 348 enfants ont été examinés dans le cadre de cette étude, avec 13 841 cas de TSA. 

L'incidence cumulative de tous les enfants âgés de 8 ans en 2015 était de 0,64%, ce qui représente une augmentation par rapport à la littérature israélienne précédente. Au cours de notre période d'étude, l'incidence des TSA a suivi cette augmentation jusqu'à la cohorte de naissances de 2009, où elle a commencé à se stabiliser. 

Nos résultats initiaux issus de modèles de régression ont montré des associations fortement positives entre le revenu du ménage et l'incidence des TSA, comme prévu. 

Après avoir pris en compte le groupe de population, toutefois, les taux d'incidence élevés de TSA dans la tranche de revenu la plus élevée ont diminué.

Extraits de la discussion

[...] Nos conclusions concernant la prévalence plus élevée de TSA chez les enfants de familles à revenu élevé et dans les populations non minoritaires sont corroborées par des conclusions similaires dans la littérature [Durkin et al., 2010; Jo et al., 2015; King & Bearman, 2011; Maenner et al., 2009]. Cependant, la présente étude montre que, du moins en Israël, les différences d’incidence entre les groupes de population expliquent l’incidence élevée observée dans les familles à revenu élevé. 

Avec cela, nous avons observé un risque élevé de diagnostics à un âge avancé parmi les ménages à faible revenu, reflétant également les résultats similaires d'études précédentes [Thomas et al., 2012].

Une grande partie de la littérature soutient que notre compréhension de ces disparités découle de variations dans la connaissance et l'accès aux ressources [Colbert, Webber, & Graham, 2017; Durkin et al., 2010; Isaksen et al., 2013; Jo et al., 2015; Leonard et al., 2010; Thomas et al., 2012]. L'élément additionnel de la religiosité peut également être un facteur déterminant dans la motivation des parents à rechercher des soins médicaux, car les parents qui adhèrent à une loi religieuse stricte - telle que UOJ - peuvent être plus réceptifs à la condition de leur enfant et moins enclins à rechercher des solutions médicales [Colbert et al., 2017]. 

Point fort

L'un des points forts de cette étude réside dans son utilisation d'une base de données nationale, qui inclut tous les enfants israéliens et des données individuelles sur le revenu de leurs parents. Alors que des études précédentes menées sur la prévalence des TSA en Israël avaient révélé une augmentation similaire des tendances temporelles de l'incidence et des différences entre les groupes de population, leur population d'étude n'incluait pas la population totale [Davidovitch et al., 2013; Gal et al., 2012]. Contrairement au ministère israélien des Affaires sociales, qui tient un registre des familles qui demandent des services pour les TSA, les dossiers du NII sont basés sur des diagnostics médicaux et sont indépendants du revenu, de l’éligibilité au statut socio-économique ou de l’utilisation effective des services. En outre, notre base de données comprend des informations complètes sur le salaire des parents, la naissance, le décès et l'émigration de chaque enfant, et est stratifiée de manière fiable par les divers groupes de population. Le nombre relativement élevé d'années de suivi dans cette étude est un atout important, car il englobe les années au cours desquelles la plupart des diagnostics de TSA ont été établis. 

Limites

Une des principales limites de cette étude est la possibilité de rater de vrais cas de TSA. Les données de l'INI utilisées dans cette étude reposent sur des diagnostics et des rapports d'avantages; il est donc possible que tous les vrais cas n'aient pas été diagnostiqués ou que les familles n'aient pas déposé de demandes d'indemnisation avec l'INI. Dans le même temps, il y a la limitation des surdiagnostics potentiels inclus dans cette étude, résultant des avantages et des services qu'un enfant avec TSA diagnostiqué est éligible à recevoir en Israël. Une sous-étude de validation menée avec Maccabi Healthcare Services dans le cadre de notre précédent article a montré que cette limitation était minime, car presque tous les enfants avec un diagnostic de TSA (97%) étaient inclus dans la base de données NII [Raz, Weisskopf et al., 2015 ]. En outre, la nature substantielle de l’allocation NII garantit que la plupart des parents le réclameront, ce qui réduira considérablement le risque que des enfants soient exclus de la base de données pour cette raison. 

Une autre limite de l’étude est que plusieurs enfants par famille ont été inclus et nous n’avons pas pu corriger la corrélation éventuelle résultant de cette dépendance, car les données concernant l’identification de la famille n’étaient pas disponibles dans l’ensemble de données. 

Les résultats de cette étude montrent une augmentation de l'incidence globale des TSA jusqu'en 2009, suivie d'un effet d'atténuation par rapport à notre dernière cohorte de naissance en 2012. Nous avons également constaté que l'incidence variait en fonction du groupe de population israélien et du niveau de revenu du ménage. Curieusement, l'incidence plus élevée de TSA dans la catégorie de revenu le plus élevé, lorsque le groupe de population n'était pas comptabilisé, s'est inversée une fois que le groupe de population a été pris en compte. Alors que les probabilités de TSA augmentaient généralement avec un revenu élevé, la tranche de revenu la plus élevée affichait une probabilité réduite dans les modèles ajustés. 

Nous pensons que cela pourrait être lié à de meilleurs soins prénatals et périnataux dans la tranche de revenu supérieure, ce qui pourrait entraîner moins de complications prénatales, à la naissance et au début de la vie. Si l'incidence plus faible des TSA observée chez certains groupes de la population est le résultat d'une sensibilisation moindre aux TSA et de l'accès au soutien gouvernemental, certaines mesures pourraient être prises pour réduire ces disparités. Ces mesures comprennent un accès accru aux spécialistes, un dépistage universel et une éducation multilingue plus répandue pour les populations de parents minoritaires. 

Bien que nous croyions que des facteurs tels que la sensibilisation et l’accès à des ressources de diagnostic adéquates sont des facteurs importants de ces différences par groupe de population, des expositions potentielles génétiques, sociales et environnementales pourraient également contribuer aux différences d’incidence et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour examiner ces questions.

Autism Res. 2019 Jul 31. doi: 10.1002/aur.2185

Incidence time trends and socioeconomic factors in the observed incidence of autism spectrum disorder in israel: A nationwide nested case-control study

Segev A¹, Weisskopf MG^2,3, Levine H¹, Pinto O⁴, Raz R¹.

Author information

1

Braun School of Public Health and Community Medicine, Hebrew University-Hadassah, Jerusalem, Israel.

2

Department of Environmental Health, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts.

3

Department of Epidemiology, Harvard School of Public Health, Boston, Massachusetts.

4

Israeli National Insurance Institute, Jerusalem, Israel.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) trends have been gaining a great deal of focus in recent decades, as many studies worldwide show a continued rise in incidence rates. Many researchers have begun analyzing socioeconomic data in relation to ASD in an effort to understand the source of these changing rates and the role of awareness and access to resources. In this study, we aim to contribute to this body of knowledge by examining incidence time trends of ASD in Israel according to socioeconomic factors. While similar studies have been conducted in Israel, this study is the first of its kind to include the total population. Individual-level data from the Israeli National Insurance Institute were used to determine cumulative incidence of ASD, first for the total population, and then stratified by population group and income categories. Multivariable logistic regression models were fit to analyze associations between income category and both risk of ASD and risk of ASD diagnosis in later age. A total of 431,348 children were examined in this study, with 13,841 cases of ASD. The cumulative incidence of all children aged 8 in 2015 was 0.64%, marking an increase compared to previous literature from Israel. Within our study period, ASD incidence followed this increase until the 2009 birth cohort, where it began to stabilize. Our initial findings from regression models showed strong positive associations between household income and ASD incidence, as expected. After factoring in population group, however, the elevated ASD incidence rates in the highest income bracket decreased. Autism Res 2019, 00: 1-10. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.