Hot topics in 2012

Traduction : J.V.

Sujets d'actualité en 2012

L'année dernière a connu des développements majeurs dans la recherche sur l'autisme, comme les gènes candidats et le développement de médicaments, ainsi que certains grands débats, y compris les nouvelles lignes directrices de diagnostic. Nous explorons ici une dizaine de thèmes qui ont suscité un vif intérêt. 

1. De nouvelles approches de traitement 

Dans l'un des plus médiatisés développements de l'année, les chercheurs de Seaside Therapeutics, une société basée dans le Massachusetts, ont annoncé qu'un médicament appelé arbaclofen améliore les problèmes de comportement chez les personnes atteintes du syndrome de l’X fragile.

Les résultats sont quelque peu controversés parce que le médicament n'a pas atteint son objectif principal, une diminution de l'irritabilité. D'autres chercheurs étudient une variété d'approches dans des modèles animaux de l'X fragile, y compris un médicament anti-cholestérol appelé lovastatine, une enzyme qui régule la synthèse des protéines, et une aide expérimentale pour le sommeil.

Les traitements ont montré des avantages dans des modèles animaux d'autisme, y compris un médicament pour l’épilepsie chez les souris atteintes du syndrome de Dravet, un trouble épileptique rare, et des greffes de moelle osseuse dans des modèles animaux à la fois de l'autisme et du syndrome de Rett. Deux études suggèrent que les suppléments nutritionnels peuvent également aider à traiter un petit nombre de cas d'autisme. 

Dans une étude, les chercheurs ont constaté qu'un défaut génétique dans la synthèse de la carnitine augmente légèrement le risque de l'autisme chez certains enfants. 

Dans une autre, une analyse des familles avec des formes héréditaires d’autisme a montré que les mutations rares qui accélèrent le métabolisme de certains acides aminés déclenchent une forme potentiellement curable de l'autisme. 

2. De nouveaux gènes candidats pour l'autisme 

Ce fut une année charnière pour la génétique de l'autisme. L'accent a été mis sur des variantes rares - celles présentes dans moins de 1 % de la population - et trois méthodes ont non seulement identifié solidement des nouveaux gènes à risque, mais ont aussi promis d’en livrer d’autres dans les années à venir. 

Le séquençage de l’exome  , c’est-à-dire les régions du génome qui codent des protéines, chez les personnes atteintes d'autisme et leurs familles a identifié un certain nombre de nouveaux gènes à risque. Plusieurs études ont été axées sur les familles qui ont un seul enfant avec autisme et des frères ou sœurs non atteints, à la recherche des mutations ponctuelles perturbatrices du gène spontanées, ou ‘de novo’. 

Ces études suggèrent que pas moins de 500 à 1000 gènes peuvent être impliqués dans la maladie. Même si les scientifiques identifient des mutations dans ces gènes dans seulement deux ou trois personnes avec autisme, ils sont statistiquement très susceptibles d'être des gènes à risque authentiques [‘bona fide‘].

Le séquençage de l’exome a également montré de grandes promesses dans l'identification des mutations responsables présentes sur les deux copies du gène dans un certain nombre de familles qui ont plusieurs membres atteints d'autisme. 

Au-delà de l’exome, les chercheurs ont utilisé le séquençage de nouvelle génération pour identifier des anomalies chromosomiques équilibrées dans l'autisme - des morceaux d'ADN échangés entre chromosomes - et a constaté que de tels événements sont étonnamment commun. 

Ces premiers résultats fournissent déjà des connaissances sur la biologie de l'autisme. Les estimations à partir des données de l’exome suggèrent que près de la moitié des gènes à risque autistique se révéleront être des cibles directes de la protéine du syndrome de l’X fragile avec retard mental, FMRP, ce qui devrait inciter à une concentration renouvelée sur cette voie critique. 

De nombreux gènes impliqués dans la beta-caténine et la chromatine semblent également être perturbés, pointant vers de nouvelles voies à explorer. 

Enfin, les études ont identifié un certain nombre d'individus dont l'autisme peut être causé par des erreurs congénitales du métabolisme, ce qui soulève la possibilité que les compléments alimentaires peuvent, dans certains cas, être des traitements efficaces. 

3. Le débat sur les directives de diagnostic 

En Décembre 2012, après des années de débat, l'American Psychiatric Association a approuvé des mises à jour du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM). 

Les nouvelles lignes directrices, détaillées dans la prochaine édition, le DSM-5, comprennent notamment des modifications substantielles dans les critères de diagnostic de l'autisme. 

Les lignes directrices, que l'Association a approuvé le 1er Décembre, ont déclenché une vive polémique dans la communauté de l'autisme. Un petit nombre d'études a suggéré que les nouvelles lignes directrices excluraient certaines personnes actuellement diagnostiquées avec autisme, et plus particulièrement celles qui ont des formes plus douces, telles que le syndrome d'Asperger et le Trouble Envahissant du Développement non-spécifié [TED-NS]. 

Mais les critiques disent ces études sont basées sur des données erronées, et au moins une étude approfondie a suggéré que les lignes directrices ne sont pas susceptibles d'exclure un grand nombre. 

4. Les artefacts en imagerie cérébrale

Sans doute le travail le plus passionnant de l'imagerie cérébrale au cours des deux dernières années est venu de la numérisation de cerveaux dits au repos de gens pendant qu'ils se reposaient dans la machine. Mais cette année, plusieurs scientifiques ont révélé que les résultats de certaines de ces études étaient dus à des participants qui bougeaient la tête dans le scanner - un défi particulièrement fréquent lorsque l'on travaille avec des enfants, et en particulier les enfants autistes. Les chercheurs travaillent sur de nouvelles techniques pour limiter les mouvements indésirables, mais l'artefact a déjà entaché le dossier scientifique. 

Par exemple, il porte atteinte à certains éléments de preuve utilisés pour soutenir la populaire « théorie de la connectivité » pour l'autisme, qui dit que le trouble provient de la faiblesse des connexions à longue portée. Même si les mouvements de tête ne seraient pas un problème, certains chercheurs tentent de découvrir si le cerveau au repos d'une personne autiste est plus influencé par l'excitation émotionnelle que celui des témoins. 

5. Plusieurs coups au génome 

En plus d'identifier les nouveaux gènes à risque, un certain nombre d'études publiées cette année corroborent l'idée que l'autisme résulte parfois de plus d'un coup dans le génome. Cela peut aider à expliquer pourquoi certaines variations génétiques semblent avoir des résultats variables, allant de l'autisme à une légère déficience intellectuelle, à la schizophrénie ou à un retard général du développement. 

Une étude à grande échelle de plus de 2.700 enfants avec des variations du nombre de copies (CNV) - délétions ou des duplications d'ADN - a révélé que ceux qui ont un retard de développement sont huit fois plus susceptibles d'avoir deux CNV que ne l’ont les personnes du groupe contrôle. 

Une étude du gène lié à l'autisme SHANK2 a constaté que trois personnes atteintes d'autisme présentent des mutations dans ce gène ainsi qu’une CNV dans une région liée à l'autisme du chromosome 15. 

Et une troisième étude a révélé que des variants génétiques communs - qui se trouvent dans 5% ou plus de la population - contribuent ensemble à un risque significatif d'autisme. (De vastes études de variantes communes n'ont pas réussi à identifier de manière fiable des variantes individuelles qui comportent un risque significatif.) 

6. Troubles neurologiques dans le cerveau adulte

L'autisme est un trouble qui commence tôt dans la vie, peut-être même dans l'utérus. Mais plusieurs études sur la souris publiées cette année montrent que certaines protéines liées à l'autisme jouent un rôle crucial dans le cerveau adulte. 

Ils s'ajoutent à un nombre croissant d'études sur des modèles animaux suggérant que les déficits neurologiques associés à l'autisme, comme les troubles peuvent être traités à l'âge adulte. Si les découvertes se vérifient chez les gens, cela permettrait de prolonger la fenêtre de traitement. 

Deux études ont suggéré que le cerveau peut être en mesure d'être recablé dans une certaine mesure après la période critique du développement de l'enfant. 

Rétablir la production de la protéine liée à l'autisme , neuroligine-3, chez des souris jeunes inverse des anomalies dans leurs neurones, et donner à des souris adolescentes un médicament qui a montré des résultats prometteurs dans le syndrome du X fragile lié à l'autisme améliore la sensibilité sensorielle et les problèmes d'apprentissage et de mémoire.

Une autre étude a renforcé l'idée que la protéine impliquée dans un autre trouble lié à l'autisme, le syndrome de Rett, est vitale pour le fonctionnement du cerveau adulte. L'étude suggère que les traitements ciblant cette protéine devraient être donnés tout au long de la vie d'une personne. 

7. Aperçu de la fratrie bébé 

La «fratrie bébé », les frères et sœurs d'enfants autistes ainsi appelés, a jusqu'à 20 fois plus de risque de développer la maladie. Un certain nombre d'études de « fratrie bébé » ont donné des résultats intrigants en 2012, y compris les premiers signes de caractéristiques qui peuvent prédire quels enfants développeront l'autisme. 

En Février, les chercheurs du réseau the British Autism Study of Infant Siblings ont rapporté les premières preuves d’une activité cérébrale qui pourrait prédire un développement ultérieur d'autisme. Ils ont constaté que les bébés de la fratrie qui développeront l'autisme ont une réponse cérébrale différente pour fixer le regard que ceux qui ne le feront pas. 

Les résultats de l'Infant Brain Imaging Study [étude d'imagerie cérébrale infantile] aux États-Unis, publié plus tard ce mois-là, montrent que les bébés frères et soeurs qui développeront l'autisme ont des anomalies de la substance blanche, les faisceaux de fibres nerveuses qui relient les différentes régions du cerveau, dès l'âge de 6 mois. 

D'autres études publiées cette année ont révélé que les bébés frères et sœurs ont plus de difficulté à intégrer l'information à partir de leur vue et de l'ouïe, et ont une activité cérébrale faible dans de nombreuses fréquences différentes. 

Leurs cerveaux ne font pas non plus la distinction entre mouvement brouillé [scrambled motion] et mouvement biologique, ou le mouvement des corps, de la façon dont les contrôles le font. 

8. Direction du cerveau 

La littérature sur l’autisme est en proie à des résultats mitigés de tests cognitifs chez les personnes atteintes d'autisme. Par exemple, certaines études suggèrent des déficits de flexibilité de la pensée ou dans l'exécution des tâches en plusieurs étapes, mais d'autres ne le font pas. 

Les chercheurs commencent à mieux résoudre ces incohérences par la conception de tests sophistiqués qui permettent de détecter exactement pourquoi les personnes atteintes d'autisme se débattent avec ces compétences dans le monde réel. 

En mai, un article provocant a suggéré que les personnes autistes font mal sur certains tests de la fonction exécutive, un ensemble de processus mentaux complexes impliqués dans la planification, l'organisation et des activités similaires, car ils ont du mal à imaginer ce que les autres pensent. 

Plus tard, une revue a rassemblé les preuves de plus de trois douzaines d'études pour montrer que les personnes autistes ne prêtent pas spontanément attention aux informations sociales, même si certaines peuvent interpréter correctement ces informations si elles sont expressément invitées à le faire dans un test de laboratoire. 

Enfin, un nouveau test sur ordinateur, qui a fait ses débuts lors de la conférence annuelle dela Society for Neuroscience à la Nouvelle-Orléans, promet de capter les difficultés que les personnes autistes ont dans la pensée flexible. 

9. L'inconvénient de la rétention des données 

Le partage des données a toujours été un principe de la démarche scientifique, mais dans le monde d'aujourd'hui des fonds de recherche super-concurrentiel, il devient de plus en plus difficile à faire. 

Cette année, la communauté de l'autisme a commencé à parler plus ouvertement des avantages du partage des données. Certains chercheurs ont choisi de ne pas envoyer leurs modèles animaux [souris] de l'autisme à un référentiel central - même après que les modèles aient été publiés. Les critiques disent que cela ralentit le progrès parce que d'autres chercheurs ne peuvent pas les étudier plus en profondeur.

En fait, dans le but de faire un modèle de souris particulièrement formidable à la disposition de la communauté scientifique, une petite organisation à but non lucratif a choisi de financer la recréation d’une souris. La générosité bénéficie à la personne qui partage aussi. Elle peut agir comme une assurance contre les dommages imprévus à un laboratoire unique, comme les chercheurs de l'Université de New York l’ont appris en octobre après que l'ouragan Sandy ait frappé. 

La mise en commun des données peut également augmenter la puissance statistique, ce qui est particulièrement utile dans les études génétiques. 

10. Rôle croissant du système immunitaire 

Depuis plus d'un siècle, les chercheurs ont trouvé des liens fascinants entre le système immunitaire et des troubles psychiatriques. 

Plusieurs groupes font état de mécanismes biologiques qui relient la fonction immunitaire et l'autisme.

Une étude, par exemple, a constaté que les enfants atteints d'autisme ont des taux sanguins anormaux des molécules immunitaires appelées cytokines à la naissance. 

Plusieurs autres documents trouvé que les microglies  - soldats immunitaires du cerveau - sont importantes pour le développement du cerveau, et se présentent en grappes anormales dans le cerveau des autistes. 

Et peut-être le plus provocant, des chercheurs ont renversé les symptômes dans un modèle de souris de l'autisme à la fois génétique et environnemental en effaçant les systèmes immunitaires des animaux avec une greffe de moelle osseuse.

Study finds no link between autism and gut microbes

Traduction : J.V.

Une étude ne révèle aucun lien entre l'autisme et les microbes intestinaux

Emily Anthes - 5 novembre 2012 

Controverse bactérienne

Certaines études ont trouvé certaines espèces bactériennes chez les enfants atteints d'autisme et non chez les témoins, mais une nouvelle étude affirme qu'il n'y a aucune différence entre les groupes. Contredisant une hypothèse populaire dans l'autisme, une nouvelle étude d'Australie n’a trouvé aucun lien entre l'autisme et les bactéries dans l'intestin. 

L'analyse, publiée le 20 Septembre dans la revue « Autism Research », rapporte que les systèmes gastro-intestinaux (GI) des enfants atteints d'autisme comportent les mêmes bactéries que celles développées typiquement dans leur fratrie 1. "Notre conclusion était qu’il n'y a aucun organisme que l'on peut identifier comme étant toujours impliqué dans l'autisme», explique Enzo Palombo, professeur agrégé de microbiologie à l'Université de Technologie de Swinburne à Melbourne, en Australie, qui est l'un des chercheurs. 

Basé sur 51 enfants atteints d'autisme et 53 frères et sœurs, l'étude est plus grande que la plupart des études sur le microbiome - la collecte des microbes dans le corps - chez les enfants atteints d'autisme. 

Comme les frères et sœurs partagent gènes et leur environnement, cette approche permet de réduire le «bruit» dans les données des facteurs non liés à l'autisme, selon les chercheurs. Cependant, des critiques soutiennent que parce que les enfants d'une même famille ont tendance à avoir des microbiomes similaires, comparer les enfants qui souffrent d'autisme avec leurs frères et sœurs non atteints peut également rendre plus difficile de repérer des anomalies subtiles associées à l'autisme. 

Pendant des années, les scientifiques ont soupçonné que quelque chose n’allait pas dans les intestins d'enfants atteints d'autisme. 

Plusieurs études ont montré, par exemple, que ces enfants souffrent de problèmes gastro-intestinaux à des taux beaucoup plus élevés que les autres enfants 2 3 4.

L'analyse des bactéries intestinales chez les enfants atteints de la maladie a révélé quelques conclusions provocantes. Par exemple, une étude réalisée en 2005 a révélé que les enfants sur le spectre de l'autisme ont des niveaux élevés de Clostridia, une classe de bactéries qui peuvent produire des neurotoxines, dans leurs intestins 5. 

Et dans une étude de cette année, les chercheurs ont constaté une classe de bactéries appelées Sutterella chez les enfants qui ont à la fois l'autisme et des troubles gastro-intestinaux, mais pas dans des contrôles avec un développement normal. 

Certains chercheurs sont même allés jusqu'à suggérer que ces populations microbiennes atypiques peuvent activement contribuer aux symptômes de l'autisme. 

Par exemple, la recherche a montré l'année dernière que les acides gras produits par les bactéries intestinales peuvent altérer le cerveau et le comportement 6 7. 

Lien obscur

C'est une proposition controversée, en particulier parce que le lien entre l'autisme et les microbes intestinaux reste trouble. Jusqu'à présent, les études ont été faibles et leurs résultats contradictoires, impliquant différents types de bactéries. 

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont séquencé l'ADN extrait à partir des selles de 51 enfants atteints d'autisme et de 53 de leurs frères et sœurs non atteints, tous âgés entre 2 et 12. Les chercheurs ont alors comparé les séquences contre une base de données de génomes bactériens pour identifier les microbes dans chaque échantillon. 

Il n'y a pas de différences significatives dans les types de bactéries ou leurs niveaux entre les enfants autistes et leurs frères et sœurs qui se développent normalement, selon les chercheurs. Ils n'ont pas trouvé de différences entre les microbes intestinaux des enfants autistes qui ont des symptômes gastro-intestinaux et ceux qui n'en ont pas, ou entre les enfants atteints de formes sévères de l'autisme et ceux qui ont des formes légères de la maladie. "Nous montrons que le lien entre les bactéries spécifiques dans l'intestin et les symptômes autistiques et le comportement n'est pas défini», explique Palombo. 

Cependant, d'autres chercheurs disent que c'est trop tôt pour rejeter l'idée que les bactéries intestinales jouent un rôle dans l'autisme. «En général, je pense que c'est une étude bien gérée», explique Sydney Finegold, professeur émérite de médecine à l'Université de Californie, Los Angeles. 

Finegold complimente les chercheurs australiens, en particulier, pour leur échantillon de grande taille, et pour avoir inclus à la fois les enfants avec et sans problèmes gastro-intestinaux. Mais, il ajoute: «Je suis en désaccord avec la conclusion selon laquelle il n'y a pas de relation entre les bactéries intestinales et la dysfonction gastro-intestinale et l'autisme." 

D'une part, selon Finegold, les résultats de l'étude peuvent être faussées par l'utilisation d'antibiotiques. Palombo et ses collègues ont exclu des enfants de leur étude lorsqu’ils avaient pris des antibiotiques au cours des 15 jours précédents, mais Finegold dit qu'il croit que ce critère n'est pas suffisamment rigoureux. «Nous savons que l'impact des antibiotiques sur les bactéries intestinales dure pendant des mois, et certains diraient des années», dit-il. Il dit que ces études devraient de préférence exclure les enfants qui ont pris des antibiotiques à tout moment au cours des mois précédents. 

Pour sa part, Palombo dit: «Je suis d'accord qu'une période plus longue d’abstinence aurait été idéale, mais nous ne pouvions pas avoir eu d’assez nombreux participants pour l'étude." 

Des différences subtiles

Palombo convient qu'il est trop tôt pour se prononcer sur un lien entre les bactéries intestinales et l'autisme. Une poignée d'enfants atteints d'autisme ont diverses anomalies bactériennes, telles que un niveau élevé d'une espèce ou d'une autre, dit-il, indiquant qu'un sous-ensemble des enfants atteints de la maladie peuvent présenter des différences. 

Certains experts affirment qu’en comparant des microbes intestinaux des enfants autistes avec ceux de leurs frères et sœurs non atteints, plutôt que des contrôles indépendants, il peut être plus difficile de détecter des différences subtiles. 

"L'autisme est une étiologie complexe», explique Catherine Lozupone, une stagiaire postdoctorale dans le laboratoire de Rob Knight de l'Université du Colorado à Boulder. «Il y a une base génétique pour lui et il y a une base environnementale pour lui." 

Frères et sœurs partagent de nombreux gènes et expositions environnementales, on peut s'attendre à avoir des microbiomes similaires. En fait, certaines recherches ont montré que, tandis que les microbes intestinaux des enfants autistes sont très différents de ceux des contrôles indépendants, frères et sœurs ont des populations microbiennes qui se situent dans la moyenne 5 8. 

Prochains plans de l'équipe australienne pour chercher des différences dans les populations virales parmi ces groupes, ainsi que pour étudier si les bactéries chez les enfants autistes produisent des métabolites différents de ceux des enfants qui se développent normalement.

Dans l'ensemble, les résultats contradictoires de ces études pourraient résulter du fait qu'il n'y a pas encore d'une manière standard unique pour mener cette recherche, dit Lozupone. En plus d'utiliser différents types de populations témoins, les chercheurs peuvent recueillir l'ADN microbien à partir d'échantillons fécaux ou, occasionnellement, directement d’une biopsie de l'intestin. 

Certains scientifiques comparent la présence de certaines espèces ou de genres, et d'autres recherchent des différences dans les familles ou catégories de bactéries, qui peuvent masquer des différences subtiles à la plus fine, du niveau de l'espèce. 

"Il est vraiment difficile d'interpréter les résultats du microbiome», dit Lozupone. «C'est un nouveau domaine - nous en sommes encore à essayer de comprendre comment analyser les données."

1: Gondalia S.V. et al. Autism Res. Epub ahead of print (2012) PubMed

2: Valicenti-McDermott M. et al. J. Dev. Behav. Pediatr. 27, S128-S136 (2006) PubMed

3: Gilger M.A. and C.A. Redel Pediatrics 124, 796-798 (2009) PubMed

4: Horvath K. and J.A. Perman Curr. Opin. Pediatr. 14, 583-587 (2002) PubMed

5: Parracho H.M. et al. J. Med. Microbiol. 54, 987-991 (2005) PubMed

6: MacFabe D.F. et al. Behav. Brain Res. 176, 149-169 (2007) PubMed

7: Shultz S.R. et al. Neuropharmacology 54, 901-911 (2008) PubMed

8: Finegold S.M. et al. Anaerobe 16, 444-453 (2010) PubMed

Commentaires :Cet article complète deux articles publiés sur AIS (mais le mot-clé est différent : Sutterella et bactérie).

http://autisme-info.blogspot.fr/2012/02/microbial-association-with-autism.html

http://autisme-info.blogspot.fr/2012/07/autisme-la-piste-bacterienne.html

Il y a plusieurs commentaires sur le site de la SFARI, disant que le titre de l'article est trompeur, dans la mesure où l'article est plus nuancé, et qu'il renvoie aussi aux articles sur Sutterella. 

D'autre part, un spécialiste du sujet, Paul H Patterson, écrit le 16/11 :

I also find the title of this piece misleading. In Fig. 4 of the article, one finds that there are indeed differences in the microbial content of the ASD samples. These are apparently the less abundant species and so they do not contribute much to the overall "weighted" analysis. However, we all know that even a single species can give us great GI discomfort on occasion!
Another point is that prior studies did not agree on the same species as being different in ASD. This could be due to the fact that these several studies did not use the same experimental methods of sample collection and data analysis.

Traduction : "Je trouve aussi le titre trompeur. Dans la Fig. 4 de l'article [publié par Autism Research], on trouve qu'il y a effectivement des différences dans la teneur microbienne des échantillons de TSA. Ce sont apparemment les espèces moins abondantes et donc elles ne contribuent pas beaucoup à l'analyse globale «pondérée» . Cependant, nous savons tous que même une seule espèce peut nous donner un grand inconfort gastro-intestinal, à l'occasion!

Un autre point est que les études antérieures ne sont pas d'accord sur les mêmes espèces comme étant différentes dans les TSA. Cela pourrait être dû au fait que ces études différentes n'ont pas utilisé les mêmes méthodes expérimentales de prélèvement d'échantillons et d'analyse des données."

Brothers and sisters

Traduction: J.V.

Frères et sœurs

Par Sarah DEWEERDT - 18 Décembre 2012

Les scientifiques ont tenté de comprendre pourquoi l'autisme continue d'être une affection relativement fréquente, même si les personnes atteintes de ce trouble se marient et ont des enfants rarement.

Une étude publiée le 12 novembre dans les « Archives of General Psychiatry » aborde cette question en dépouillant des bases de données de la population suédoise pour des informations sur environ 2,3 millions de personnes nées dans ce pays entre 1950 et 1970.

Les chercheurs ont analysé la fécondité relative - combien d'enfants autistes par rapport à la population générale, ainsi que le nombre d'enfants de leurs frères et sœurs.

Sans surprise, ils ont découvert que les personnes atteintes d'autisme ont moins d'enfants que la moyenne. Les hommes atteints d'autisme ont le quart d'enfants par rapport aux hommes dans la population en général, et les femmes atteintes d'autisme ont environ la moitié d'enfants par rapport aux femmes dans la population générale.

Une hypothèse pour l'importance persistante de l'autisme est que certaines mutations sont néfastes lorsqu'elles sont présentes chez les personnes atteintes de la maladie, mais bénéfique chez les parents non affectés.

Une mutation bénéfique est celle qui augmente l’aptitude évolutive d'une personne, soit le nombre de descendants qu'il ou elle a. Ainsi, les chercheurs se sont demandé si la fratrie pouvait avoir plus d'enfants que la moyenne et compenser pour les enfants que les personnes atteintes d'autisme n'ont pas.

Ils ont constaté que les frères de personnes atteintes d'autisme ont aussi moins d'enfants que la moyenne, alors que les sœurs en ont un peu plus.

Les chercheurs ont également analysé les données de personnes avec cinq autres troubles mentaux - la schizophrénie, le trouble bipolaire, la dépression, l'anorexie mentale ou la toxicomanie - et leurs frères et sœurs.

Ils ont constaté que l'autisme a un impact plus important sur la procréation que toutes les autres maladies. Cependant, les chercheurs ont constaté des tendances similaires chez les personnes atteintes de schizophrénie et leurs frères et sœurs, un résultat intéressant étant donné les liens génétiques partagés entre les deux troubles.

De nouvelles mutations, peut-être liées à l'âge des parents plus vieux, peuvent jouer un rôle important dans le maintien de ces troubles relativement fréquents dans la population,  suggèrent les chercheurs. Les deux conditions peuvent aussi représenter des exemples d'antagonisme sexuel, dans lequel les gènes à risque sont nocifs pour les hommes, mais bénéfiques pour les femmes.

Tout cela est intéressant, mais il me semble que l'accent des chercheurs sur la sélection naturelle et l'aptitude évolutive laisse de côté la façon dont les gens prennent des décisions concernant la taille de la famille - dans le monde réel.

Par exemple, les frères et sœurs de personnes autistes peuvent choisir d'avoir moins d'enfants, ou pas du tout, de peur d'avoir un de leurs propres enfants avec la maladie. Ou ils peuvent choisir d'avoir plus d'enfants en sachant que leur frère ou sœur atteint n'en auront pas.

Le sexe peut influer sur ces calculs, avec des frères et sœurs qui décident différemment. De nos jours, avoir ou non des enfants est souvent un choix complexe - et sans doute c'est encore plus vrai pour les personnes qui ont des membres de leur famille atteints d'autisme.

Director’s column: 2012 in review

Traduction : J.V.

L’éditorial du Directeur du SFARI: 2012 en revue

Gerald D. Fischbach

20 Décembre 2012

Nous avons appris au fil des ans que le paysage génétique de l'autisme est complexe. La diversité énorme des ARN et des modifications des protéines va certainement ajouter à cette complexité, tout comme les influences de l'environnement. Mais comme les articles notables de 2012 le montrent, nous sommes, enfin, sur le chemin.

Plusieurs articles de cette année ont clarifié le paysage génétique de l'autisme. Les quatre articles dont je discute ci-dessous ont tous fortement recherché les mutations ‘de novo’, ou spontanées, dans les familles simplex [avec un seul enfant affecté].

Trois des quatre études sont basées sur les familles de la collection Simplex Simons (SSC), financée par la Fondation Simons, l'organisation mère de SFARI.org. La structure quadruple - avec des échantillons provenant de deux parents non atteints, un enfant autiste et un frère/soeur non atteint – a ajouté à la puissance statistique des résultats.

Même si elles sont individuellement rares, on estime actuellement que plus de 400 mutations aberrantes «cibles» seront trouvées, et pourront représenter une fraction importante de tous les cas idiopathiques d'autisme - ceux qui ont une cause inconnue.

Un critère essentiel est la récurrence. Les études ont identifié un certain nombre de variantes chez plusieurs personnes, et le nombre va sûrement augmenter à mesure que les chercheurs complètent les analyses du SSC et scrutent d'autres cohortes pour des candidats probables.

Les premières analyses des réseaux de gènes et de protéines pointent fortement sur la construction des protéines au niveau des connexions excitatrices et inhibitrices entre les neurones, sur le système immunitaire, et sur la structure de la chromatine.

Environ 30 % des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile ont des traits d'autisme. La découverte qu'il y a un chevauchement important entre les facteurs de risque d'autisme ‘de novo’ et un sous-ensemble de protéines qui interagissent avec la protéine FMRP - la protéine manquante dans le syndrome de l'X fragile - est d'une grande importance.

Effet commun

De rares variantes ‘de novo’ ne sont pas la seule source de variation génétique qui augmente le risque d'autisme.

Dans leur article, Klei et al. ont fourni la preuve que des variantes communes qui ont un effet faible ou négligeable d’elles-mêmes peuvent contribuer à l'autisme dans 40 % des cas simplex et dans plus de 60 % des familles multiplex - ceux qui ont plus d’un enfant autiste.

L'accent mis sur la génétique n'exclut certainement pas le rôle des influences de l'environnement.

Plusieurs observations indiquent une altération de la réponse immunitaire, par exemple. Les modèles animaux de l'autisme et les cerveaux post mortem d'enfants et d'adultes atteints de la maladie ont été montrés comme ayant plus d’astrocytes et de microglies activés que les témoins. Des études ont également révélé des niveaux modifiés de cytokines dans le cerveau post-mortem, le liquide céphalo-rachidien et le plasma des personnes atteintes d'autisme.

Deux articles de cette année ont abordé la question de la cause et de l'effet en utilisant la greffe de moelle osseuse dans un modèle animal (souris) de syndrome de Rett et un modèle immunitaire de l'autisme.

Chez les souris Rett, la transplantation améliore symptômes respiratoires et autres, et normalise différents marqueurs de la réponse immunitaire. Les souris traitées sont également devenues plus actives et vivent plus longtemps que les souris non traitées. Mais comment les microglies - que les chercheurs ont rapporté comme étant cruciales dans le traitement - font leur travail reste incertain.Dans le domaine de la thérapeutique, des médicaments qui imitent l'action de l'acide gamma-aminobutyrique ou GABA, le neurotransmetteur qui sert d’intermédiaire pour l’inhibition, se sont tenus au centre.

Il est désormais admis qu'un corrélat de l'autisme est un déséquilibre entre excitation et inhibition (E / I) dans des régions critiques du cerveau. Bien que l'on ne peut pas être plus précis à l'heure actuelle, des tentatives sont en cours pour manipuler cet équilibre avec des médicaments qui améliorent la signalisation par le GABA et atténuent la signalisation par le glutamate neurotransmetteur excitateur.

L’Arbaclofen, un agoniste GABA-B, s'est avéré peu efficace dans les deux essais avec syndrome de l'X fragile. Dans le premier, en double aveugle, l’étude croisée contrôlée par placebo de 65 individus porteurs de la mutation complète de l’X fragile, les chercheurs ont observé des "tendances positives" dans "plusieurs mesures   globales."

Un autre groupe a étudié l’arbaclofen chez les souris dépourvues FMR1, le gène de l’X fragile. Les chercheurs ont constaté que l’arbaclofen restaure la synthèse des protéines dans le cerveau des souris à des niveaux normaux. Surtout, l'administration chronique d’arbaclofen diminue la densité des épines dendritiques - les branches de neurones  pour la réception de signal - chez les souris mutantes, mais pas chez les témoins.

Dysfonctionnement cérébral

Dans un autre article élégant, les chercheurs ont décrit comment éliminer un gène appelé TAOK2 change la forme des dendrites. Ce gène est présent dans la région chromosomique 16p11.2, qui est fortement liée à l'autisme. TAOK2 interagit avec trois protéines, NRP1, Sema3A et JNK. Ces interactions peuvent être un facteur important dans l’équilibre E / I .

Certaines des premières études sur des modèles de souris et des autopsies humaines ont trouvé des preuves de la fonction du cervelet altérée dans l'autisme. Un article publié cette année a démontré que le nombre de cellules de Purkinje baisse de 60 % après deux mois et de 80 % après quatre mois chez des modèles de souris de la sclérose tubéreuse complexe.

Les souris montrent également des modifications radicales dans la forme de l'arbre caractéristique des cellules   dendritiques de Purkinje, avec une densité réduite dans la colonne vertébrale. Ils ont plusieurs comportements de type autistique, notamment le manque d'intérêt pour une autre souris, le toilettage répétitif, et plus de vocalisations par rapport aux témoins. Fait intéressant, la perte de cellules de Purkinje se produit longtemps après que les comportements altérés ont d'abord été observés. Il est encourageant de constater que tous ces symptômes peuvent être évitées et annulés par un traitement à la rapamycine.

En dépit de l'hétérogénéité de l'autisme dans la population humaine et les modèles animaux, la plupart des chercheurs se concentrent sur les réponses moyennes. L'éventail des réponses est grand, donc beaucoup d'animaux sont nécessaires. En particulier, les enregistrements d’IRM électrophysiologique ou fonctionnelle du cortex cérébral sont particulièrement variables.

Un article important a appelé l'attention sur la possibilité que la variation entre les réponses corticales peut contenir des informations importantes. En examinant plusieurs modalités sensorielles, les chercheurs ont constaté que les réponses moyennes ne sont pas différentes entre les autistes de haut niveau et les individus neurotypiques du groupe contrôle, mais que la variabilité des réponses est différente entre les deux groupes. Ils ont exclu les artefacts du mouvement en utilisant des expériences astucieuses à l'aide de réponses globales enregistrées dans les mêmes régions d'intérêt.

Cela introduit un nouveau concept inattendu d'un «cerveau intrinsèquement bruyant" chez les autistes qui doit être expliqué et pourrait éventuellement servir de biomarqueur pour ce désordre. Les analyses de la fonction des gènes dans des modèles animaux devraient peut-être examiner la variabilité individuelle autant que des changements dans la réponse moyenne.

Le défi pour 2013 est de mettre ces découvertes en génétique, en circuits neuronaux et en comportements un peu plus ensemble, et d'utiliser toutes les informations pour penser à de nouvelles approches thérapeutiques.

A suivre : les thèmes majeurs de l'autisme en 2012 

Development and Reliability of the Autism Work Skills Questionnaire (AWSQ)

Traduction: G.M.

Am J Occup Ther. 2013 Jan;67(1):e1-5. doi: 10.5014/ajot.2013.005066.

Développement et fiabilité du questionnaire des compétences de travail pour l'autisme

Gal E, Ben Meir A, Katz N.

Source

Source

Eynat Gal, PhD, OTR, is Director, Developmental Disabilities Department, Department of Occupational Therapy, University of Haifa, Mount Carmel, Haifa 31905 Israel; eynatgal@gmail.com

Objectif

Le  Questionnaire des autisme compétences de travail pour l'autisme  (AWSQ), un nouveau auto-rapport d'évaluation complet du profil professionnel d'une personne, a été développé pour aider à produire un bon profil d'emploi de la personne.

Cette étude préliminaire visait à l'élaboration du questionnaire et déterminer la validité de contenu et la cohérence interne.

MÉTHODE

Quarante-six adultes atteints de troubles du spectre autistique de haut-niveau (HFASD), âgés de 18 ,à 39 ans, ont été interrogés avec le questionnaire.

Une étude en deux phases a été réalisée: 

1. construction du questionnaire et la détermination de sa validité de contenu et 
2. détermination de la fiabilité de cohérence interne.

Résultats

Nous avons constaté que le AWSQ a un contenu initial valide et une fiabilité de cohérence interne de modérée à élevée (α de Cronbach = 0,64 à 0.90).

CONCLUSION

Le AWSQ peut être un outil utile clinique et la recherche en ergothérapie pour évaluer les compétences professionnelles des adultes avec HFASD. 

D'autres études avec des échantillons plus importants avec des deux individus qui se développent sans autisme et des personnes ayant HFASD sont nécessaires afin de soutenir davantage la fiabilité du questionnaire et sa validité.

Exploring the Relationship Between Anxiety and Insistence on Sameness in Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

Autism Res. 2012 Dec 19. doi: 10.1002/aur.1263. 

Exploration de la relation entre anxiété et résistance aux changements dans les troubles du spectre autistique

Gotham K, Bishop SL, Hus V, Huerta M, Lund S, Buja A, Krieger A, Lord C.

Source

Source 

Vanderbilt Kennedy Center, Nashville, Tennessee.

Résumé

Des symptômes d'anxiété élevée sont l'une des formes les plus courantes de la psychopathologie qui surviennent en co occurrence avec les troubles du spectre autistique (TSA). 

Le but de cette étude était d'examiner l'association entre l'anxiété et les symptômes des TSA, notamment la mesure à partir de laquelle la relation est expliquée par les comportements résistants aux changements (RC)  et/ou les capacités cognitives.

L'échantillon comprenait 1429 personnes âgées de 5, 8 à 18 ans qui ont participé à la collecte Simplex Simons, une étude de consortium génétique des TSA.

Les T-scores des problèmes d'anxiété dans la liste des comportements de l'enfant (CBCL) 

et les totaux bruts des items "IS" de l'Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R)  ont été traités à la fois en tant que mesures catégoriques et continues de l'anxiété et de la résistance au changement.

L'âge chronologique, le quotient intellectuel verbal (IQ), et une variété de  phénotype liés au TSA et d'autres variables comportementales ont été évaluées pour une association potentielle avec l'anxiété et la RC. 

Les variables continues de l'anxiété et de la RC sont minimalement, bien que significativement associées entre elles et avec l'âge chronologique et le QI verbal. 

Ni l'anxiété ni la RC n'ont été associées à d'autres scores du diagnostic de base de l'autisme.

L'anxiété était associée à une variété d'autres symptômes psychiatriques et comportementaux chez les TSA, tels que l'irritabilité, les troubles de l'attention et l'agressivité, tandis que la RC l'était pas. 

L'anxiété et la RC semblent fonctionner comme des constructions distinctes, chacune avec une large gamme d'expression chez les enfants atteints de TSA à travers l'âge et des niveaux de QI.

Ainsi, les deux variables pourraient être utiles dans la recherche comportementale des TSA ou dans les approches dimensionnelles de l'exploration génétique. Contrairement à la RC, cependant, l'anxiété est liée à des symptômes comportementaux non spécifiques aux TSA.

 

Un essai clinique prometteur pour diminuer la sévérité des troubles autistiques

Un grand merci à Yehezkel Ben-Ari qui nous autorise à reprendre l'article de l'INSERM

INFORMATION COMPLEMENTAIRE : Un nouvel essai clinique aura lieu mais pas avant l'été 2013 (temps nécessaire pour mettre au point le sirop à base de diurétique). 
Les parents intéressés par cet essai doivent se rendre sur le site de neurochlore et peuvent adresser leur demande à l'adresse suivante : essai.autisme@neurochlore.fr

Yehezkel Ben-Ari, fondateur et directeur honoraire Inserm de l’Institut de neurobiologie de la méditerranée et Eric Lemonnier, clinicien spécialiste de l’autisme au CHRU de Brest, viennent de publier les résultats d’un essai clinique en double aveugle pour évaluer l’intérêt d’un diurétique dans le traitement de l’autisme. 

Soixante enfants autistes et Asperger de 3 à 11 ans ont reçu pendant 3 mois soit un diurétique pour réduire les niveaux de chlore intracellulaire, soit un placebo. Bien que non curatif, ce traitement entraîne  pour les trois quarts des enfants, une diminution de la sévérité des troubles autistiques. 

Une demande d’autorisation pour un essai multicentrique à l’échelle européenne vient d’être déposée par les chercheurs pour mieux déterminer la population concernée par ce traitement.

Le détail de ces travaux est publié dans la revue Translational Psychiatry datée du 11 décembre 2012.

L’apport de la recherche fondamentale sur le chlore neuronal

De précédents travaux menés par l’équipe de chercheurs dirigée par Yehezkel Ben-Ari à l’unité Inserm 901 “Institut de neurobiologie de la méditerranée”, à Marseille sur les concentrations intracellulaires de chlore, ont permis de montrer qu’elles sont anormalement élevées dans les neurones immatures, ceux ayant subi des crises d’épilepsie ou d’autres lésions cérébrales. De nombreux anxiolytiques, analgésiques et antiépileptiques, agissent en augmentant les effets du GABA – le principal médiateur chimique du cerveau – qui inhibe, en temps normal, les neurones. En présence d’une forte concentration de chlore dans les cellules, les effets du GABA sont inversés. Les molécules anxiolytiques accentuent ces effets : le GABA n’inhibe plus les neurones. Ces molécules vont augmenter l’excitation et donc aggraver la maladie au lieu de la réduire[1]. C’est ce qui a été observé dans le cas de l’épilepsie : le diazépam, un anxiolytique, aggravait les crises dans certaines conditions. L’équipe de recherche avait alors montré l’intérêt d’un diurétique pour pallier cet effet.

De la recherche fondamentale à la recherche clinique

Des données expérimentales indirectes suggèrent des modifications de l’inhibition cérébrale médiée par le GABA dans l’autisme. Eric Lemonnier, clinicien au CHRU de Brest a fait remarquer à Yehezkel Ben-Ari que le valium n’est pas prescrit aux enfants souffrant de l’autisme car ils deviennent, selon les parents, plus agités, suggérant comme dans l’épilepsie et d’autres pathologies cérébrales, que le chlore intracellulaire serait plus élevé. De cette rencontre est née l’idée de tester un diurétique – de la même manière que pour l’épilepsie – afin de déterminer si cela pouvait améliorer les troubles autistiques. Un essai pilote sur 5 enfants a été rapidement mis en place en 2010 car le bumétanide, le diurétique testé, est couramment utilisé, notamment dans le traitement de l’hypertension. La prise de ces molécules peut toutefois entrainer une baisse de potassium qui nécessite une supplémentation. Les chercheurs ont alors démarré un essai randomisé en double aveugle sur 60 enfants autistes et Asperger âgés de 3 à 11 ans.

Diminution de la sévérité des troubles autistiques

Les enfants ont été suivis pendant 4 mois. Un groupe a reçu le traitement diurétique (1mg de bumétanide) et le deuxième groupe un placebo pendant 3 mois. Le dernier mois, aucun traitement n’a été donné. La sévérité des troubles autistiques des enfants a été évaluée au démarrage de l’essai, à la fin du traitement, c’est-à-dire au bout de 90 jours et un mois après la fin de ce dernier.

Après 90 jours de traitement, le score moyen au test CARS (Childhood Autism Rating Scale) des enfants traités au bumétanide s’est amélioré de façon significative. La sévérité des troubles autistiques du groupe traité passe du niveau élevé (>36,5) à moyen (Clinical Global Impressions).

A l’arrêt du traitement, certains troubles réapparaissent. Le traitement au bumétanide serait donc réversible.

Différents critères pour évaluer la sévérité des troubles : CARS, CGI, ADOS G

L’échelle comportementale CARS (Childhood Autism Rating Scale) couramment utilisée a permis d’évaluer la sévérité des troubles à partir de séquences filmées des enfants lors d’une activité initiée par un personnel soignant. Les films ont été analysés avec l’aide des parents. Un score est obtenu à partir de l’analyse : entre 30 et 36, l’enfant souffre d’un trouble modéré ou moyen, au-delà de 36, l’autisme de l’enfant est sévère.

Deux autres indicateurs permettent d’évaluer la sévérité des troubles : le diagnostic clinique CGI (Clinical Global Impressions) et un indicateur, ADOS G (Autism Diagnostic Observation Schedule Generic), qui regroupe les critères d’évaluation comme l’interaction sociale et la communication.

Le Dr Lemonnier explique le cas d’un garçon de 6 ans :

“Avant le traitement, l’enfant avait de faibles capacités de langage, une faible interaction sociale, une hyperactivité et un comportement en constante opposition. Après trois mois de traitement, ses parents, ses professeurs, le personnel de soin de l’hôpital et ses amis à l’école ont attesté qu’il participait mieux, notamment aux jeux proposés par le psychologue. Son attention et le contact visuel se sont également améliorés.”

“Même s’il ne peut pas guérir la maladie, le diurétique diminue la sévérité des troubles autistiques de la plupart des enfants. D’après les parents de ces enfants, ils sont plus “présents”" ajoute Yehezkel Ben-Ari.

Etant donnée l’hétérogénéité de la population, les chercheurs ont supposé que le traitement pourrait agir différemment selon la sévérité des troubles autistiques. En reconstituant des groupes en fonction de la sévérité, les résultats suggèrent que le traitement serait plus efficace chez les enfants les moins affectés.

C’est pourquoi les chercheurs ont déposé une demande d’autorisation pour réaliser un essai multicentrique à l’échelle européenne afin de mieux déterminer la population concernée par ce traitement et à terme obtenir une AMM pour cette indication. Cet essai est piloté par une entreprise créée par le Prof. Ben-Ari et le Dr Lemonnier (Neurochlore). Des analyses sont également indispensables pour évaluer l’impact de la prise à long terme de ces molécules et la dose requise. Enfin, les chercheurs soulignent la nécessité de poursuivre les travaux sur les modèles expérimentaux afin de déterminer comment le chlore est régulé et comment il se dérégule dans les réseaux neuronaux de patients autistes.

Ces travaux ont fait l’objet d’un dépôt de brevet et d’une concession de licence accordée à la start-up Neurochlore. Neurochlore a reçu un financement de l’ANR (RPIB, projet « Cure Autism »).

Brief Report: Preliminary Evidence of Reduced Sensitivity in the Peripheral Visual Field of Adolescents withAutistic Spectrum Disorder

Traduction: G.M.

J Autism Dev Disord. 2012 Dec 11. 

Bref rapport: La preuve préliminaire de la sensibilité réduite dans le champ visuel périphérique des adolescents atteints de troubles du spectre autistique

Milne E, Scope A, Griffiths H, Codina C, Buckley D.

Source 

Sheffield Autism Research Lab, Department of Psychology, Western Bank, Sheffield, S10 2TN, UK, E.Milne@Sheffield.ac.uk

Résumé

Un certain nombre d'études ont démontré la perception atypique chez les individus atteints de TSA. Cependant, la majorité de ces études ont présenté des stimuli de la vision centrale.

Le but de l'étude présentée ici était de tester la sensibilité de la vision périphérique dans les TSA.

Ceci a été réalisé en demandant aux participants de détecter de brefs éclairs de lumière présenté entre 30 et 85 degrés loin de fixation.

Nous avons constaté que les participants atteints de TSA détecté moins d'éclairs luminieux  que les participants du groupe témoin.

Ce déficit a été plus prononcée dans l'hémichamp nasal que l'hémichamp temporelle.

Nous suggérons que le déséquilibre entre la sensibilité des hémichamp nasal et temporal peut contribuer à la stimulation périphérique du champ et aux regards latéraux qui sont observés dans les TSA.