Une méta-analyse du microbiote intestinal chez les enfants autistes

Aperçu: G.M.

Des études antérieures ont rapporté une dysbiose dans le microbiote intestinal (MI) d'enfants avec un diagnostic du "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA), qui peut être un facteur déterminant sur le développement de l'enfant à travers l'axe microbiote-intestin-cerveau. Cependant, on ne sait pas s'il existe un groupe spécifique de bactéries dysbiotiques dans les TSA. 

Le but de cette étude était de réaliser une méta-analyse sur les études qui analysent le MI chez les enfants avec un dTSA. 18 études remplissaient nos critères de sélection. 

Nos résultats ont montré une plus faible abondance relative de Streptococcus (SMD + = - 0,999; IC à 95% - 1,549, - 0,449) et de genres Bifidobacterium (SMD + = - 0,513; IC à 95% - 0,953, - 0,073) chez les enfants avec un dTSA. Dans l'ensemble, les genres Bifidobacterium sont impliqués. Cependant, les différences constatées entre les études sont attribuées à des facteurs tels que le biais de déclaration.

. 2021 May 5. doi: 10.1007/s10803-021-05002-y.

A Meta-analysis of Gut Microbiota in Children with Autism

Pedro Andreo-Martínez  ^{1   2} , María Rubio-Aparicio  ³ , Julio Sánchez-Meca  ⁴ , Alejandro Veas  ⁵ , Agustín Ernesto Martínez-González  ^{6   7}

Affiliations

• PMID: 33948825
• DOI: 10.1007/s10803-021-05002-y

Abstract

Previous studies have reported dysbiosis in the gut microbiota (GM) of children with autism spectrum disorders (ASD), which may be a determining factor on child development through the microbiota-gut-brain axis. However, it is not clear if there is a specific group of dysbiotic bacteria in ASD. The aim of this study was to carry out a meta-analysis on the studies that analyze GM in children with ASD. 18 studies fulfilled our selection criteria. Our results showed a lower relative abundance of Streptococcus (SMD₊ = - 0.999; 95% CI - 1.549, - 0.449) and Bifidobacterium genera (SMD₊ = - 0.513; 95% CI - 0.953, - 0.073) in children with ASD. Overall, the Bifidobacterium genera is involved. However, differences found between studies are attributed to factors such as reporting bias.

Keywords: Autism spectrum disorders (ASD); Gut microbiota; Meta-analysis; Microbiota-gut-brain axis; Systematic review.

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Une variante intronique de CHD7 identifiée chez les patients autistes interfère avec la différenciation et le développement neuronaux

Aperçu: G.M.

La composition génétique joue un rôle essentiel dans la pathogenèse du "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). En particulier, des variantes introniques héréditaires et de novo sont souvent observées chez les patients avec un diagnostic de TSA. Cependant, la signification biologique des variants introniques est difficile à aborder. Ici, parmi une cohorte chinoise de TSA, nous avons identifié un variant intronique héréditaire récurrent dans le gène CHD7, qui est spécifiquement enrichi dans les populations d'Asie de l'Est. CHD7 a été impliqué dans de nombreux troubles du développement, y compris le syndrome CHARGE et le TSA.
Pour déterminer si le variant intronique CHD7 associé au TSA affecte le développement neural, nous avons établi des cellules souches embryonnaires humaines portant ce variant à l'aide des méthodes CRISPR / Cas9 et avons constaté que le niveau d'ARNm de CHD7 diminuait considérablement par rapport au témoin. Lors de la différenciation vers la lignée neuronale du cerveau antérieur, nous avons constaté que les cellules neurales portant le variant intronique CHD7 présentaient un retard de développement et des défauts de maturité. Surtout, nous avons constaté que TBR1, un gène également impliqué dans les TSA, était significativement augmenté dans les neurones porteurs du variant intronique CHD7, ce qui suggère la pertinence intrinsèque des gènes des TSA.
En outre, les défauts morphologiques trouvés dans les neurones porteurs de mutations introniques CHD7 ont été sauvés en renversant TBR1, indiquant que TBR1 peut être responsable des défauts dans les troubles liés à CHD7.
Enfin, le variant intronique CHD7 a généré trois formes anormales de transcrits par épissage alternatif, qui ont tous présenté une perte de fonction dans les tests fonctionnels. 

Notre étude fournit des preuves cruciales soutenant la notion que la variante intronique de CHD7 est potentiellement un site de susceptibilité à l'autisme, apportant un nouvel éclairage sur l'identification des fonctions des variantes introniques dans les études génétiques de l'autisme. 

. 2021 May 4. doi: 10.1007/s12264-021-00685-w. 

An Intronic Variant of CHD7 Identified in Autism Patients Interferes with Neuronal Differentiation and Development

Ran Zhang ^{#  1   2   3} , Hui He ^{#  1   2   3} , Bo Yuan ^{#  1   2   3} , Ziyan Wu  ^{1   2   3} , Xiuzhen Wang  ^{1   2   3} , Yasong Du  ⁴ , Yuejun Chen  ^{5   6   7} , Zilong Qiu  ^{8   9   10}

Affiliations

• PMID: 33948885
• DOI: 10.1007/s12264-021-00685-w

Abstract

Genetic composition plays critical roles in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Especially, inherited and de novo intronic variants are often seen in patients with ASD. However, the biological significance of intronic variants is difficult to address. Here, among a Chinese ASD cohort, we identified a recurrent inherited intronic variant in the CHD7 gene, which is specifically enriched in East Asian populations. CHD7 has been implicated in numerous developmental disorders including CHARGE syndrome and ASD. To investigate whether the ASD-associated CHD7 intronic variant affects neural development, we established human embryonic stem cells carrying this variant using CRISPR/Cas9 methods and found that the level of CHD7 mRNA significantly decreased compared to control. Upon differentiation towards the forebrain neuronal lineage, we found that neural cells carrying the CHD7 intronic variant exhibited developmental delay and maturity defects. Importantly, we found that TBR1, a gene also implicated in ASD, was significantly increased in neurons carrying the CHD7 intronic variant, suggesting the intrinsic relevance among ASD genes. Furthermore, the morphological defects found in neurons carrying CHD7 intronic mutations were rescued by knocking down TBR1, indicating that TBR1 may be responsible for the defects in CHD7-related disorders. Finally, the CHD7 intronic variant generated three abnormal forms of transcripts through alternative splicing, which all exhibited loss-of-function in functional assays. Our study provides crucial evidence supporting the notion that the intronic variant of CHD7 is potentially an autism susceptibility site, shedding new light on identifying the functions of intronic variants in genetic studies of autism.

Keywords: Autism; CHD7; Inherited variant; Intronic variant; TBR1.

References

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Identification de l'immunité innée et adaptative aberrante basée sur des changements dans l'expression globale des gènes dans le sang d'adultes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

 Aperçu: G.M.

Contexte:
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est caractérisé comme un trouble neurodéveloppemental, et l'une des principales hypothèses concernant sa cause est des facteurs génétiques. Une méta-analyse précédente de sept études sur puces à ADN et une étude de séquençage de l'ARN (RNA-seq) utilisant le sang d'enfants avec un diagnostic de TSA (dTSA) a identifié une dérégulation des expressions génétiques pertinentes pour le système immunitaire. Dans cette étude, nous avons exploré les changements dans l'expression globale des gènes en tant que phénotype de TSA dans le sang d'adultes avec un dTSA. 

Méthodes:
Nous avons recruté une cohorte RNA-seq (TSA vs contrôle; n = 6 chacun) et une cohorte de réplication (TSA vs contrôle; n = 19 chacun) et mené RNA-seq pour explorer les changements dans l'expression globale des gènes. Nous avons ensuite soumis les gènes significativement régulés à la hausse et à la baisse à une ontologie des gènes (GO) et à des analyses de base. Une analyse pondérée du réseau de corrélation des gènes (WGCNA) a été réalisée avec les 11 617 gènes détectés dans l'ARN-seq pour identifier le réseau de gènes spécifiques aux TSA. 

Résultats:
Au total, 117 gènes significativement régulés à la hausse et 83 significativement régulés à la baisse ont été détectés dans le TSA par rapport au groupe témoin, respectivement (p <0,05 et q <0,05). L'analyse GO a révélé que l'immunité innée et adaptative aberrante était plus évidente dans les 117 gènes régulés à la hausse que dans les 83 gènes régulés à la baisse. Le WGCNA avec analyse de base a révélé qu'un module comprenant de nombreux gènes immunitaires était associé à la voie de signalisation des cellules tueuses naturelles. Dans les résultats de la cohorte de réplication, des changements significatifs avec la même tendance trouvée dans les données ARN-seq ont été confirmés pour MAFB (p = 0,046), RPSAP58 (p = 0,030) et G2MK (p = 0,004). 

Limites:
La taille de l'échantillon était relativement petite dans les cohortes RNA-seq et de réplication. Cette étude a examiné le niveau d'expression de l'ARNm, de sorte que l'interaction entre l'ARNm et la protéine reste incertaine. Les changements d'expression entre les enfants et les adultes avec un dTSA n'ont pas été comparés car seuls les adultes avec un dTSA ont été ciblés. 

Conclusions:
Les expressions génétiques dérégulées confirmées dans le sang d'adultes avec un dTSA étaient pertinentes pour le dysfonctionnement de l'immunité innée et adaptative. Ces résultats peuvent aider à comprendre la pathogenèse des TSA.

. 2021 Apr 30;18(1):102. doi: 10.1186/s12974-021-02154-7.

Identification of aberrant innate and adaptive immunity based on changes in global gene expression in the blood of adults with autism spectrum disorder

Fumie Horiuchi ^{#  1} , Yuta Yoshino ^{#  1} , Hiroshi Kumon  ¹ , Rie Hosokawa  ¹ , Kiwamu Nakachi  ¹ , Kentaro Kawabe  ¹ , Jun-Ichi Iga  ² , Shu-Ichi Ueno  ¹

Affiliations

• PMID: 33931079
• DOI: 10.1186/s12974-021-02154-7

Abstract

Background: Autism spectrum disorder (ASD) is characterized as a neurodevelopmental disorder, and one of the main hypotheses regarding its cause is genetic factors. A previous meta-analysis of seven microarray studies and one RNA sequencing (RNA-seq) study using the blood of children with ASD identified dysregulation of gene expressions relevant to the immune system. In this study, we explored changes in global gene expression as the phenotype of ASD in the blood of adults with ASD.

Methods: We recruited an RNA-seq cohort (ASD vs. control; n = 6 each) and a replication cohort (ASD vs. control; n = 19 each) and conducted RNA-seq to explore changes in global gene expression. We then subjected the significantly up- and downregulated genes to gene ontology (GO) and core analyses. Weighted gene correlation network analysis (WGCNA) was performed with all 11,617 genes detected in RNA-seq to identify the ASD-specific gene network.

Results: In total, 117 significantly up- and 83 significantly downregulated genes were detected in the ASD compared with the control group, respectively (p < 0.05 and q < 0.05). GO analysis revealed that the aberrant innate and adaptive immunity were more obvious in the 117 upregulated than in the 83 downregulated genes. WGCNA with core analysis revealed that one module including many immune-related genes was associated with the natural killer cell signaling pathway. In the results for the replication cohort, significant changes with same trend found in RNA-seq data were confirmed for MAFB (p = 0.046), RPSAP58 (p = 0.030), and G2MK (p = 0.004).

Limitations: The sample size was relatively small in both the RNA-seq and replication cohorts. This study examined the mRNA expression level, so the interaction between mRNA and protein remains unclear. The expression changes between children and adults with ASD were not compared because only adults with ASD were targeted.

Conclusions: The dysregulated gene expressions confirmed in the blood of adults with ASD were relevant to the dysfunction of innate and adaptive immunity. These findings may aid in understanding the pathogenesis of ASD.

Keywords: Adaptive immunity; Autism spectrum disorder; Gene expression; Gene ontology; Innate immunity; RNA-sequencing; WGCNA.

UneMéta-analyse des données d'une intervention individuelle: Traitements comportementaux pour les enfants et les adolescents avec un trouble de déficit d'attention avec ou sans hyperactivité

Aperçu: G.M.

Objectif:
Les interventions comportementales sont des traitements bien établis pour les enfants avec des troubles de déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Cependant, la compréhension des modérateurs des résultats du traitement est limitée. 

Méthode:
Nous avons mené une méta-analyse des données des participants individuels [IPDMA], y compris les données d'essais d'intervention comportementale contrôlés randomisés pour les personnes avec un TDAH <18 ans. Les résultats étaient des symptômes de TDAH, de trouble oppositionnel avec provocation (ODD) et de trouble des conduites (TC) et de déficience. Les modérateurs étudiés étaient les symptômes et la gravité de la déficience, l'utilisation de médicaments, l'âge, le QI, le sexe, le statut socio-économique et la monoparentalité. 

Résultats:
Pour les évaluateurs les plus proches du traitement, des effets de petite à moyenne taille des interventions comportementales ont été trouvés pour les symptômes de TDAH, d'inattention, d'hyperactivité / impulsivité (HI), ODD et DC, et la déficience. Les résultats en aveugle n'étaient disponibles que pour de petits sous-échantillons préscolaires et des mesures limitées. Les symptômes de  TC et / ou le diagnostic ont modéré les résultats des symptômes du TDAH, de l'IH, du TOC et de TC . La monoparentalité a modéré le résultat ODD, le résultat de la déficience modérée par le TDAH. Des symptômes de CD ou de TDAH de base plus élevés, un diagnostic de MC et la monoparentalité étaient liés à l'aggravation des symptômes dans le groupe non traité, mais pas dans le groupe traité, indiquant un effet protecteur plutôt qu'améliorant des interventions comportementales pour ces enfants. 

Conclusion:
Les traitements comportementaux sont efficaces pour réduire les symptômes du TDAH, les problèmes de comportement et les déficiences, comme l'ont signalé les évaluateurs les plus proches du traitement. Les personnes ayant des symptômes sévères de TC ou de TDAH, un diagnostic de TC ou les parents seuls doivent être prioritaires pour le traitement, car ils peuvent présenter une aggravation des symptômes en l'absence d'intervention.

. 2021 Apr 28;S0890-8567(21)00233-1.  doi: 10.1016/j.jaac.2021.02.024. 

An Individual Participant Data Meta-analysis: Behavioral Treatments for Children and Adolescents With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder

Annabeth P Groenman  ¹ , Rianne Hornstra  ² , Pieter J Hoekstra  ² , Laura Steenhuis  ² , Asma Aghebati  ³ , Bianca E Boyer  ⁴ , Jan K Buitelaar  ⁵ , Andrea Chronis-Tuscano  ⁶ , David Daley  ⁷ , Parisa Dehkordian  ⁸ , Melissa Dvorsky  ⁹ , Nike Franke  ¹⁰ , George J DuPaul  ¹¹ , Naama Gershy  ¹² , Elizabeth Harvey  ¹³ , Timo Hennig  ¹⁴ , Sharonne Herbert  ¹⁵ , Joshua Langberg  ¹⁶ , Jennifer A Mautone  ¹⁷ , Amori Yee Mikami  ¹⁸ , Linda J Pfiffner  ⁹ , Thomas J Power  ¹⁷ , Sijmen A Reijneveld  ¹⁹ , Saytam Antonio Schramm  ²⁰ , Julie B Schweitzer  ²¹ , Margaret H Sibley  ²² , Edmund Sonuga-Barke  ²³ , Catharine Thompson  ²⁴ , Margaret Thompson  ²⁴ , Carolyn Webster-Stratton  ²⁵ , Yuhuan Xie  ²⁶ , Marjolein Luman  ²⁷ , Saskia van der Oord  ²⁸ , Barbara J van den Hoofdakker  ²

Affiliations

• PMID: 33932495
• DOI: 10.1016/j.jaac.2021.02.024

Abstract

Objective: Behavioral interventions are well established treatments for children with attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). However, insight into moderators of treatment outcome is limited.

Method: We conducted an individual participant data meta-analysis [IPDMA], including data of randomized controlled behavioral intervention trials for individuals with ADHD<18 years. Outcomes were symptoms of ADHD, oppositional defiant disorder (ODD), and conduct disorder (CD) and impairment. Moderators investigated were symptoms and impairment severity, medication use, age, IQ, sex, socioeconomic status, and single parenthood.

Results: For raters most proximal to treatment, small to medium sized effects of behavioral interventions were found for symptoms of ADHD, inattention, hyperactivity/impulsivity (HI), ODD and CD, and impairment. Blinded outcomes were only available for small preschool subsamples and limited measures. CD symptoms and/or diagnosis moderated outcome on ADHD, HI, ODD, and CD symptoms. Single parenthood moderated ODD outcome, ADHD severity moderated impairment outcome. Higher baseline CD or ADHD symptoms, a CD diagnosis, and single parenthood were related to worsening of symptoms in the untreated, but not in the treated group, indicating a protective rather than an ameliorative effect of behavioral interventions for these children.

Conclusion: Behavioral treatments are effective for reducing ADHD symptoms, behavioral problems, and impairment as reported by raters most proximal to treatment. Those with severe CD or ADHD symptoms, a CD diagnosis, or single parents, should be prioritized for treatment, as they may evidence worsening of symptoms in the absence of intervention.

Activation corticale atypique lors de tâches de motricité fine dans le "trouble du spectre de l'autisme"

 Aperçu: G.M 

Les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) ont souvent des difficultés avec les capacités de motricité fine coordonnées, mais le degré de difficulté varie considérablement d'une personne à l'autre.
Pour élucider la cause de cette diversité, nous avons surveillé l'activité cérébrale lors de tâches de mouvement fin (nœuds de cravate) par spectroscopie proche infrarouge chez 17 adultes avec un diagnostic de TSA et chez 18 adultes avec un développement typique correspondant à l'âge, au sexe et au quotient intellectuel (QI).
Nous avons également examiné la relation entre l'activation cérébrale et les caractéristiques développementales, y compris la gravité des TSA, à l'aide du Quotient du spectre autistique et de l'échelle multidimensionnelle du trouble envahissant du développement et du trouble déficitaire de l'attention avec ou sans  hyperactivité. 

Bien que les participants du groupe TSA n'aient pas montré de maladresse significative, leur cortex préfrontal droit était relativement moins activé, en particulier chez les personnes ayant de faibles compétences sociales et l'inattention.
Notre étude indique que les personnes présentant des traits de TSA peuvent utiliser différentes stratégies lors de l'exécution de mouvements fins; c'est-à-dire qu'ils utilisent moins les zones du cerveau responsables du traitement de l'image visuelle ou de la planification des comportements.

Atypical cortical activation during fine motor tasks in autism spectrum disorder

Nao Suzumura  ¹ , Toshiki Nishida  ¹ , Nao Maki  ¹ , Hidetsugu Komeda  ² , Masahiro Kawasaki  ³ , Yasuko Funabiki  ⁴

Affiliations

• PMID: 33932550
• DOI: 10.1016/j.neures.2021.04.010

Abstract

Individuals with autism spectrum disorder (ASD) often have difficulty with coordinated fine motor skills, but the degree of difficulty significantly varies from person to person. To elucidate the cause of this diversity, we monitored brain activity during fine movement tasks (tying bowknots) by near-infrared spectroscopy in 17 adults with ASD and 18 adults with typical development matched for age, gender, and intelligence quotient (IQ). We also examined the relationship between brain activation and developmental characteristics, including ASD severity, using the Autism-Spectrum Quotient and the Multi-dimensional Scale for Pervasive Developmental Disorder and Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Although participants in the ASD group did not show significant clumsiness, their right prefrontal cortexes were relatively less activated, particularly in individuals with poor social skills and inattention. Our study indicates that individuals with ASD traits may use different strategies when performing fine movements; that is, they less use the brain areas responsible for processing visual image or planning behaviors.

Keywords: inattention; motor skills; near-infrared spectroscopy; prefrontal cortex; social skills.