Le séquençage de l'exome de 457 familles autistes recrutées en ligne fournit des preuves de gènes de risque d'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition génétiquement hétérogène, causée par une combinaison de variants rares de novo et hérités, ainsi que de variants communs d'au moins plusieurs centaines de gènes. Cependant, des tailles d'échantillon beaucoup plus grandes sont nécessaires pour identifier l'ensemble complet des facteurs de risque génétiques. Nous avons mené une étude pilote pour SPARK (SPARKForAutism.org) auprès de 457 familles avec un TSA, qui ont toutes donné leur consentement en ligne. Des données de séquençage de l'exome entier (WES) et de génotypage ont été générées pour chaque famille à l'aide de l'ADN de la salive. 

Nous avons identifié des variantes dans les gènes et les locus qui sont des causes cliniquement reconnues ou qui contribuent de manière significative aux TSA dans 10,4% des familles sans découverte génétique antérieure. De plus, nous avons identifié des variantes éventuellement associées aux TSA dans 3,4% de familles supplémentaires. Une méta-analyse utilisant le cadre TADA à un taux de fausse découverte (FDR) de 0,1 fournit un support statistique pour 26 gènes de risque de TSA. Alors que la plupart de ces gènes sont déjà connus comme gènes de risque de TSA, la BRSK2 possède le support statistique le plus puissant et atteint une signification génomique en tant que gène de risque de TSA (valeur p = 2,3e-06). 

Des études futures sur les milliers de personnes avec un TSA inscrites à SPARK devraient permettre de préciser les facteurs de risque génétiques associés aux TSA et d'accélérer les recherches sur les TSA intégrant l'étiologie génétique.

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NPJ Genom Med. 2019 Aug 23;4:19. doi: 10.1038/s41525-019-0093-8. eCollection 2019.

Exome sequencing of 457 autism families recruited online provides evidence for autism risk genes

Feliciano P^#1, Zhou X^#2, Astrovskaya I^#1, Turner TN^#3, Wang T³, Brueggeman L⁴, Barnard R⁵, Hsieh A², Snyder LG¹, Muzny DM⁶, Sabo A⁶; SPARK Consortium, Gibbs RA⁶, Eichler EE^3,7, O'Roak BJ⁵, Michaelson JJ⁴, Volfovsky N¹, Shen Y², Chung WK^1,8.

Collaborators (206)

Author information

1

1Simons Foundation, New York, NY 10010 USA.

2

2Department of Systems Biology, Columbia University, New York, NY 10032 USA.

3

3Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 98195 USA.

4

4Department of Psychiatry, University of Iowa Carver College of Medicine, Iowa City, IA 52242 USA.

5

5Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health & Science University, Portland, OR 97239 USA.

6

6Human Genome Sequencing Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030 USA.

7

7Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA 98195 USA.

8

8Department of Pediatrics, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032 USA.

#

Contributed equally

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a genetically heterogeneous condition, caused by a combination of rare de novo and inherited variants as well as common variants in at least several hundred genes. However, significantly larger sample sizes are needed to identify the complete set of genetic risk factors. We conducted a pilot study for SPARK (SPARKForAutism.org) of 457 families with ASD, all consented online. Whole exome sequencing (WES) and genotyping data were generated for each family using DNA from saliva. We identified variants in genes and loci that are clinically recognized causes or significant contributors to ASD in 10.4% of families without previous genetic findings. In addition, we identified variants that are possibly associated with ASD in an additional 3.4% of families. A meta-analysis using the TADA framework at a false discovery rate (FDR) of 0.1 provides statistical support for 26 ASD risk genes. While most of these genes are already known ASD risk genes, BRSK2 has the strongest statistical support and reaches genome-wide significance as a risk gene for ASD (p-value = 2.3e-06). Future studies leveraging the thousands of individuals with ASD who have enrolled in SPARK are likely to further clarify the genetic risk factors associated with ASD as well as allow accelerate ASD research that incorporates genetic etiology.

PMID:31452935

PMCID:PMC6707204

DOI:10.1038/s41525-019-0093-8

FunVar: une conduite systématique pour démêler les modèles de convergence des variants génétiques chez les TSA, un trouble complexe paradigmatique

Aperçu: G.M.

Au cours des dernières années, les progrès technologiques en matière de capture de la variation génétique dans de grandes populations ont conduit à l’identification d’un grand nombre de variants présumés ou pathogènes. Cependant, leur compréhension mécaniste est très en retard et a posé de nouveaux défis quant à leur pertinence pour les phénotypes de maladie, en particulier pour les troubles complexes courants. 

Dans cette étude, nous proposons une conduite systématique permettant d'inférer la signification biologique à partir de variants génétiques, à savoir les variants rares en nombre de copies (VNC). Le pipeline se compose de trois modules qui visent 

• 1) à améliorer la qualité des données génétiques en excluant les NVC de faible confiance, 
• 2) à identifier les processus biologiques perturbés et 
• 3) à regrouper des termes similaires de processus biologiques enrichis utilisant la similarité sémantique. 

Le pipeline proposé a été appliqué aux VNC de personnes chez lesquelles on a diagnostiqué un trouble du spectre de l'autisme (TSA). Nous avons constaté que de rares VNC  perturbant des gènes exprimés par le cerveau déréglementaient un large éventail de processus biologiques, tels que le développement du système nerveux et la polyubiquitination de protéines. Les processus biologiques perturbés identifiés chez les patients atteints de TSA étaient conformes aux résultats antérieurs. Cette cohérence avec la littérature indique la faisabilité du pipeline proposé pour interpréter le rôle biologique des variants génétiques dans le développement de maladies complexes. Le pipeline suggéré est facilement ajustable à chaque étape et son indépendance par rapport à un ensemble de données et à un logiciel spécifique en fait un outil efficace pour analyser les ressources génétiques existantes. Le pipeline FunVar est disponible sur https://github.com/lasigeBioTM/FunVar 

et comprend des étapes de pré-traitement et de post-traitement permettant d’interpréter efficacement les mécanismes biologiques des variants génétiques présumés de maladies.

J Biomed Inform. 2019 Aug 24:103273. doi: 10.1016/j.jbi.2019.103273.

FunVar: A Systematic Pipeline to Unravel the Convergence Patterns of Genetic Variants in ASD, a Paradigmatic Complex Disease

Asif M¹, Vicente AM², Couto FM³.

Author information

1

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal; LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal.

2

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal.

3

LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal. Electronic address: fcouto@di.fc.ul.pt.

Abstract

In recent years, the technological advances for capturing genetic variation in large populations led to the identification of large numbers of putative or disease-causing variants. However, their mechanistic understanding is lagging far behind and has posed new challenges regarding their relevance for disease phenotypes, particularly for common complex disorders. In this study, we propose a systematic pipeline to infer biological meaning from genetic variants, namely rare Copy Number Variants (CNVs). The pipeline consists of three modules that seek to 1) improve genetic data quality by excluding low confidence CNVs, 2) identify disrupted biological processes, and 3) aggregate similar enriched biological processes terms using semantic similarity. The proposed pipeline was applied to CNVs from individuals diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD). We found that rare CNVs disrupting brain expressed genes dysregulated a wide range of biological processes, such as nervous system development and protein polyubiquitination. The disrupted biological processes identified in ASD patients were in accordance with previous findings. This coherence with literature indicates the feasibility of the proposed pipeline in interpreting the biological role of genetic variants in complex disease development. The suggested pipeline is easily adjustable at each step and its independence from any specific dataset and software makes it an effective tool in analyzing existing genetic resources. The FunVar pipeline is available at https://github.com/lasigeBioTM/FunVar and includes pre and post processing steps to effectively interpret biological mechanisms of putative disease causing genetic variants.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31454647

DOI:10.1016/j.jbi.2019.103273

Calendrier d'amenuisement des renforcements suite à une formation en communication fonctionnelle pour les enfants avec un handicap mental et développemental: une revue de méta-analyses

Aperçu: G.M.

La formation en communication fonctionnelle (FCT) est une pratique factuelle utilisée pour atténuer les comportements difficiles en augmentant les compétences de communication fonctionnelle. Pour augmenter le caractère pratique et la faisabilité de la FCT dans des environnements naturels, les calendriers d''amenuisement des renforcements sont généralement programmés après la FCT. 

Dans cette revue, nous avons méta-analysé 28 études intégrant une procédure des calendriers d'amenuisement suivant la FCT chez 51 enfants présentant une déficience intellectuelle et une déficience intellectuelle à l'âge de 8 ans ou moins. 

En utilisant Tau-U, les résultats ont montré des effets globaux modérés, tant pour les comportements difficiles que pour les réponses de communication fonctionnelle. En outre, des analyses de modérateur concernant les caractéristiques des participants, les interventions et la qualité de l'étude ont été effectuées. 

Les procédures d’amenuisement ont été les plus efficaces pour les enfants ayant un répertoire de communication plus fort. Les implications pour la recherche future et la pratique sont discutées.

J Autism Dev Disord. 2019 Aug 27. doi: 10.1007/s10803-019-04191-x.

Thinning Schedules of Reinforcement Following Functional Communication Training for Children with Intellectual and Developmental Disabilities: A Meta-analytic Review

Muharib R¹, Alrasheed F², Ninci J³, Walker VL⁴, Voggt AP⁴.

Author information

1

Department of Curriculum and Instruction, Texas State University, 601 University Dr., San Marcos, TX, 78666, USA. r_m806@txstate.edu.

2

Center for Behavioral Sciences, Irvine, CA, USA.

3

University of Hawaii at Manoa, Honolulu, HI, USA.

4

University of North Carolina at Charlotte, Charlotte, NC, USA.

Abstract

Functional communication training (FCT) is an evidence-based practice used to mitigate challenging behavior by increasing functional communication skills. To increase the practicality and feasibility of FCT in natural settings, thinning schedules of reinforcement are typically programmed following FCT. In this review, we meta-analyzed 28 studies that incorporated a thinning schedule procedure following FCT for 51 children with intellectual and developmental disabilities ages 8 and younger. Using Tau-U, the results demonstrated overall moderate effect sizes for both challenging behavior and functional communication responses. Additionally, moderator analyses pertaining to participant characteristics, interventions, and study quality were conducted. Thinning procedures were most effective for children who had stronger communication repertoire. Implications for future research and practice are discussed.

PMID:31456100

DOI:10.1007/s10803-019-04191-x

Renforcement négatif différentiel d'un autre comportement pour augmenter la conformité au port d'une combinaison anti-dénudante

Aperçu: G.M.

En utilisant une conception de critère évolutif, nous avons reproduit et étendu une étude (Cook, Rapp et Schulze, 2015) sur le renforcement différentiel négatif d'autres comportements (DNRO). Plus spécifiquement, les assistants d'éducation ont mis en œuvre DNRO pour apprendre à un garçon de 12 ans avec un trouble du spectre de l'autisme à se conformer au port d'une combinaison anti-dénudage afin de prévenir tout comportement fécal inapproprié en milieu scolaire. La durée pendant laquelle le participant portait la combinaison augmentait systématiquement de 2 secondes au début du traitement à toute la durée de la journée scolaire à la fin de l’étude. De plus, ces effets ont été généralisés à une nouvelle école avec un nouveau personnel et ont persisté pendant plus d'un an. Ces résultats reprennent les recherches antérieures sur DNRO et soutiennent l'utilisation de l'intervention pour accroître la conformité avec le port d'articles de protection, ou d'instruments médicaux, dans des contextes pratiques.

J Appl Behav Anal. 2019 Aug 27. doi: 10.1002/jaba.632.

Differential negative reinforcement of other behavior to increase compliance with wearing an anti-strip suit

Wheatley TL¹, Goulet M¹, Mann K¹, Lanovaz MJ².

Author information

1

Halton Catholic District School Board.

2

Université de Montréal.

Abstract

Using a changing-criterion design, we replicated and extended a study (Cook, Rapp, & Schulze, 2015) on differential negative reinforcement of other behavior (DNRO). More specifically, educational assistants implemented DNRO to teach a 12-year-old boy with autism spectrum disorder to comply with wearing an anti-strip suit to prevent inappropriate fecal behavior in a school setting. The duration for which the participant wore the suit systematically increased from 2 s at the start of treatment to the entire duration of the school day at the termination of the study. Moreover, these effects were generalized to a new school with novel staff and persisted for more than a year. These findings replicate prior research on DNRO and further support the use of the intervention to increase compliance with wearing protective items, or medical devices, in practical settings.

© 2019 Society for the Experimental Analysis of Behavior.

PMID:31456267

DOI:10.1002/jaba.632

Évaluation pré-et post-thérapeutique des résultats cliniques et de l'intégrité de la substance blanche dans le "trouble du spectre de l'autisme": étude pilote

Aperçu: G.M.

Objectif: 

Cette étude pilote vise à identifier les anomalies du tractus de la matière blanche chez les enfants en bas âge et les enfants d'âge préscolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA), et à mettre en corrélation les résultats de l'imagerie avec une amélioration clinique après une intervention précoce et une thérapie par analyse comportementale appliquée (ABA) par le programme d'évaluation du placement et des étapes jalons du comportement verbal (VB-MAPP). 

Méthodes: 

Des scanners par imagerie par tenseur de diffusion IDT ont été effectuées sur 17 enfants en bas âge / enfants d'âge préscolaire et 7 témoins appariés selon l'âge. Neuf patients avec un dTSA ont eu une IRM de suivi 12 mois après une intervention précoce et un traitement ABA. VB-MAPP a été évalué et comparé au moment du diagnostic, 6 et 12 mois après le traitement. Les statistiques spatiales par zone (TBSS) ont été utilisées pour mesurer l'anisotropie fractionnelle (AF), la diffusivité moyenne (DM), la diffusivité axiale (AD) et la diffusivité radiale (DR). 

Résultats: 

Les scores VB-MAPP se sont améliorés 6 et 12 mois après l'intervention précoce et le traitement par ABA par rapport aux scores de départ. L’analyse TBSS a montré une diminution significative de l'AF et / ou une augmentation de la RD chez les patients avec un dTSA avant le traitement par rapport aux témoins, dans les  fascicules fronto-occipitaux inférieurs, les fascicules non disposés, le fascicule supérieur gauche avant, les forceps mineurs, le  fascicule fronto-occipital supérieur gauche, le fascicule longitudinal supérieur droit , la couronne rayonnent bilatéralement et la capsule externe gauche. Une augmentation significative de l'AF dans 21 secteurs et ROI est rapportée dans l'analyse DTI post-traitement avant le traitement.  

Conclusion: 

Les résultats de DTI ont mis en évidence les anomalies de la MB chez les patients avec un dTSA au moment du diagnostic et ont confirmé les avantages d'une intervention précoce de 12 mois et d'un traitement de l'ABA sur les résultats cliniques et d'imagerie neuro.

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Front Neurol. 2019 Aug 13;10:877. doi: 10.3389/fneur.2019.00877. eCollection 2019.

Pre- and Post-therapy Assessment of Clinical Outcomes and White Matter Integrity in Autism Spectrum Disorder: Pilot Study

Saaybi S^1,2, AlArab N³, Hannoun S^4,5, Saade M⁶, Tutunji R^3,7, Zeeni C⁸, Shbarou R¹, Hourani R³, Boustany RM^1,6.

Author information

1

Division of Pediatric Neurology, Departments of Pediatrics and Adolescent Medicine/Biochemistry and Molecular Genetics, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

2

Department of Pediatrics and Adolescent Medicine, MedStar Georgetown University Hospital, Washington, DC, United States.

3

Division of Neuroradiology, Department of Diagnostic Radiology, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

4

Faculty of Medicine, Nehme and Therese Tohme Multiple Sclerosis Center, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

5

Faculty of Medicine, Abu-Haidar Neuroscience Institute, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

6

AUBMC Special Kids Clinic (ASKC), American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

7

Cognition and Behaviour, Department of Cognitive Neuroscience, Donders Institute for Brain, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, Netherlands.

8

Division of Neuro-Anesthesia, Department of Anesthesia, American University of Beirut Medical Center, Beirut, Lebanon.

Abstract

Objective: This pilot study aims to identify white matter (WM) tract abnormalities in Autism Spectrum Disorders (ASD) toddlers and pre-schoolers by Diffusion Tensor Imaging (DTI), and to correlate imaging findings with clinical improvement after early interventional and Applied Behavior Analysis (ABA) therapies by Verbal Behavior Milestones Assessment and Placement Program (VB-MAPP). Methods: DTI scans were performed on 17 ASD toddlers/pre-schoolers and seven age-matched controls. Nine ASD patients had follow-up MRI 12 months following early intervention and ABA therapy. VB-MAPP was assessed and compared at diagnosis, 6 and 12 months after therapies. Tract-Based Spatial Statistics (TBSS) was used to measure fractional anisotropy (FA), mean diffusivity (MD), axial diffusivity (AD), and radial (RD) diffusivity. Results: VB-MAPP scores improved at 6 and 12 months after early intervention and ABA therapy compared to scores at baseline. TBSS analysis showed significant FA decrease and/or RD increase in ASD patients before therapy vs. controls in inferior fronto-occipital fasciculi, uncinate fasciculi, left superior fronto-occipital fasciculus, forceps minor, left superior fronto-occipital fasciculus, right superior longitudinal fasciculus, corona radiate bilaterally, and left external capsule. A significantly FA increase in 21 tracts and ROIs is reported in post- vs. pre-therapy DTI analysis. Conclusion: DTI findings highlighted ASD patient WM abnormalities at diagnosis and confirmed the benefits of 12 months of early intervention and ABA therapy on clinical and neuro imaging outcomes.

PMID:31456741

PMCID:PMC6701406

DOI:10.3389/fneur.2019.00877

Nouveau traitement diététique personnalisé pour l'autisme basé sur l'axe des intestins, du système immunitaire, du système endocrinien et du cerveau

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un état neurodéveloppemental se manifestant par une interaction et une communication sociales altérées, ainsi que par des comportements et des intérêts limités et répétitifs. Dans cet article en perspective, une approche plus complète que l'axe intestin-cerveau, appelé ici axe "intestin-système immunitaire-endocrinien-cerveau", est adoptée, sur la base de laquelle un plan de traitement personnalisé pour les TSA est présenté. Les TSA n’ont pas d’étiologie ni de traitement curatif, ce qui a poussé les parents désespérés à vouloir essayer tous les traitements efficaces pour les personnes avec un diagnostic de TSA, sans trop se préoccuper de leur efficacité, de leur sécurité ou de leurs effets indésirables. Cela a été le cas pour les interventions diététiques restrictives telles que les régimes sans gluten ni caséine ni cétogènes, et récemment, les probiotiques sont devenus la nouvelle mode. 

Une des préoccupations concernant ces traitements diététiques et probiotiques est leur non-spécificité: ils peuvent ne pas être efficaces pour toutes les personnes avec un diagnostic de TSA, toutes les souches de probiotiques ne peuvent pas avoir les qualités bénéfiques annoncées indistinctement pour les probiotiques, et les souches conférant des avantages dans une condition ne peuvent pas être probiotique dans un autre. Tous les enfants avec un diagnostic de TSA ne montrent pas une réactivité immunitaire aux protéines alimentaires présentes dans le blé et le lait, et le blé et le lait peuvent ne pas être les seuls éléments alimentaires susceptibles de présenter une réactivité, les aquaporines alimentaires similaires aux aquaporines humaines pouvant induire une réactivité des anticorps chez les individus génétiquement prédisposés. peut inclure des personnes avec un diagnostic de TSA. Ces observations sont utilisées pour élaborer un plan en trois étapes afin de créer des traitements efficaces, ciblés et personnalisés avec le moins d’effets secondaires possibles, grâce à une approche systémique reliant les différentes conclusions relatives à la réactivité alimentaire, immunitaire et neuro-auto-immune chez les personnes avec un diagnostic de TSA.

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Front Endocrinol (Lausanne). 2019 Aug 13;10:508. doi: 10.3389/fendo.2019.00508. eCollection 2019.

Novel Personalized Dietary Treatment for Autism Based on the Gut-Immune-Endocrine-Brain Axis

Doenyas C¹.

Author information

1

Research Center for Translational Medicine, Koç University, Istanbul, Turkey.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition manifesting with impaired social interaction and communication, and restricted and repetitive behaviors and interests. In this perspective article, a more comprehensive approach than the gut-brain axis, hereby termed the "gut-immune-endocrine-brain" axis, is taken, based on which a personalized treatment plan for ASD is presented. ASD has no known etiology or cure, making desperate parents willing to try any treatment that worked for an individual with ASD, without much regard for its effectiveness, safety or side effects. This has been the case for restrictive dietary interventions as gluten-free/casein-free and ketogenic diets and recently, probiotics have emerged as the new such fad. One of the concerns about these dietary and probiotic treatments is their non-specificity: they may not be effective for all individuals with ASD, not all probiotic strains may have the beneficial qualities advertised indiscriminately for probiotics, and strains conferring benefits in one condition may not be probiotic in another. Not all children with ASD show immune reactivity to dietary proteins in wheat and milk, and wheat and milk may not be the only dietary elements to which reactivity is exhibited, where dietary aquaporins that resemble human aquaporins may elicit antibody reactivity in genetically susceptible individuals, which may include individuals with ASD. These observations are utilized to formulate a three-step plan to create effective, targeted, personalized treatments with as few side effects as possible, enabled by a systems approach connecting the various findings for dietary, immune, and neuroautoimmune reactivity in individuals with ASD.

PMID:31456745

PMCID:PMC6700238

DOI:10.3389/fendo.2019.00508

Association de l'accouchement par césarienne avec le risque de troubles neuro-développementaux et psychiatriques chez la progéniture: une revue systématique et une méta-analyse

Aperçu: G.M.

Importance:

La naissance par accouchement par césarienne est en augmentation dans le monde, en particulier les accouchements par césarienne sans indication médicale. Les enfants nés par césarienne peuvent avoir un risque accru d'effets néfastes sur la santé, mais les preuves de troubles psychiatriques sont incomplètes.

Objectif:

Évaluer l'association entre l'accouchement par césarienne et le risque de troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques chez la progéniture. 

Résultats:

Au total, 6953 articles ont été identifiés, dont 61 études comprenant 67 échantillons indépendants inclus, totalisant 20607935 accouchements. Comparativement à la progéniture née par accouchement par voie vaginale, la progéniture née par césarienne présentait une probabilité accrue de troubles du spectre de l'autisme (OR, 1,33; IC à 95%, 1,25-1,41; I2 = 69,5%) et de trouble déficit de l'attention / hyperactivité (OR, 1,17; IC 95%, 1,07-1,26; I2 = 79,2%). Les estimations étaient moins précises pour les déficiences intellectuelles (OR, 1,83; IC à 95%, 0,90 à 3,70; I2 = 88,2%), les troubles obsessionnels compulsifs (OR, 1,49; IC à 95%, 0,87-2,56; I2 = 67,3%). les TIC (OR, 1,31; IC 95%, 0,98-1,76; I2 = 75,6%) et troubles de l'alimentation (OR, 1,18; IC 95%, 0,96-1,47; I2 = 92,7%). Aucune association significative n'a été trouvée avec la dépression / les psychoses affectives ou non psychiques. Les estimations étaient comparables pour les accouchements par césarienne d'urgence et électifs. La qualité des études était élevée pour 82% des études de cohorte et 50% des études cas-témoins.

Conclusions et pertinence:

Les résultats suggèrent que les accouchements par césarienne sont associés à un risque accru de troubles du spectre de l'autisme et de déficit de l'attention avec hyperactivité, indépendamment de la modalité d'accouchement par césarienne, par rapport à l'accouchement par voie vaginale. De futures études sur les mécanismes derrière ces associations semblent être justifiées.

JAMA Netw Open. 2019 Aug 2;2(8):e1910236. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2019.10236.

Association of Cesarean Delivery With Risk of Neurodevelopmental and Psychiatric Disorders in the Offspring: A Systematic Review and Meta-analysis

Zhang T^1,2,3, Sidorchuk A^1,2, Sevilla-Cermeño L^1,2,4, Vilaplana-Pérez A^1,2,5, Chang Z³, Larsson H^3,6, Mataix-Cols D^1,2, Fernández de la Cruz L^1,2.

Author information

1

Centre for Psychiatry Research, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.

2

Stockholm Health Care Services, Stockholm County Council, Stockholm, Sweden.

3

Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.

4

Departamento de Medicina y Especialidades Médicas, Universidad de Alcalá, Madrid, Spain.

5

Departament de Personalitat, Avaluació i Tractaments Psicològics, Universitat de València, València, Spain.

6

School of Medical Sciences, Örebro University, Örebro, Sweden.

Abstract

Importance:

Birth by cesarean delivery is increasing globally, particularly cesarean deliveries without medical indication. Children born via cesarean delivery may have an increased risk of negative health outcomes, but the evidence for psychiatric disorders is incomplete.

Objective:

To evaluate the association between cesarean delivery and risk of neurodevelopmental and psychiatric disorders in the offspring.

Data Sources:

Ovid MEDLINE, Embase, Web of Science, and PsycINFO were searched from inception to December 19, 2018. Search terms included all main mental disorders in the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fifth Edition).

Study Selection:

Two researchers independently selected observational studies that examined the association between cesarean delivery and neurodevelopmental and psychiatric disorders in the offspring.

Data Extraction and Synthesis:

Two researchers independently extracted data according to Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA) and Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology (MOOSE) reporting guidelines and assessed study quality using the Newcastle-Ottawa Scale. Random-effects meta-analyses were used to pool odds ratios (ORs) with 95% CIs for each outcome. Sensitivity and influence analyses tested the robustness of the results.

Main Outcomes and Measures:

The ORs for the offspring with any neurodevelopmental or psychiatric disorder who were born via cesarean delivery compared with those were born via vaginal delivery.

Results:

A total of 6953 articles were identified, of which 61 studies comprising 67 independent samples were included, totaling 20 607 935 deliveries. Compared with offspring born by vaginal delivery, offspring born via cesarean delivery had increased odds of autism spectrum disorders (OR, 1.33; 95% CI, 1.25-1.41; I2 = 69.5%) and attention-deficit/hyperactivity disorder (OR, 1.17; 95% CI, 1.07-1.26; I2 = 79.2%). Estimates were less precise for intellectual disabilities (OR, 1.83; 95% CI, 0.90-3.70; I2 = 88.2%), obsessive-compulsive disorder (OR, 1.49; 95% CI, 0.87-2.56; I2 = 67.3%), tic disorders (OR, 1.31; 95% CI, 0.98-1.76; I2 = 75.6%), and eating disorders (OR, 1.18; 95% CI, 0.96-1.47; I2 = 92.7%). No significant associations were found with depression/affective psychoses or nonaffective psychoses. Estimates were comparable for emergency and elective cesarean delivery. Study quality was high for 82% of the cohort studies and 50% of the case-control studies.

Conclusions and Relevance:

The findings suggest that cesarean delivery births are associated with an increased risk of autism spectrum disorder and attention-deficit/hyperactivity disorder, irrespective of cesarean delivery modality, compared with vaginal delivery. Future studies on the mechanisms behind these associations appear to be warranted.

PMID:31461150

DOI:10.1001/jamanetworkopen.2019.10236

L'axe microbiote-intestin-cerveau

Aperçu: G.M.

L'importance de l'axe intestin-cerveau dans le maintien de l'homéostasie a longtemps été appréciée. Cependant, au cours des 15 dernières années, le microbiote (des milliards de micro organismes à l'intérieur et sur notre corps) est devenu l'un des principaux régulateurs du fonctionnement de l'intestin et du cerveau et a permis de mieux comprendre l'importance d'un axe distinct microbiote intestin cerveau  . Cet axe gagne de plus en plus de terrain dans les domaines qui étudient les bases biologiques et physiologiques des troubles psychiatriques, neurodéveloppementaux, liés à l’âge et neurodégénératifs. Le microbiote et le cerveau communiquent entre eux par différentes voies, notamment le système immunitaire, le métabolisme du tryptophane, le nerf vague et le système nerveux entérique, impliquant des métabolites microbiens tels que les acides gras à chaîne courte, les acides aminés à chaîne ramifiée et les peptidoglycanes. De nombreux facteurs peuvent influer sur la composition du microbiote au début de la vie, y compris l'infection, le mode d'accouchement, l'utilisation d'antibiotiques, la nature de la nutrition, les facteurs de stress environnementaux et la génétique de l'hôte. À l'autre extrême de la vie, la diversité microbienne diminue avec le vieillissement. Le stress, en particulier, peut avoir un impact significatif sur l'axe microbiote-intestin-cerveau à toutes les étapes de la vie. De nombreux travaux récents ont impliqué le microbiote intestinal dans de nombreuses affections, notamment l'autisme, l'anxiété, l'obésité, la schizophrénie, la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer. Les modèles animaux ont joué un rôle primordial dans la relation entre la régulation des processus neuronaux fondamentaux, tels que la neurogenèse et la myélinisation, et l'activation du microbiome par la microglie. De plus, des études humaines translationnelles sont en cours et amélioreront considérablement le domaine. Les futures études porteront sur la compréhension des mécanismes sous-jacents de l'axe microbiote-intestin-cerveau et sur les stratégies d'intervention et les stratégies thérapeutiques à base microbienne pour les troubles neuropsychiatriques.

Physiol Rev. 2019 Oct 1;99(4):1877-2013. doi: 10.1152/physrev.00018.2018.

The Microbiota-Gut-Brain Axis

Cryan JF¹, O'Riordan KJ¹, Cowan CSM¹, Sandhu KV¹, Bastiaanssen TFS¹, Boehme M¹, Codagnone MG¹, Cussotto S¹, Fulling C¹, Golubeva AV¹, Guzzetta KE¹, Jaggar M¹, Long-Smith CM¹, Lyte JM¹, Martin JA¹, Molinero-Perez A¹, Moloney G¹, Morelli E¹, Morillas E¹, O'Connor R¹, Cruz-Pereira JS¹, Peterson VL¹, Rea K¹, Ritz NL¹, Sherwin E¹, Spichak S¹, Teichman EM¹, van de Wouw M¹, Ventura-Silva AP¹, Wallace-Fitzsimons SE¹, Hyland N¹, Clarke G¹, Dinan TG¹.

Author information

1

APC Microbiome Ireland, University College Cork, Cork, Ireland; Department of Anatomy and Neuroscience, University College Cork, Cork, Ireland; Department of Psychiatry and Neurobehavioural Science, University College Cork, Cork, Ireland; and Department of Physiology, University College Cork, Cork, Ireland.

Abstract

The importance of the gut-brain axis in maintaining homeostasis has long been appreciated. However, the past 15 yr have seen the emergence of the microbiota (the trillions of microorganisms within and on our bodies) as one of the key regulators of gut-brain function and has led to the appreciation of the importance of a distinct microbiota-gut-brain axis. This axis is gaining ever more traction in fields investigating the biological and physiological basis of psychiatric, neurodevelopmental, age-related, and neurodegenerative disorders. The microbiota and the brain communicate with each other via various routes including the immune system, tryptophan metabolism, the vagus nerve and the enteric nervous system, involving microbial metabolites such as short-chain fatty acids, branched chain amino acids, and peptidoglycans. Many factors can influence microbiota composition in early life, including infection, mode of birth delivery, use of antibiotic medications, the nature of nutritional provision, environmental stressors, and host genetics. At the other extreme of life, microbial diversity diminishes with aging. Stress, in particular, can significantly impact the microbiota-gut-brain axis at all stages of life. Much recent work has implicated the gut microbiota in many conditions including autism, anxiety, obesity, schizophrenia, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. Animal models have been paramount in linking the regulation of fundamental neural processes, such as neurogenesis and myelination, to microbiome activation of microglia. Moreover, translational human studies are ongoing and will greatly enhance the field. Future studies will focus on understanding the mechanisms underlying the microbiota-gut-brain axis and attempt to elucidate microbial-based intervention and therapeutic strategies for neuropsychiatric disorders.

PMID:31460832

DOI:10.1152/physrev.00018.2018

Exposition prénatale aux opioïdes: conséquences neurodéveloppementales et priorités de recherche futures

Aperçu: G.M.

La prévalence du syndrome de sevrage néonatal aux opioïdes (NOWS) est passée de 1,2 pour 1 000 naissances en 2000 à 5,8 pour 1 000 en 2012. Les symptômes chez les nouveau-nés peuvent inclure des pleurs aigus, des tremblements, des difficultés d'alimentation, de l'hypertonie, des selles liquides et des problèmes respiratoires. Cependant, les conséquences neurodéveloppementales de l'exposition prénatale aux opioïdes chez le nourrisson, le jeune enfant et le milieu de l'enfance sont mal connues. On en sait encore moins sur les résultats cognitifs, comportementaux et scolaires des enfants qui développent NOWS. 

Nous passons en revue l’état de la littérature sur les conséquences neurodéveloppementales de l’exposition prénatale aux opioïdes, en mettant l’accent sur les études dans lesquelles les résultats de NOWS ont été examinés. Dans le but de réduire l'incidence de l'exposition prénatale aux opioïdes dans un proche avenir, nous soulignons la nécessité de mener de vastes études avec des participants recrutés de manière prospective et des schémas longitudinaux, en tenant compte de facteurs de confusion tels que le statut socio-économique, les variations institutionnelles dans les soins et l'utilisation par la mère d'autres substances , pour évaluer indépendamment l’impact total de NOWS. 

Comme solution plus immédiate, nous fournissons un programme de recherche future qui exploite le programme Influences environnementales des instituts nationaux de la santé sur les résultats pour la santé des enfants afin de remédier à de nombreuses lacunes méthodologiques graves dans la littérature, et nous répondons aux questions clés concernant les perspectives à court et à long terme. neurodéveloppemental à long terme des enfants exposés aux opioïdes avant la naissance.

Pediatrics. 2019 Aug 28. pii: e20190128. doi: 10.1542/peds.2019-0128.

Prenatal Opioid Exposure: Neurodevelopmental Consequences and Future Research Priorities

Conradt E¹, Flannery T², Aschner JL^3,4, Annett RD⁵, Croen LA⁶, Duarte CS^7,8, Friedman AM⁹, Guille C¹⁰, Hedderson MM⁶, Hofheimer JA¹¹, Jones MR¹², Ladd-Acosta C^12,13, McGrath M¹², Moreland A¹⁴, Neiderhiser JM¹⁵, Nguyen RHN¹⁶, Posner J⁸, Ross JL¹⁷, Savitz DA¹⁸, Ondersma SJ¹⁹, Lester BM^20,21.

Author information

1

Departments of Psychology, Pediatrics, and Obstetrics and Gynecology, University of Utah, Salt Lake City, Utah; elisabeth.conradt@psych.utah.edu.

2

School of Public Health, and.

3

Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, New York, New York.

4

Department of Pediatrics, Hackensack Meridian School of Medicine, Seton Hall University, Nutley, New Jersey.

5

Department of Pediatrics, University of Mississippi Medical Center, Jackson, Mississippi.

6

Division of Research, Kaiser Permanente, Oakland, California.

7

New York State Psychiatric Institute.

8

Department of Psychiatry, Columbia University, New York, New York.

9

Division of Maternal-Fetal Medicine, Columbia University Irving Medical Center, New York, New York.

10

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences and.

11

Department of Pediatrics, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina.

12

Department of Epidemiology and.

13

Wendy Klag Center for Autism and Developmental Disabilities, Bloomberg School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, Maryland.

14

National Crime Victims Research and Treatment Center, Medical University of South Carolina, Columbia, South Carolina.

15

Department of Psychology, The Pennsylvania State University, University Park, Pennsylvania.

16

Division of Epidemiology and Community Health, School of Public Health, University of Minnesota, Minneapolis, Minnesota.

17

Department of Pediatrics, Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children, Wilmington, Delaware; and.

18

Department of Epidemiology.

19

Merrill Palmer Skillman Institute and Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, Wayne State University, Detroit, Michigan.

20

Brown Center for the Study of Children at Risk and Departments of Psychiatry and Human Behavior and Pediatrics, Alpert Medical School, Brown University, Providence, Rhode Island.

21

Women and Infants Hospital in Rhode Island, Providence, Rhode Island.

Abstract

Neonatal opioid withdrawal syndrome (NOWS) has risen in prevalence from 1.2 per 1000 births in 2000 to 5.8 per 1000 births in 2012. Symptoms in neonates may include high-pitched cry, tremors, feeding difficulty, hypertonia, watery stools, and breathing problems. However, little is known about the neurodevelopmental consequences of prenatal opioid exposure in infancy, early childhood, and middle childhood. Even less is known about the cognitive, behavioral, and academic outcomes of children who develop NOWS. We review the state of the literature on the neurodevelopmental consequences of prenatal opioid exposure with a particular focus on studies in which NOWS outcomes were examined. Aiming to reduce the incidence of prenatal opioid exposure in the near future, we highlight the need for large studies with prospectively recruited participants and longitudinal designs, taking into account confounding factors such as socioeconomic status, institutional variations in care, and maternal use of other substances, to independently assess the full impact of NOWS. As a more immediate solution, we provide an agenda for future research that leverages the National Institutes of Health Environmental Influences on Child Health Outcomes program to address many of the serious methodologic gaps in the literature, and we answer key questions regarding the short- and long-term neurodevelopmental health of children with prenatal opioid exposure.

Copyright © 2019 by the American Academy of Pediatrics.

PMID:31462446

DOI:10.1542/peds.2019-0128

Influence relative des déficiences intellectuelles et de l’autisme sur la santé mentale et générale en Écosse: étude transversale portant sur tout un pays de 5,3 millions d’enfants et d’adultes

Aperçu: G.M.

OBJECTIFS:
Déterminer dans quelle mesure l'autisme et les déficiences intellectuelles sont associés de manière indépendante à une mauvaise santé mentale et générale, chez les enfants et les adultes.
CONCEPTION:
Étude transversale. Pour la population écossaise, les régressions logistiques ont porté sur les probabilités de déficience intellectuelle et d'autisme prédisant des problèmes de santé mentale et de mauvaise santé générale, corrigées en fonction de l'âge et du sexe.
PARTICIPANTS:
1 548 819 enfants / jeunes âgés de 0 à 24 ans et 3 746 584 adultes âgés de plus de 25 ans, dont 9396/1 548 819 enfants / jeunes avaient une déficience intellectuelle (0.6%), 25 063/1 548 819 enfants / jeunes étaient autistes (1,6%); et 16 953/3 746 584 adultes avaient une déficience intellectuelle (0,5%), 6649/3 746 584 adultes étaient autistes (0,2%). Ces chiffres sont basés sur l'auto-évaluation.
Principaux critères de jugement: État de santé général et santé mentale autodéclarés.
RÉSULTATS:
Chez les enfants / jeunes, les déficiences intellectuelles (OR 7,04, IC 95% de 6,30 à 7,87) et l'autisme (OR 25,08, IC 95% de 23,08 à 27,32) prédisent toutes deux de manière indépendante les problèmes de santé mentale. Chez l'adulte, la déficience intellectuelle (OR 3,50, IC 95%: 3,20 à 3,84) et l'autisme (OR 5,30, IC 95%, 4,80 à 5,85) prédisait de manière indépendante les conditions de santé mentale. Chez les enfants / jeunes, les déficiences intellectuelles (OR 18,34, IC 95%, 17,17 à 19,58) et l'autisme (OR 8,40, IC 95%, 8,02 à 8,80) prédisent toutes deux de manière indépendante une mauvaise santé générale. Chez l'adulte, la déficience intellectuelle (OR 7,54, IC 95% 7,02 à 8,10) et l'autisme (OR 4,46, IC 95% 4,06 à 4,89) prédisait de manière indépendante une mauvaise santé générale.
CONCLUSIONS:
Les déficiences intellectuelles et l'autisme prédisent indépendamment une mauvaise santé, les déficiences intellectuelles davantage pour la santé en général et l'autisme davantage pour la santé mentale. Les déficiences intellectuelles et l'autisme ne sont pas rares et, en raison de leur mauvaise santé, des services / soutiens suffisants sont nécessaires. Cela n'est pas simplement dû à la coexistence de ces conditions ou simplement à une déficience intellectuelle, car la population autiste est associée de manière indépendante à des inégalités de santé importantes par rapport à la population en général, tout au long de la vie.

BMJ Open. 2019 Aug 27;9(8):e029040. doi: 10.1136/bmjopen-2019-029040.

Relative influence of intellectual disabilities and autism on mental and general health in Scotland: a cross-sectional study of a whole country of 5.3 million children and adults

Kinnear D¹, Rydzewska E², Dunn K², Hughes-McCormack LA², Melville C², Henderson A², Cooper SA².

Author information

1

Institute of Health and Wellbeing, University of Glasgow, Glasgow, UK deborah.kinnear@glasgow.ac.uk.

2

Institute of Health and Wellbeing, University of Glasgow, Glasgow, UK.

Abstract

OBJECTIVES:

To determine the relative extent that autism and intellectual disabilities are independently associated with poor mental and general health, in children and adults.

DESIGN:

Cross-sectional study. For Scotland's population, logistic regressions investigated odds of intellectual disabilities and autism predicting mental health conditions, and poor general health, adjusted for age and gender.

PARTICIPANTS:

1 548 819 children/youth aged 0-24 years, and 3 746 584 adults aged more than 25 years, of whom 9396/1 548 819 children/youth had intellectual disabilities (0.6%), 25 063/1 548 819 children/youth had autism (1.6%); and 16 953/3 746 584 adults had intellectual disabilities (0.5%), 6649/3 746 584 adults had autism (0.2%). These figures are based on self-report.

MAIN OUTCOME MEASURES:

Self-reported general health status and mental health.

RESULTS:

In children/youth, intellectual disabilities (OR 7.04, 95% CI 6.30 to 7.87) and autism (OR 25.08, 95% CI 23.08 to 27.32) both independently predicted mental health conditions. In adults, intellectual disabilities (OR 3.50, 95% CI 3.20 to 3.84) and autism (OR 5.30, 95% CI 4.80 to 5.85) both independently predicted mental health conditions. In children/youth, intellectual disabilities (OR 18.34, 95% CI 17.17 to 19.58) and autism (OR 8.40, 95% CI 8.02 to 8.80) both independently predicted poor general health. In adults, intellectual disabilities (OR 7.54, 95% CI 7.02 to 8.10) and autism (OR 4.46, 95% CI 4.06 to 4.89) both independently predicted poor general health.

CONCLUSIONS:

Both intellectual disabilities and autism independently predict poor health, intellectual disabilities more so for general health and autism more so for mental health. Intellectual disabilities and autism are not uncommon, and due to their associated poor health, sufficient services/supports are needed. This is not just due to coexistence of these conditions or just to having intellectual disabilities, as the population with autism is independently associated with substantial health inequalities compared with the general population, across the entire life course.

© Author(s) (or their employer(s)) 2019. Re-use permitted under CC BY. Published by BMJ.

PMID:31462474

DOI:10.1136/bmjopen-2019-029040