Reversal of autism-like behaviors and metabolism in adult mice with single-dose antipurinergic therapy

Traduction: G.M.

Transl Psychiatry. 2014 Jun 17;4:e400. doi: 10.1038/tp.2014.33.

Revirement des comportements et métabolismes ressemblant à l'autisme chez la souris adulte avec une dose unique de traitement antipurinergique

Naviaux JC¹, Schuchbauer MA¹, Li K², Wang L², Risbrough VB³, Powell SB¹, Naviaux RK⁴.

• ¹Department of Psychiatry, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA.
• ²1] The Mitochondrial and Metabolic Disease Center, University of California San Diego School of Medicine, San Diego, CA, USA [2] Department of Medicine, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA.
• ³1] Department of Psychiatry, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA [2] Veterans Affairs Center for Excellence in Stress and Mental Health (CESAMH), La Jolla, CA, USA.
• ⁴1] The Mitochondrial and Metabolic Disease Center, University of California San Diego School of Medicine, San Diego, CA, USA [2] Department of Medicine, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA [3] Veterans Affairs Center for Excellence in Stress and Mental Health (CESAMH), La Jolla, CA, USA [4] Department of Pediatrics, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA [5] Department of Pathology, University of California San Diego School of Medicine, La Jolla, CA, USA.

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) touchent désormais de 1 à 2 % des enfants nés aux États-Unis. 
Des centaines de facteurs génétiques, métaboliques et environnementaux sont connus pour augmenter le risque de TSA. Des facteurs similaires sont connus pour influencer le risque de schizophrénie et le trouble bipolaire; Cependant, une explication mécaniste unificatrice est restée inaccessible.  
Ici, nous avons utilisé le modèle murin de l''activation immune maternelle (MIA) des  troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques pour étudier les effets d'une dose unique du de la suramine médicament antipurinergique sur le métabolisme et le comportement des animaux adultes. 
Nous avons constaté que les perturbations dans le comportement social, la préférence pour la nouveauté et le métabolisme ne sont pas permanents, mais sont traitables avec la thérapie antipurinergique (APT) dans ce modèle de TSA et de schizophrénie.  
Une seule dose de suramine (20 mg kg (-1) par voie intrapéritonéale (ip)) donnée à adultes âgés de 6 mois a restauré un comportement social normal, la préférence pour la nouveauté et le métabolisme.  
L'analyse métabolomique globale identifié le métabolisme des purines comme la voie de régulation clé. 
La correction du métabolisme des purines normalise 17 de 18 voies métaboliques qui ont été perturbées dans le modèle MIA.
Deux jours après le traitement, la concentration de la suramine dans le plasma et le tronc cérébral était de  7,64 uM pmol pl (-1) (± 0,50) et de  5,15 pmol mg (-1) (± 0,49), respectivement. 
Ces données montrent une bonne absorption de la suramine dans le système nerveux central, au niveau du tronc cérébral. La plupart des améliorations associées à l'APT ont été perdues 5 semaines après le traitement, conformément à la demi-vie plasmatique d'une semaine de la suramine chez la souris.  
Nos résultats montrent que le métabolisme des purines est un maître régulateur du comportement et du métabolisme dans le modèle MIA, et qu'une seule dose APT avec de la suramine renverse profondément ces anomalies, même chez les adultes.

PMID: 24937094

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) now affect 1-2% of the children born in the United States. Hundreds of genetic, metabolic and environmental factors are known to increase the risk of ASD. Similar factors are known to influence the risk of schizophrenia and bipolar disorder; however, a unifying mechanistic explanation has remained elusive. Here we used the maternal immune activation (MIA) mouse model of neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders to study the effects of a single dose of the antipurinergic drug suramin on the behavior and metabolism of adult animals. We found that disturbances in social behavior, novelty preference and metabolism are not permanent but are treatable with antipurinergic therapy (APT) in this model of ASD and schizophrenia. A single dose of suramin (20 mg kg(-1) intraperitoneally (i.p.)) given to 6-month-old adults restored normal social behavior, novelty preference and metabolism. Comprehensive metabolomic analysis identified purine metabolism as the key regulatory pathway. Correction of purine metabolism normalized 17 of 18 metabolic pathways that were disturbed in the MIA model. Two days after treatment, the suramin concentration in the plasma and brainstem was 7.64 μM pmol μl(-1) (±0.50) and 5.15 pmol mg(-1) (±0.49), respectively. These data show good uptake of suramin into the central nervous system at the level of the brainstem. Most of the improvements associated with APT were lost after 5 weeks of drug washout, consistent with the 1-week plasma half-life of suramin in mice. Our results show that purine metabolism is a master regulator of behavior and metabolism in the MIA model, and that single-dose APT with suramin acutely reverses these abnormalities, even in adults.