Association entre l'utilisation d'antidépresseurs sérotonergiques pendant la grossesse et le trouble du spectre de l'autisme chez les enfants

Aperçu: G.M.

Les observations antérieures d'un risque plus élevé de troubles du spectre de l'autisme chez les enfants avec une exposition aux antidépresseurs sérotonergiques pendant la grossesse peuvent avoir été confondues. L'étude propose d'évaluer l'association entre l'exposition aux antidépresseurs sérotonergiques pendant la grossesse et le trouble du spectre de l'autisme de l'enfant.

Il y avait 35906 naissances isolées à un âge gestationnel moyen de 38,7 semaines (50,4% étaient des hommes, l'âge maternel moyen était de 26,7 ans et la durée moyenne de suivi était de 4,95 ans). Parmi les 2837 grossesses (7,9%) exposées aux antidépresseurs, 2,0% (IC à 95%, 1,6% -2,6%) des enfants ont été diagnostiqués avec un trouble du spectre de l'autisme. L'incidence du trouble du spectre de l'autisme était de 4,51 pour 1000 ans-personne parmi les enfants exposés aux antidépresseurs contre 2,03 pour 1000 personnes chez les enfants non exposés. 

Chez les enfants nés de mères ayant un régime public de délivrance de médicaments en Ontario, au Canada, l'exposition aux antidépresseurs sérotonergiques chez l'utérus contre l'absence d'exposition n'a pas été associée au trouble du spectre de l'autisme chez l'enfant. Bien qu'une relation causale ne puisse pas être exclue, l'association précédemment observée s'explique par d'autres facteurs. 

JAMA. 2017 Apr 18;317(15):1544-1552. doi: 10.1001/jama.2017.3415.

Association Between Serotonergic Antidepressant Use During Pregnancy and Autism Spectrum Disorder in Children

Brown HK¹, Ray JG², Wilton AS³, Lunsky Y⁴, Gomes T⁵, Vigod SN¹.

Author information

1

Women's College Research Institute, Women's College Hospital, Toronto, Ontario, Canada2Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada3Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada.

2

Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada4Department of Obstetrics and Gynaecology, St Michael's Hospital, Toronto, Ontario, Canada5Department of Medicine, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

3

Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada.

4

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada3Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada6Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, Ontario, Canada.

5

Institute for Clinical Evaluative Sciences, Toronto, Ontario, Canada7Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

Importance:

Previous observations of a higher risk of child autism spectrum disorder with serotonergic antidepressant exposure during pregnancy may have been confounded.

Objective:

To evaluate the association between serotonergic antidepressant exposure during pregnancy and child autism spectrum disorder.

Design, Setting, and Participants:

Retrospective cohort study. Health administrative data sets were used to study children born to mothers who were receiving public prescription drug coverage during pregnancy in Ontario, Canada, from 2002-2010, reflecting 4.2% of births. Children were followed up until March 31, 2014.

Exposures:

Serotonergic antidepressant exposure was defined as 2 or more consecutive maternal prescriptions for a selective serotonin or serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor between conception and delivery.

Main Outcomes and Measures:

Child autism spectrum disorder identified after the age of 2 years. Exposure group differences were addressed by inverse probability of treatment weighting based on derived high-dimensional propensity scores (computerized algorithm used to select a large number of potential confounders) and by comparing exposed children with unexposed siblings.

Results:

There were 35 906 singleton births at a mean gestational age of 38.7 weeks (50.4% were male, mean maternal age was 26.7 years, and mean duration of follow-up was 4.95 years). In the 2837 pregnancies (7.9%) exposed to antidepressants, 2.0% (95% CI, 1.6%-2.6%) of children were diagnosed with autism spectrum disorder. The incidence of autism spectrum disorder was 4.51 per 1000 person-years among children exposed to antidepressants vs 2.03 per 1000 person-years among unexposed children (between-group difference, 2.48 [95% CI, 2.33-2.62] per 1000 person-years; hazard ratio [HR], 2.16 [95% CI, 1.64-2.86]; adjusted HR, 1.59 [95% CI, 1.17-2.17]). After inverse probability of treatment weighting based on the high-dimensional propensity score, the association was not significant (HR, 1.61 [95% CI, 0.997-2.59]). The association was also not significant when exposed children were compared with unexposed siblings (incidence of autism spectrum disorder was 3.40 per 1000 person-years vs 2.05 per 1000 person-years, respectively; adjusted HR, 1.60 [95% CI, 0.69-3.74]).

Conclusions and Relevance:

In children born to mothers receiving public drug coverage in Ontario, Canada, in utero serotonergic antidepressant exposure compared with no exposure was not associated with autism spectrum disorder in the child. Although a causal relationship cannot be ruled out, the previously observed association may be explained by other factors.

PMID: 28418480 

DOI: 10.1001/jama.2017.3415

Une mise à jour sur l'utilisation maternelle de médicaments antiépileptiques pendant la grossesse et ses résultats neurodéveloppementaux

Traduction partielle: G.M.

J Pediatr Genet. 2015 Jun;4(2):94-110. doi: 10.1055/s-0035-1556741.

An Update on Maternal Use of Antiepileptic Medications in Pregnancy and Neurodevelopment Outcomes

Gerard EE¹, Meador KJ².

Author information

• ¹Department of Neurology, Feinberg School of Medicine, Northwestern University, Chicago, Illinois, United States.
• ²Department of Neurology and Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, California, United States.

Abstract

Les médicaments antiépileptiques (DEA) sont prescrits couramment aux femmes en âge de procréer.L'exposition in utero à certains antiépileptiques peut avoir des conséquences cognitives et comportementales importantes pour l'enfant à naître. Récemment, des études prospectives de femmes prenant des antiépileptiques pendant la grossesse sont venues s'ajouter de manière significative à notre compréhension des risques tératogènes cognitifs et comportementaux liés à l'exposition foetal aux AED . Le valproate est clairement associé au développement cognitif, ainsi qu'à un risque accru de troubles tels que des troubles du spectre de l'autisme et l'autisme. L'exposition à la carbamazépine, lamotrigine, lévétiracétam, ou la phénytoïne en monothérapie est associée à des résultats cognitifs et comportementaux plus favorables que le valproate, mais davantage de données sont nécessaires pour préciser si ces antiépileptiques ont des effets plus subtils sur la cognition et le comportement. Il n'y a pas suffisamment de données sur les effets sur le développement des autres antiépileptiques chez l'homme. En outre, les mécanismes sous-jacents de la tératogenèse cognitive sont mal compris, y compris les facteurs génétiques qui affectent la sensibilité aux antiépileptiques.
Antiepileptic drugs (AEDs) are prescribed commonly to women of childbearing age. In utero exposure to some AEDs can have significant cognitive and behavioral consequences for the unborn child. Recently, prospective studies of women taking AEDs during pregnancy have added significantly to our understanding of cognitive and behavioral teratogenic risks posed by fetal AED exposure. Valproate is clearly associated with impaired cognitive development as well as an increased risk of disorders such as autism and autism spectrum disorder. Exposure to carbamazepine, lamotrigine, levetiracetam, or phenytoin monotherapy is associated with more favorable cognitive and behavioral outcomes than valproate, but more data are required to clarify if these AEDs have more subtle effects on cognition and behavior. There are insufficient data on the developmental effects of other AEDs in humans. Further, the underlying mechanisms of cognitive teratogenesis are poorly understood, including the genetic factors that affect susceptibility to AEDs.

PMID: 27617120    DOI: 10.1055/s-0035-1556741

Interpregnancy interval and risk of autistic disorder

Traduction: G.M.

 

Epidemiology. 2013 Nov;24(6):906-12. doi: 10.1097/01.ede.0000434435.52506.f5.

Intervalle entre les grossesses et risque de troubles autistiques

Gunnes N, Surén P, Bresnahan M, Hornig M, Lie KK, Lipkin WI, Magnus P, Nilsen RM, Reichborn-Kjennerud T, Schjølberg S, Susser ES, Øyen AS, Stoltenberg C.

CONTEXTE

Une étude récente de la Californie a rapporté un risque accru de troubles autistiques chez les enfants conçus un an après la naissance d'un frère . 

MÉTHODES

Nous avons évalué l'association entre l'intervalle inter-gestationnel et le risque de troubles autistiques en utilisant les données du registre à l'échelle nationale sur des pairs de frères et sœurs uniques nés en Norvège  . Nous avons défini l'intervalle inter-gestationnel  comme le temps entre la naissance du premier-né et la conception du second-né dans une fratrie . Le résultat intéressant était le trouble autistique chez le second -né .  

Les analyses ont été limitées aux fratries où le deuxième enfant est né en 1990-2004.  

Les odds ratios ( OR) ont été estimés par les modèles logistiques appropriés et les modèles additifs de logistique généralisée . 

RÉSULTATS

L'échantillon de l'étude comprenait 223 476 paires simples de frères et soeurs. Dans les fratries avec des intervalles de intergestationnels < 9 mois , 0,25 % des seconds -nés avait un trouble autistique , comparativement à 0,13 % dans la catégorie de référence ( ≥ 36 mois) . Pour les intervalles intergestationnels de moins de 9 mois, l' OR ajusté de troubles autistiques dans le deuxième -né était de 2,18 ( intervalle de confiance à 95 % 1,42 à 3,26. Le risque de troubles autistiques pour le deuxième -né a également été augmenté pour les intervalles de intergestationnels de 9-11 mois dans l'analyse ajustée ( OR = 1,71 [ IC à 95% = 1,07 à 2,64 ] ) . 

CONCLUSIONS

Conformément à un précédent rapport de la Californie , les intervalles inter-gestationnels inférieure à 1 an ont été associés à un risque accru de troubles autistiques chez le second-né .  

Une explication possible est l'épuisement des micronutriments chez les mères ayant des grossesses rapprochées .

Source

From the aNorwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway; bDepartment of Epidemiology, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, NY; cNew York State Psychiatric Institute, New York, NY; dCenter for Infection and Immunity, Mailman School of Public Health, Columbia University, New York, NY; eDepartment of Global Public Health and Primary Care, University of Bergen, Bergen, Norway; fCentre for Clinical Research, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway; gInstitute of Psychiatry, University of Oslo, Oslo, Norway; and hNic Waals Institute, Lovisenberg Diakonale Hospital, Oslo, Norway.

BACKGROUND:

A recent California study reported increased risk of autistic disorder in children conceived within a year after the birth of a sibling.

METHODS:

We assessed the association between interpregnancy interval and risk of autistic disorder using nationwide registry data on pairs of singleton full siblings born in Norway. We defined interpregnancy interval as the time from birth of the first-born child to conception of the second-born child in a sibship. The outcome of interest was autistic disorder in the second-born child. Analyses were restricted to sibships in which the second-born child was born in 1990-2004. Odds ratios (ORs) were estimated by fitting ordinary logistic models and logistic generalized additive models.

RESULTS:

The study sample included 223,476 singleton full-sibling pairs. In sibships with interpregnancy intervals <9 months, 0.25% of the second-born children had autistic disorder, compared with 0.13% in the reference category (≥ 36 months). For interpregnancy intervals shorter than 9 months, the adjusted OR of autistic disorder in the second-born child was 2.18 (95% confidence interval 1.42-3.26). The risk of autistic disorder in the second-born child was also increased for interpregnancy intervals of 9-11 months in the adjusted analysis (OR = 1.71 [95% CI = 1.07-2.64]).

CONCLUSIONS:

Consistent with a previous report from California, interpregnancy intervals shorter than 1 year were associated with increased risk of autistic disorder in the second-born child. A possible explanation is depletion of micronutrients in mothers with closely spaced pregnancies.

PMID: 24045716

Antidepressant exposure in pregnancy and risk of autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Clin Epidemiol. 2013 Nov 15;5:449-459.

Exposition aux antidépresseurs pendant la grossesse et risque de troubles du spectre autistique

Sørensen MJ, Grønborg TK, Christensen J, Parner ET, Vestergaard M, Schendel D, Pedersen LH.

Source

Regional Centre of Child and Adolescent Psychiatry, Aarhus University Hospital, Risskov, Denmark.

Abstract

Sørensen MJ , Grønborg savoirs traditionnels , Christensen J , Parner ET , Vestergaard M , D Schendel , Pedersen LH .Source
Centre régional de pédopsychiatrie de l'hôpital universitaire d'Aarhus , Risskov , Danemark .

CONTEXTE 

L'utilisation des antidépresseurs pendant la grossesse et la prévalence des troubles du spectre de l'autisme ont augmenté ensemble au cours des dernières années . Un lien de causalité a été suggéré récemment , mais l'association peut être confondue par l'indication sous-jacente de l'utilisation des antidépresseurs . Nous avons étudié l' association entre la consommation maternelle d'antidépresseurs pendant la grossesse et l'autisme , en contrôlant les facteurs de confusion potentiels . 

MÉTHODES

Nous avons identifié tous les enfants nés vivants au Danemark 1996-2006 ( n = 668 468 ) et de leurs parents dans le Danish Civil Registration System . Nous avons obtenu des informations sur les prescriptions de la mère pendant la grossesse remplis à partir du Danish National Prescription Registry , et sur ​​les diagnostics de troubles du spectre de l'autisme chez les enfants et les diagnostics de troubles psychiatriques chez les parents du Danish Psychiatric Central Registerl .  
Dans une analyse de cohorte , nous avons estimé les ratios liés au hasard des troubles du spectre autistique chez les enfants exposés aux antidépresseurs pendant la grossesse par rapport aux enfants qui n'ont pas été exposés , en utilisant une analyse de régression proportionnelle du au hasard. En outre , nous avons estimé le risque de trouble du spectre autistique dans un modèle avec la fratrie.

RÉSULTATS

Les enfants exposés avant la naissance aux antidépresseurs avaient un risque relatif ajusté de 1,5 ( 95 % intervalle de confiance [ IC ] 1.2 à 1.9 ) pour les troubles du spectre de l'autisme par rapport aux enfants non exposés.  
En limitant l'analyse aux enfants de femmes ayant reçu un diagnostic de trouble affectif , le hazard ratio ajusté était de 1,2 (IC 95% 0,7 à 2,1 ) , et le risque a été réduit lorsque les enfants exposés ont été comparés avec leurs frères et sœurs non exposées ( hazard ratio ajusté 1,1 ; IC à 95% 0,5-2,3 ) . 

CONCLUSION

Après contrôle des facteurs de confusion importants , il n'y avait pas d'association significative entre l'exposition prénatale à des médicaments antidépresseurs et des troubles du spectre autistique chez la progéniture .
 

BACKGROUND:Both the use of antidepressant medication during pregnancy and the prevalence of autism spectrum disorder have increased during recent years. A causal link has recently been suggested, but the association may be confounded by the underlying indication for antidepressant use. We investigated the association between maternal use of antidepressant medication in pregnancy and autism, controlling for potential confounding factors.
METHODS:We identified all children born alive in Denmark 1996-2006 (n=668,468) and their parents in the Danish Civil Registration System. We obtained information on the mother's prescriptions filled during pregnancy from the Danish National Prescription Registry, and on diagnoses of autism spectrum disorders in the children and diagnoses of psychiatric disorders in the parents from the Danish Psychiatric Central Register. In a cohort analysis, we estimated hazard ratios of autism spectrum disorders in children exposed to antidepressant medication during pregnancy compared with children who were not exposed, using Cox proportional hazards regression analysis. Furthermore, we estimated the risk for autism spectrum disorder in a sibling design.
RESULTS:Children exposed prenatally to antidepressants had an adjusted hazard ratio of 1.5 (95% confidence interval [CI] 1.2-1.9) for autism spectrum disorder compared with unexposed children. Restricting the analysis to children of women with a diagnosis of affective disorder, the adjusted hazard ratio was 1.2 (95% CI 0.7-2.1), and the risk was further reduced when exposed children were compared with their unexposed siblings (adjusted hazard ratio 1.1; 95% CI 0.5-2.3).
CONCLUSION:After controlling for important confounding factors, there was no significant association between prenatal exposure to antidepressant medication and autism spectrum disorders in the offspring.

PMID: 24255601

Risky exposures

Traduction : J.V.

Expositions à risque

Emily Singer - 3 mai 2013 - SFARI

Un certain nombre d'études ont suggéré que l'utilisation d'antidépresseurs ou du médicament anti-épileptique valproate par les femmes enceintes augmente le risque d'autisme chez leurs enfants. Deux nouvelles études à grande échelle publiées en Avril, englobant respectivement 47.700 et 650.000 enfants, confirment ce risque.

Parce que la moitié des grossesses aux États-Unis ne sont pas planifiées, il est important pour les femmes en âge de procréer d'avoir des informations précises sur les risques associés à ces médicaments.

L'étude valproate, publié le 24 Avril dans le « Journal of the American Medical Association », est la plus importante à ce jour pour examiner le lien entre l'autisme et l'exposition prénatale au valproate. 

Des chercheurs de l'hôpital universitaire d'Aarhus au Danemark ont ​​analysé les données de plus de 655 615 enfants nés dans le pays de 1996 à 2006. Ils ont utilisé les données nationales pour déterminer que 5437 enfants ont ensuite été diagnostiqués avec autisme, y compris 2.067 avec le plus sévère trouble autistique, et que 508 avaient été exposés au valproate in utero.

Sur la base de ces chiffres, le taux d'autisme global est de 1,53 % et 0,48 % pour les troubles autistiques. Les enfants qui ont été exposés avant la naissance au valproate ont un risque absolu de 4,42 %, soit une multiplication par 3. Pour le trouble autistique, le risque absolu est de 2,5 %, ce qui représente une multiplication par 6.

Ces taux sont un peu plus faibles que dans une étude de 2008, qui a constaté une multiplication par 7 du risque lié au valproate, probablement parce que la nouvelle étude est de beaucoup plus grande taille. (L'étude de 2008 a analysé 632 enfants, environ la moitié d'entre eux nés de femmes ayant pris le médicament pendant la grossesse.)

Les chercheurs ont contrôlé d'autres facteurs associés à un risque accru d'autisme, comme l'âge et les conditions psychiatriques, le poids de naissance, le sexe des parents et des malformations congénitales.

L'exposition prénatale au valproate est bien connue pour déclencher des symptômes d'autisme, comme chez les animaux. En effet, le traitement par le valproate est souvent utilisé pour créer un modèle de rat de la maladie.

Les indices de cafard   

La seconde étude, publiée le 19 Avril dans le « British Medical Journal », a analysé les données sur un sous-ensemble de jeunes vivant dans le comté de Stockholm en Suède entre 2001 et 2007. L'étude a inclus 4429 enfants atteints d'autisme et 43 277 témoins, âgés de 0 à 17 ans.

L'étude a révélé que la dépression maternelle augmente le risque d'autisme d'environ 60 %. 1 % des mères du groupe autiste a fait une dépression pendant la grossesse,

comparativement à environ 0,6 % des mères dans le groupe témoin. Cette augmentation du risque semble être limitée à l'autisme sans déficience intellectuelle. Le taux de dépression paternelle était d'environ 0,4 % dans les deux groupes.

La prise d'antidépresseurs pendant la grossesse double le risque d'avoir un enfant avec autisme, encore limité aux enfants sans déficience intellectuelle. Les taux sont similaires pour les deux inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine comme la fluoxétine (Prozac) et les anciens antidépresseurs tricycliques, y compris l'imipramine (Tofranil).

Les chercheurs disent qu'il est impossible de séparer le risque lié à l'utilisation des antidépresseurs contre le risque dû à la dépression elle-même, ce qui rend particulièrement difficile pour les femmes de décider de prendre les médicaments pendant la grossesse. Les résultats "posent un problème majeur en matière de conseils cliniques aux femmes enceintes souffrant de dépression", écrivent-ils.

Si une partie du risque est liée à la dépression elle-même, il est possible que les antidépresseurs pourraient réellement aider. Mais une petite étude de 300 femmes ayant pris des antidépresseurs pendant la grossesse, publiée en 2011, a lié à un risque accru spécifiquement l'utilisation des antidépresseurs.

Les chercheurs soulignent que le diagnostic de la dépression dans leur étude s'est appuyé sur les dossiers de soins spécialisés en psychiatrie et est donc susceptible de représenter les cas les plus graves. (La plupart des personnes souffrant de dépression ne cherchent pas d'aide.)

Compte tenu de l'utilisation croissante des antidépresseurs au cours des 20 dernières années, certaines personnes ont suggéré que ces médicaments contribuent à l'augmentation de la prévalence de l'autisme. Cependant, les chercheurs affirment que l'utilisation des antidépresseurs représenterait moins de 1% des cas d'autisme.