Découverte des séquences comportementales récurrentes dans l'activité sociale du rat Wistar: soutien possible aux études sur les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Cette étude a été entreprise pour étudier si, dans les activités interactives du rat, des séquences récurrentes d'événements comportementaux pourraient être identifiées et comment et dans quelle mesure chaque composante de la paire est impliquée. À cette fin, l'analyse multivariée du motif temporel (t-pattern) a été appliquée aux interactions sociales de 9 paires de rats Wistar mâles testés en champ ouvert. 

Les résultats montrent que l'activité de deux rats Wistar en interaction est structurée sur la base de plusieurs séquences temporelles récurrentes. En outre, les interactions sociales semblent être exprimées aussi par des t-patterns où les éléments comportementaux sont réalisés par des animaux qui ne semblent pas interagir. Un soutien de l'analyse du modèle t aux études sur les troubles du spectre de l'autisme est proposé.

Neurosci Lett. 2017 May 17. pii: S0304-3940(17)30419-6. doi: 10.1016/j.neulet.2017.05.031.

Discovery of recurring behavioural sequences in Wistar rat social activity: possible support to studies on Autism Spectrum Disorders

Casarrubea M¹, Faulisi F², Cudia A³, Cancemi D³, Cardaci M⁴, Magnusson MS⁵, Crescimanno G⁶.

Author information

1

Dept. of Experimental Biomedicine and Clinical Neurosciences (Bio.Ne.C.), Human Physiology Section "Giuseppe Pagano", Laboratory of Behavioral Physiology, University of Palermo, Palermo, Italy; Technologies of Knowledge Interdepartmental Center (C.I.T.C.), University of Palermo, Palermo, Italy.

2

Dept. of Experimental Biomedicine and Clinical Neurosciences (Bio.Ne.C.), Human Physiology Section "Giuseppe Pagano", Laboratory of Behavioral Physiology, University of Palermo, Palermo, Italy.

3

Dept. of Psychological Sciences, Pedagogy and Formation, University of Palermo, Palermo, Italy.

4

Dept. of Psychological Sciences, Pedagogy and Formation, University of Palermo, Palermo, Italy; Technologies of Knowledge Interdepartmental Center (C.I.T.C.), University of Palermo, Palermo, Italy.

5

Human Behavior Laboratory, University of Iceland, Reykjavik, Iceland.

6

Dept. of Experimental Biomedicine and Clinical Neurosciences (Bio.Ne.C.), Human Physiology Section "Giuseppe Pagano", Laboratory of Behavioral Physiology, University of Palermo, Palermo, Italy; Technologies of Knowledge Interdepartmental Center (C.I.T.C.), University of Palermo, Palermo, Italy. Electronic address: giuseppe.crescimanno@unipa.it

Abstract

This study was undertaken to investigate whether, in rat interactive activities, recurring sequences of behavioural events might be identified and how and to what extent each component of the pair is involved. To this aim, the multivariate temporal-pattern (t-pattern) analysis was applied to the social interactions of 9 pairs of male Wistar rats tested in open field. Interactive activities were classified into intra- and inter-subjects. Quantitative evaluations showed that intra-subject behavioural elements represented 62.37% and inter-subject ones 37.63% of the comprehensive behaviour. T-pattern analysis revealed the presence of 221 different t-patterns organized in four different categories: containing exclusively inter-subject elements; containing both inter- and intra-subject elements; consisting of rat 1 and rat 2 intra-subject elements and, finally, consisting of intra-subject elements carried out by one of the two subjects. Results show that the activity of two interacting Wistar rats is structured on the basis of several recurring temporal sequences. Moreover, social interactions appear to be expressed also by t-patterns where the behavioural elements are carried out by animals seemingly not interacting. A support of t-pattern analysis to studies on Autism Spectrum Disorders is proposed.


Copyright © 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.



PMID: 28527716

DOI: 10.1016/j.neulet.2017.05.031

Le lipopolysaccharide prénatal induit une hypoactivité dopaminergique hypothalamique et des comportements autistiques: auto-toilettage répétitif et stéréotypes

Aperçu: G.M.

Des recherches antérieures menées par ces deux chercheurs ont montré que l'exposition prénatale au lipopolysaccharide (LPS), qui imite l'infection par des bactéries gram-négatives, induit des déficits sociaux, cognitifs et de communication. Pour un dépistage complet des comportements autistiques, l'objectif de cette étude était d'évaluer si notre modèle de rat induit également des comportements stéréotypés restreints et répétitifs. Les chercheurs ont étudié la microstructure de l'auto-toilettage. Ils ont également étudié la neurochimie de l'hypothalamus et du cortex frontal, qui sont des zones cérébrales liées à l'autisme pour mieux comprendre les mécanismes centraux impliqués dans leur  modèle.

L'exposition prénatale au LPS au jour de la gestation 9,5 a augmenté les épisodes de lavage de la tête (fréquence et temps), ainsi que l'auto-toilettage total. En outre, le LPS prénatal a induit une hypoactivité dopaminergique (métabolite et rotation de HVA) dans l'hypothalamus. Par conséquent, le modèle de rat proposé a induit des comportements stéréotypés restreints et répétitifs et les autres principaux symptômes de l'autisme expérimentalement étudiés dans les modèles de rongeurs et également chez les personnes avec un diagnostic de TSA. 

Les altérations dopaminergiques de l'hypothalamie semblent être associées aux comportements autistiques. 

Behav Brain Res. 2017 May 16. pii: S0166-4328(17)30548-X. doi: 10.1016/j.bbr.2017.05.013.

Prenatal lipopolysaccharide induces hypothalamic dopaminergic hypoactivity and autistic-like behaviors: repetitive self-grooming and stereotypies

Kirsten TB¹, Bernardi MM².

Author information

1

Department of Pathology, School of Veterinary Medicine, University of São Paulo, Av. Prof. Dr. Orlando Marques de Paiva, 87, São Paulo, SP, 05508-270, Brazil; Environmental and Experimental Pathology, Paulista University, Rua Dr. Bacelar, 1212, São Paulo, SP, 04026-002, Brazil. Electronic address: thik@outlook.com.

2

Environmental and Experimental Pathology, Paulista University, Rua Dr. Bacelar, 1212, São Paulo, SP, 04026-002, Brazil.

Abstract

Previous investigations by our group have shown that prenatal exposure to lipopolysaccharide (LPS), which mimics infection by gram-negative bacteria, induces social, cognitive, and communication deficits. For a complete screening of autistic-like behaviors, the objective of this study was to evaluate if our rat model also induces restricted and repetitive stereotyped behaviors. Thus, we studied the self-grooming microstructure. We also studied the neurochemistry of hypothalamus and frontal cortex, which are brain areas related to autism to better understand central mechanisms involved in our model. Prenatal LPS exposure on gestational day 9.5 increased the head washing episodes (frequency and time), as well as the total self-grooming. However, body grooming, paw/leg licking, tail/genital grooming, and circling behavior/tail chasing did not vary significantly among the groups. Moreover, prenatal LPS induced dopaminergic hypoactivity (HVA metabolite and turnover) in the hypothalamus. Therefore, our rat model induced restricted and repetitive stereotyped behaviors and the other main symptoms of autism experimentally studied in rodent models and also found in patients. The hypothalamic dopaminergic impairments seem to be associated with the autistic-like behaviors.

Copyright © 2017 Elsevier B.V. All rights reserved.

 

PMID: 28526515

DOI: 10.1016/j.bbr.2017.05.013

Phénotypes cognitifs aberrants et expression de BDNF altérée par l'hippocampe liées à des modifications épigénétiques chez la souris dépourvue de protéine d'échafaudage post-synaptique SHANK1: Implications pour le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

L'ensemble des résultats indique que les deletions de Shank1 conduisent à un phénotype cognitif aberrant caractérisé par des déficiences graves dans la mémoire de reconnaissance d'objet et l'augmentation des taux de BDNF hippocampiques, éventuellement à cause de modifications épigénétiques.  

Ce résultat confirme le lien entre TSA et handicap intellectuel, et suggère une régulation épigénétique comme cible thérapeutique potentielle. 

Hippocampus. 2017 May 12. doi: 10.1002/hipo.22741.

Aberrant cognitive phenotypes and altered hippocampal BDNF expression related to epigenetic modifications in mice lacking the post-synaptic scaffolding protein SHANK1: Implications for autism spectrum disorder

Sungur AÖ¹, Jochner MCE¹, Harb H², Kılıç A², Garn H², Schwarting RKW¹, Wöhr M¹.

Author information

1

Behavioral Neuroscience, Experimental and Biological Psychology, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

2

Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry-Molecular Diagnostics, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a class of neurodevelopmental disorders characterized by persistent deficits in social communication/interaction, together with restricted/repetitive patterns of behavior. ASD is among the most heritable neuropsychiatric conditions, and while available evidence points to a complex set of genetic factors, the SHANK gene family has emerged as one of the most promising candidates. Here, we assessed ASD-related phenotypes with particular emphasis on social behavior and cognition in Shank1 mouse mutants in comparison to heterozygous and wildtype littermate controls across development in both sexes. While social approach behavior was evident in all experimental conditions and social recognition was only mildly affected by genotype, Shank1^-/- null mutant mice were severely impaired in object recognition memory. This effect was particularly prominent in juveniles, not due to impairments in object discrimination, and replicated in independent mouse cohorts. At the neurobiological level, object recognition deficits were paralleled by increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein expression in the hippocampus of Shank1^-/- mice; yet BDNF levels did not differ under baseline conditions. We therefore investigated changes in the epigenetic regulation of hippocampal BDNF expression and detected an enrichment of histone H3 acetylation at the Bdnf promoter1 in Shank1^-/- mice, consistent with increased learning-associated BDNF. Together, our findings indicate that Shank1 deletions lead to an aberrant cognitive phenotype characterized by severe impairments in object recognition memory and increased hippocampal BDNF levels, possibly due to epigenetic modifications. This result supports the link between ASD and intellectual disability, and suggests epigenetic regulation as a potential therapeutic target. This article is protected by copyright. All rights reserved.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28500650

DOI: 10.1002/hipo.22741

Les progrès dans la compréhension de la physiopathologie des troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du développement neurologique hétérogènes communs avec la triade typique de symptômes: troubles de l'interaction sociale, anomalies du langage et de la communication et comportement stéréotypé. Malgré une recherche approfondie, l'étiologie et la pathogenèse des TSA demeurent largement incertaines. Le manque de connaissances solides sur les mécanismes de ces troubles diminue les possibilités de traitement pathogénétique de l'autisme. Différentes théories sont proposées pour expliquer la pathophysiologie sous-jacente aux TSA. Malgré le fait qu'aucun d'entre eux n'est en mesure d'expliquer complètement les altérations du système nerveux des patients avec un diagnostic de TSA, ces hypothèses ont contribué à mettre en évidence les mécanismes les plus importants dans le développement de ce trouble complexe. Certaines théories nouvelles sont basées sur des études de neurovisualisation, d'autres sur les données provenant d'études génomiques, qui sont de plus en plus disponibles dans le monde entier. Comme la recherche dans ce domaine dépend en grande partie des modèles animaux, il y a une discussion en cours et la recherche de la reproduction la plus appropriée de la pathologie. Ici, l'étude fournit un aperçu des théories actuelles de l'origine et du développement des TSA discutées dans le contexte des modèles existants et propose des modèle murins du TSA.

Behav Brain Res. 2017 May 9. pii: S0166-4328(17)30431-X. doi: 10.1016/j.bbr.2017.04.038.

Advances in Understanding the Pathophysiology of Autism Spectrum Disorders

Yenkoyan K¹, Grigoryan A², Fereshetyan K³, Yepremyan D³.

Author information

1

Yerevan State Medical University, Biochemistry Department, Yerevan, Armenia. Electronic address: konstantin.yenkoyan@meduni.am

2

Yerevan State Medical University, Pathophysiology Department, Yerevan, Armenia.

3

Yerevan State Medical University, Biochemistry Department, Yerevan, Armenia.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are common heterogeneous neurodevelopmental disorders with typical triad of symptoms: impaired social interaction, language and communication abnormalities, and stereotypical behavior. Despite extensive research, the etiology and pathogenesis of ASD remain largely unclear. The lack of solid knowledge on the mechanisms of these disorders decreases the opportunities for pathogenetic treatment of autism. Various theories where proposed in order to explain the pathophysiology underlying ASD. Despite the fact that none of them is able to completely explain the impairments in the nervous system of ASD patients, these hypotheses were instrumental in highlighting the most important mechanisms in the development of this complex disorder. Some new theories are based on neurovisualization studies, others on the data from genomic studies, which become increasingly available worldwide. As the research in this field is largely dependent on the animal models, there is an ongoing discussion and search for the most appropriate one adequately reproducing the pathology. Here we provide an overview of current theories of the origin and development of ASD discussed in the context of existing and proposed rodent models of ASD.

Copyright © 2017. Published by Elsevier B.V.

PMID: 28499914

DOI: 10.1016/j.bbr.2017.04.038

Traitement postnatal utilisant des suppléments de curcumine pour modifier les dommages dans les modèles d'autisme induits par les VPA

Aperçu: G.M.

L'acide valproïque (VPA) est utilisé comme agent antiépileptique de première ligne et subit des essais cliniques pour être utilisés comme traitement pour de nombreux troubles. Les mères subissant un traitement VPA pendant la grossesse précoce auraient montré des taux accrus d'autisme parmi leurs descendants. Les avantages de la supplémentation en curcumine ont été étudiés en utilisant un modèle animal d'autisme induit par VPA.

 La curcumine joue un rôle thérapeutique significatif dans l'atténuation des lésions cérébrales qui a été induite par l'exposition prénatale au VPA chez les rats; Cependant, son rôle thérapeutique en tant que complément alimentaire doit encore être certifié pour être utilisé chez l'homme.

BMC Complement Altern Med. 2017 May 10;17(1):259. doi: 10.1186/s12906-017-1763-7.

Postnatal treatment using curcumin supplements to amend the damage in VPA-induced rodent models of autism

Al-Askar M¹, Bhat RS¹, Selim M², Al-Ayadhi L^3,4,5, El-Ansary A^6,7,8.

Author information

1

Department of Biochemistry, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

2

Department of Zoology, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

3

Department of Physiology, Faculty of Medicine, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

4

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia.

5

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

6

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

7

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

8

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. elansary@ksu.edu.sa.

Abstract

BACKGROUND:

Valproic acid (VPA) is used as a first-line antiepileptic agent and is undergoing clinical trials for use as a treatment for many disorders. Mothers undergoing VPA treatment during early pregnancy reportedly show increased rates of autism among their offspring. The benefits of curcumin supplementation were investigated using an animal model of VPA-induced autism.

METHODS:

The study was performed using a rodent model of autism by exposing rat fetuses to valproic acid (VPA) on the 12.5th day of gestation. At 7 days from their birth, the animals were supplemented with a specific dose of curcumin. Forty neonatal male Western Albino rats were divided into four groups. Rats in group I received only phosphate-buffered saline, rats in group II were the prenatal VPA exposure newborns, rats in group III underwent prenatal VPA exposure supplemented with postnatal curcumin, and rats in group IV were given only postnatal curcumin supplements.

RESULTS:

VPA rats exhibited delayed maturation and lower body and brain weights with numerous signs of brain toxicity, such as depletion of IFN-γ, serotonin, glutamine, reduced glutathione, glutathione S-transferase, lipid peroxidase with an increase in CYP450, IL-6, glutamate, and oxidized glutathione. A curcumin supplement moderately corrected these dysfunctions and was especially noticeable in improving delayed maturation and abnormal weight.

CONCLUSIONS:

Curcumin plays a significant therapeutic role in attenuating brain damage that has been induced by prenatal VPA exposure in rats; however, its therapeutic role as a dietary supplement still must be certified for use in humans.

PMID: 28486989

DOI: 10.1186/s12906-017-1763-7

Le modèle murin de l'autisme induit par l'acide valproïque

Aperçu: G.M.

L'autisme est un trouble du développement neurologique tout au long de la vie caractérisé par des déficiences de la communication et de l'interaction sociales et par des comportements, des intérêts et des activités répétitifs. Bien que l'autisme ait une forte composante génétique, les facteurs environnementaux, y compris les toxines, les pesticides, les infections et les médicaments, sont connus pour conférer une susceptibilité à l'autisme, probablement en induisant des changements épigénétiques. En particulier, l'exposition à l'acide valproïque (VPA) pendant la grossesse a été démontrée pour augmenter le risque d'autisme chez les enfants. De plus, les rongeurs exposés à ce médicament présentent avant tout des phénotypes comportementaux caractéristiques de l'état humain. En effet, des études sur les animaux ont montré que l'exposition in utero au VPA des rongeurs représente un modèle robuste d'autisme. Le modèle VPA fournit un outil précieux pour enquêter sur la neurobiologie sous-jacente au comportement autistique et pour détecter de nouvelles thérapeutiques. Ici, les chercheurs examinent le modèle d'autisme induit par le VPA, en soulignant son importance et sa fiabilité en tant que modèle animal d'autisme induit par l'environnement.

Exp Neurol. 2017 May 1. pii: S0014-4886(17)30110-3. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.04.017.

The valproic acid-induced rodent model of autism

Nicolini C¹, Fahnestock M².

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON L8S 4K1, Canada.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Neurosciences, McMaster University, Hamilton, ON L8S 4K1, Canada. Electronic address: fahnest@mcmaster.ca

Abstract

Autism is a lifelong neurodevelopmental disorder characterized by impairments in social communication and interaction and by repetitive patterns of behavior, interests and activities. While autism has a strong genetic component, environmental factors including toxins, pesticides, infection and drugs are known to confer autism susceptibility, likely by inducing epigenetic changes. In particular, exposure to valproic acid (VPA) during pregnancy has been demonstrated to increase the risk of autism in children. Furthermore, rodents prenatally exposed to this drug display behavioral phenotypes characteristics of the human condition. Indeed, animal studies have shown that in utero exposure to VPA of rodents represents a robust model of autism exhibiting face, construct and predictive validity. This model might better represent the many cases of idiopathic autism which are of environmental/epigenetic origins than do transgenic models carrying mutations in single autism-associated genes. The VPA model provides a valuable tool to investigate the neurobiology underlying autistic behavior and to screen for novel therapeutics. Here we review the VPA-induced rodent model of autism, highlighting its importance and reliability as an environmentally-induced animal model of autism.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28472621

DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.04.017

Le récepteur de l'adénosine A2A module la fonction neuro-immune à l'aide de la signalisation gamma t (RORγt) dérivée de Th17 / rétinoïde (RORγt) dans un modèle de souris BTBR T + Itpr3tf / J de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble complexe du développement neurologique caractérisé par des interactions sociales anormales, des comportements répétitifs qui nuisent à la communication sociale et des intérêts circonscrits. Les souris consanguines BTBR T + tf / J (BTBR) sont généralement utilisées comme modèle pour le TSA, car elles montrent des comportements répétitifs et des déficits sociaux qui ressemblent à des signes de TSA chez les humains. Les récepteurs de l'adénosine A2A (A2AR) sont considérés comme des cibles potentielles dans le traitement des maladies immunitaires, inflammatoires et neurodégénératives.

Cette étude, a exploré les effets potentiels de l'antagoniste SCHA 5826 (SCH) et de l'agoniste CGS 21680 (CGS) du récepteur  de l'adénosine A2A sur le comportement (auto-toilettage), les résultats du test de la plaque chauffante et les niveaux d'expression de l'IL-17A + , RORγt +, Foxp3 + et IL-10 + dans des cellules de sécrétion CD4 + T chez des souris BTBR et C57BL / 6 (B6). 

Les souris traitées par CGS ont montré un score d'auto-toilettage significativement modifié et une réponse réduite au test de la plaque chauffante. Les résultats ont également révélé que le SCH augmentait efficacement les niveaux d'expression de IL-17A + et RORγt + et diminuait les niveaux d'expression Foxp3 + et IL-10 + dans les cellules CD4 +. Cependant, le traitement avec CGS a considérablement inversé ces effets. En outre, CGS a considérablement diminué les niveaux d'IL-17A, RORγt, Stat3 et pStat3 et a augmenté les niveaux d'expression de l'ARNm et des protéines Foxp3 et IL-10 par rapport au contrôle BTBR et aux traitements SCH.  

Ces résultats indiquent clairement que l'agoniste de la CGS A2AR peut représenter une cible unique pour les futures stratégies thérapeutiques pour la dysfonction neuro-immune.

Cell Signal. 2017 Apr 21. pii: S0898-6568(17)30114-6. doi: 10.1016/j.cellsig.2017.04.014.

Adenosine A2A receptor modulates neuroimmune function through Th17/retinoid-related orphan receptor gamma t (RORγt) signaling in a BTBR T+ Itpr3tf/J mouse model of autism

Ansari MA¹, Nadeem A¹, Attia SM², Bakheet SA¹, Mohammad R³, Ahmad SF⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

2

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia; Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Al-Azhar University, Cairo, Egypt.

3

Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

4

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. Electronic address: fashaikh@ksu.edu.sa

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder characterized by abnormal social interactions, repetitive behaviors that impair social communication, and circumscribed interests. BTBR T+tf/J (BTBR) inbred mice are generally used as a model for ASD, as they show repetitive behaviors and social deficits that resemble signs of ADS in humans. Adenosine A2A receptors (A2ARs) are considered as potential targets in the treatment of immune, inflammatory, and neurodegenerative diseases. In this study, we investigated the potential effects of the A2A adenosine receptor (A2AR) antagonist SCH 5826 (SCH) and agonist CGS 21680 (CGS) on behavior (self-grooming), hot plate test results, and expression levels of IL-17A⁺, RORγt⁺, Foxp3⁺, and IL-10⁺ in CD4⁺ T spleen cells in BTBR and C57BL/6 (B6) mice. We also assessed IL-17A, RORγt, Stat3, pStat3, Foxp3, and IL-10 mRNA and protein expression levels in the brain tissue. The CGS-treated mice showed a significantly altered self-grooming score and a reduced response to the hot plate test. The results further revealed that the SCH efficiently increased the IL-17A⁺ and RORγt⁺ expression levels and decreased the Foxp3⁺ and IL-10⁺ expression levels in CD4⁺ cells. However, the treatment with CGS significantly reversed these effects. In addition, CGS significantly decreased the IL-17A, RORγt, Stat3, and pStat3 levels and increased the Foxp3 and IL-10 mRNA and protein expression levels as compared with the BTBR control and SCH treatments. Our results clearly indicate that the CGS A2AR agonist may represent a unique target for future therapeutic strategies for neuroimmune dysfunction.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28438638

DOI: 10.1016/j.cellsig.2017.04.014

La déficience en Ptchd1 induit des dysfonctionnements synaptiques et cognitifs excitateurs chez la souris

Aperçu: G.M.

Le développement de la synapse et l'activité neuronale représentent des processus fondamentaux pour l'établissement de la fonction cognitive. L'organisation structurale ainsi que les voies de signalisation allant de la stimulation des récepteurs à la régulation de l'expression des gènes sont médiées par l'activité synaptique et mal interprétées dans les troubles du développement neurologique tels que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) et la déficience intellectuelle (DI).

Des mutations délétères dans le gène PTCHD1 ont été décrites chez des patients mâles avec une DI ou un TSA lié à l'X.

Les résultats confirment que la carence en PTCHD1 induit un trouble du développement neurologique entraînant une dysfonction synaptique excitatrice.  

Mol Psychiatry. 2017 Apr 18. doi: 10.1038/mp.2017.39.

Ptchd1 deficiency induces excitatory synaptic and cognitive dysfunctions in mouse

Ung DC^1,2, Iacono G³, Méziane H⁴, Blanchard E^1,5,6, Papon MA^1,2, Selten M⁷, van Rhijn JR⁷, Montjean R^8,9,10,11, Rucci J^8,9,10,11, Martin S¹², Fleet A¹³, Birling MC⁴, Marouillat S^1,2, Roepman R^14,15, Selloum M⁴, Lux A⁴, Thépault RA^1,2, Hamel P¹³, Mittal K¹⁶, Vincent JB¹⁶, Dorseuil O^8,9,10,11, Stunnenberg HG³, Billuart P^8,9,10,11, Nadif Kasri N^7,14, Hérault Y^{4,17,18,19,20}, Laumonnier F^1,2,6.

Author information

1

University François-Rabelais, UMR Imaging and Brain, Tours, France.

2

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U930, Tours, France.

3

Department of Molecular Biology, Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University, Nijmegen, The Netherlands.

4

CELPHEDIA PHENOMIN, Institut Clinique de la Souris (ICS), CNRS, INSERM, University of Strasbourg, Illkirch-Graffenstaden, France.

5

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U966, Tours, France.

6

Centre Hospitalier Régional Universitaire, Tours, France.

7

Department of Cognitive Neuroscience, Department of Human Genetics, Radboudumc, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen, The Netherlands.

8

Institut Cochin, 24 rue du Fg St Jacques, Paris, France.

9

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U1016 Paris, France.

10

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR8104, Paris, France.

11

University Paris Descartes, Institut Cochin, Paris, France.

12

Université Côte d'Azur, INSERM, CNRS, IPMC, France.

13

Department of Laboratory Medicine and Pathobiology, Faculty of Medicine, University of Toronto, Toronto, ON, Canada.

14

Department of Human Genetics, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

15

Radboud Institute for Molecular Life Sciences, Radboud University Medical Center, Nijmegen, The Netherlands.

16

Molecular Neuropsychiatry & Development (MiND) Lab, Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada.

17

Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire Illkirch, Illkirch-Graffenstaden, France.

18

University of Strasbourg, Illkirch, France.

19

Centre National de la Recherche Scientifique, UMR7104, Illkirch, France.

20

Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, U964, Illkirch, France.

Abstract

Synapse development and neuronal activity represent fundamental processes for the establishment of cognitive function. Structural organization as well as signalling pathways from receptor stimulation to gene expression regulation are mediated by synaptic activity and misregulated in neurodevelopmental disorders such as autism spectrum disorder (ASD) and intellectual disability (ID). Deleterious mutations in the PTCHD1 (Patched domain containing 1) gene have been described in male patients with X-linked ID and/or ASD. The structure of PTCHD1 protein is similar to the Patched (PTCH1) receptor; however, the cellular mechanisms and pathways associated with PTCHD1 in the developing brain are poorly determined. Here we show that PTCHD1 displays a C-terminal PDZ-binding motif that binds to the postsynaptic proteins PSD95 and SAP102. We also report that PTCHD1 is unable to rescue the canonical sonic hedgehog (SHH) pathway in cells depleted of PTCH1, suggesting that both proteins are involved in distinct cellular signalling pathways. We find that Ptchd1 deficiency in male mice (Ptchd1^-/y) induces global changes in synaptic gene expression, affects the expression of the immediate-early expression genes Egr1 and Npas4 and finally impairs excitatory synaptic structure and neuronal excitatory activity in the hippocampus, leading to cognitive dysfunction, motor disabilities and hyperactivity. Thus our results support that PTCHD1 deficiency induces a neurodevelopmental disorder causing excitatory synaptic dysfunction.Molecular Psychiatry advance online publication, 18 April 2017; doi:10.1038/mp.2017.39.

PMID: 28416808

DOI: 10.1038/mp.2017.39

Un chemin indirect vers des actions répétitives

Traduction : G.M.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 93918. doi: 10.1172/JCI93918.

An indirect route to repetitive actions

Lovinger DM.

Abstract

Il est de plus en plus évident qu'il existe une contribution génétique aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et à d'autres troubles neurologiques impliquant une répétition excessive des séquences d'action. Parmi les gènes impliqués dans ces troubles sont ceux qui codent pour les protéines d'échafaudage post-synaptique avec des rôles dans la transmission synaptique et la plasticité.  Plusieurs modèles de souris hébergeant des mutations synonymes ont montré des altérations de la transmission synaptique dans le striatum, qui joue un rôle clé dans le contrôle des actions et des séquences d'action. Dans ce numéro de la JCI, Wang et ses collègues montrent que la transmission synaptique glutamatergique sur les neurones de projection striatée est affaiblie chez les souris mutantes dépourvues de protéines d'échafaudage SH3 et de multiples ankyrines répétées 3 (SHANK3B), dont l'expression défectueuse a été impliquée dans les TSA.  
Cette altération synaptique donne lieu à une activité plus forte dans la voie indirecte accompagnée d'une diminution des épines dendritiques sur le neurone de projection épineuse moyenne de voie indirecte, ce qui témoigne d'une diminution du nombre de synapses glutamatérgiques. L'activité d'amélioration sélective dans cette voie a réduit le soin répétitif excessif chez les souris mutantes. Des changements dans l'apport glutamatérique aux neurones de projection striatée ont été observés dans plusieurs autres modèles murins de TSA et des troubles associés. Ainsi, la manipulation de la fonction de la voie tumorale indirecte peut être une cible thérapeutique utile pour traiter des troubles caractérisés par des comportements répétitifs excessifs.
It is increasingly evident that there is a genetic contribution to autism spectrum disorders (ASDs) and other neural disorders involving excessive repetition of action sequences. Among the implicated genes in these disorders are those encoding postsynaptic scaffolding proteins with roles in synaptic transmission and plasticity. Several mouse models harboring synonymous mutations have shown alterations in synaptic transmission within the striatum, which has key roles in controlling actions and action sequences. In this issue of the JCI, Wang and coworkers show that glutamatergic synaptic transmission onto striatal projection neurons is weakened in mutant mice lacking the SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3B) scaffolding protein, defective expression of which has been implicated in ASDs. This synaptic alteration gives rise to stronger activity in the indirect pathway accompanied by decreased dendritic spines on the indirect pathway medium spiny projection neuron, indicative of decreased numbers of glutamatergic synapses. Selectively enhancing activity in this pathway reduced excessive repetitive grooming in the mutant mice. Changes in glutamatergic input to striatal projection neurons have been observed in several other murine ASD models and associated disorders. Thus, manipulation of the function of the striatal indirect pathway may be a useful therapeutic target for treating disorders characterized by excessive repetitive behaviors.

PMID: 28414299

DOI: 10.1172/JCI93918

Amélioration de l'expression du rythme circadien et des gènes de la matrice extracellulaire dans le cortex préfrontal médian d'un rat acide valproïque modèle de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (ASD) sont un groupe hautement hétérogène de troubles du développement neurologique causés par un interaction complexe entre divers gènes et facteurs environnementaux pendant le développement embryonnaire. Les changements aux niveaux moléculaire, cellulaire et neuroanatomique sont particulièrement évidents dans le cortex préfrontal médian (mPFC) des personnes avec un diagnostic de TSA et contribuent particulièrement aux déficiences sociales. Dans la présente étude, l'hypothèse selon laquelle l'évolution du développement neuronal et de la plasticité, comme on le voit dans la mPFC des ASD, peut résulter d'une expression aberrante de gènes fonctionnellement connectés a été testée.

Cette enquête a identifié deux sous-groupes de gènes exprimés différemment dans le mPFC des rats VPA: un groupe de gènes fonctionnellement impliqué dans la régulation du rythme circadien, tandis que le second groupe englobe un ensemble de gènes de collagène exprimés différemment agissant dans la matrice extracellulaire. En fin de compte, l'analyse de transcriptome intégrée a identifié un sous-ensemble distinct de réseaux de gènes altérés dans le mPFC des rats VPA, contribuant à notre compréhension de l'autisme au niveau moléculaire, fournissant ainsi une nouvelle compréhension des altérations génétiques associées à ce trouble du développement neurologique. 

Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2017 Apr 10. pii: S0278-5846(16)30487-0. doi: 10.1016/j.pnpbp.2017.04.009.

Altered expression of circadian rhythm and extracellular matrix genes in the medial prefrontal cortex of a valproic acid rat model of autism

Loohuis NF¹, Martens GJ², van Bokhoven H¹, Kaplan BB³, Homberg JR¹, Aschrafi A⁴.

Author information

1

Department of Cognitive Neuroscience, Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University Medical Centre, Nijmegen, The Netherlands.

2

Department of Molecular Animal Physiology, Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboud Institute for Molecular Life Sciences (RIMLS), Radboud University, Nijmegen, The Netherlands.

3

Laboratory of Molecular Biology, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

4

Laboratory of Molecular Biology, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Electronic address: armaz.aschrafi@nih.gov

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a highly heterogeneous group of neurodevelopmental disorders caused by complex interplay between various genes and environmental factors during embryonic development. Changes at the molecular, cellular and neuroanatomical levels are especially evident in the medial prefrontal cortex (mPFC) of ASD patients and are particularly contributing to social impairments. In the present study we tested the hypothesis that altered neuronal development and plasticity, as seen in the mPFC of ASD individuals, may result from aberrant expression of functionally connected genes. Towards this end, we combined transcriptome sequencing and computational gene ontology analysis to identify the molecular networks impaired in the mPFC of a valproic acid (VPA) rat model of autism. This investigation identified two subsets of genes differentially expressed in the mPFC of VPA rats: one group of genes being functionally involved in the regulation of the circadian rhythm, while the second group encompasses a set of differentially expressed collagen genes acting within the extracellular matrix. Ultimately, our integrated transcriptome analysis identified a distinct subset of altered gene networks in the mPFC of VPA rats, contributing to our understanding of autism at the molecular level, thus providing novel insight into the genetic alterations associated with this neurodevelopmental disorder.

Copyright © 2016. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28408291

DOI: 10.1016/j.pnpbp.2017.04.009