Traduction : J.V.
L’éditorial du Directeur du SFARI: 2012 en revue
Gerald D. Fischbach
20 Décembre 2012
Nous avons appris au fil des ans que le paysage génétique de l'autisme est complexe. La diversité énorme des ARN et des modifications des protéines va certainement ajouter à cette complexité, tout comme les influences de l'environnement. Mais comme les articles notables de 2012 le montrent, nous sommes, enfin, sur le chemin.
Plusieurs articles de cette année ont clarifié le paysage génétique de l'autisme. Les quatre articles dont je discute ci-dessous ont tous fortement recherché les mutations ‘de novo’, ou spontanées, dans les familles simplex [avec un seul enfant affecté].
Trois des quatre études sont basées sur les familles de la collection Simplex Simons (SSC), financée par la Fondation Simons, l'organisation mère de SFARI.org. La structure quadruple - avec des échantillons provenant de deux parents non atteints, un enfant autiste et un frère/soeur non atteint – a ajouté à la puissance statistique des résultats.
Même si elles sont individuellement rares, on estime actuellement que plus de 400 mutations aberrantes «cibles» seront trouvées, et pourront représenter une fraction importante de tous les cas idiopathiques d'autisme - ceux qui ont une cause inconnue.
Un critère essentiel est la récurrence. Les études ont identifié un certain nombre de variantes chez plusieurs personnes, et le nombre va sûrement augmenter à mesure que les chercheurs complètent les analyses du SSC et scrutent d'autres cohortes pour des candidats probables.
Les premières analyses des réseaux de gènes et de protéines pointent fortement sur la construction des protéines au niveau des connexions excitatrices et inhibitrices entre les neurones, sur le système immunitaire, et sur la structure de la chromatine.
Environ 30 % des personnes atteintes du syndrome de l'X fragile ont des traits d'autisme. La découverte qu'il y a un chevauchement important entre les facteurs de risque d'autisme ‘de novo’ et un sous-ensemble de protéines qui interagissent avec la protéine FMRP - la protéine manquante dans le syndrome de l'X fragile - est d'une grande importance.
Effet commun
De rares variantes ‘de novo’ ne sont pas la seule source de variation génétique qui augmente le risque d'autisme.
Dans leur article, Klei et al. ont fourni la preuve que des variantes communes qui ont un effet faible ou négligeable d’elles-mêmes peuvent contribuer à l'autisme dans 40 % des cas simplex et dans plus de 60 % des familles multiplex - ceux qui ont plus d’un enfant autiste.
L'accent mis sur la génétique n'exclut certainement pas le rôle des influences de l'environnement.
Plusieurs observations indiquent une altération de la réponse immunitaire, par exemple. Les modèles animaux de l'autisme et les cerveaux post mortem d'enfants et d'adultes atteints de la maladie ont été montrés comme ayant plus d’astrocytes et de microglies activés que les témoins. Des études ont également révélé des niveaux modifiés de cytokines dans le cerveau post-mortem, le liquide céphalo-rachidien et le plasma des personnes atteintes d'autisme.
Deux articles de cette année ont abordé la question de la cause et de l'effet en utilisant la greffe de moelle osseuse dans un modèle animal (souris) de syndrome de Rett et un modèle immunitaire de l'autisme.
Chez les souris Rett, la transplantation améliore symptômes respiratoires et autres, et normalise différents marqueurs de la réponse immunitaire. Les souris traitées sont également devenues plus actives et vivent plus longtemps que les souris non traitées. Mais comment les microglies - que les chercheurs ont rapporté comme étant cruciales dans le traitement - font leur travail reste incertain.Dans le domaine de la thérapeutique, des médicaments qui imitent l'action de l'acide gamma-aminobutyrique ou GABA, le neurotransmetteur qui sert d’intermédiaire pour l’inhibition, se sont tenus au centre.
Il est désormais admis qu'un corrélat de l'autisme est un déséquilibre entre excitation et inhibition (E / I) dans des régions critiques du cerveau. Bien que l'on ne peut pas être plus précis à l'heure actuelle, des tentatives sont en cours pour manipuler cet équilibre avec des médicaments qui améliorent la signalisation par le GABA et atténuent la signalisation par le glutamate neurotransmetteur excitateur.
L’Arbaclofen, un agoniste GABA-B, s'est avéré peu efficace dans les deux essais avec syndrome de l'X fragile. Dans le premier, en double aveugle, l’étude croisée contrôlée par placebo de 65 individus porteurs de la mutation complète de l’X fragile, les chercheurs ont observé des "tendances positives" dans "plusieurs mesures globales."
Un autre groupe a étudié l’arbaclofen chez les souris dépourvues FMR1, le gène de l’X fragile. Les chercheurs ont constaté que l’arbaclofen restaure la synthèse des protéines dans le cerveau des souris à des niveaux normaux. Surtout, l'administration chronique d’arbaclofen diminue la densité des épines dendritiques - les branches de neurones pour la réception de signal - chez les souris mutantes, mais pas chez les témoins.
Dysfonctionnement cérébral
Dans un autre article élégant, les chercheurs ont décrit comment éliminer un gène appelé TAOK2 change la forme des dendrites. Ce gène est présent dans la région chromosomique 16p11.2, qui est fortement liée à l'autisme. TAOK2 interagit avec trois protéines, NRP1, Sema3A et JNK. Ces interactions peuvent être un facteur important dans l’équilibre E / I .
Certaines des premières études sur des modèles de souris et des autopsies humaines ont trouvé des preuves de la fonction du cervelet altérée dans l'autisme. Un article publié cette année a démontré que le nombre de cellules de Purkinje baisse de 60 % après deux mois et de 80 % après quatre mois chez des modèles de souris de la sclérose tubéreuse complexe.
Les souris montrent également des modifications radicales dans la forme de l'arbre caractéristique des cellules dendritiques de Purkinje, avec une densité réduite dans la colonne vertébrale. Ils ont plusieurs comportements de type autistique, notamment le manque d'intérêt pour une autre souris, le toilettage répétitif, et plus de vocalisations par rapport aux témoins. Fait intéressant, la perte de cellules de Purkinje se produit longtemps après que les comportements altérés ont d'abord été observés. Il est encourageant de constater que tous ces symptômes peuvent être évitées et annulés par un traitement à la rapamycine.
En dépit de l'hétérogénéité de l'autisme dans la population humaine et les modèles animaux, la plupart des chercheurs se concentrent sur les réponses moyennes. L'éventail des réponses est grand, donc beaucoup d'animaux sont nécessaires. En particulier, les enregistrements d’IRM électrophysiologique ou fonctionnelle du cortex cérébral sont particulièrement variables.
Un article important a appelé l'attention sur la possibilité que la variation entre les réponses corticales peut contenir des informations importantes. En examinant plusieurs modalités sensorielles, les chercheurs ont constaté que les réponses moyennes ne sont pas différentes entre les autistes de haut niveau et les individus neurotypiques du groupe contrôle, mais que la variabilité des réponses est différente entre les deux groupes. Ils ont exclu les artefacts du mouvement en utilisant des expériences astucieuses à l'aide de réponses globales enregistrées dans les mêmes régions d'intérêt.
Cela introduit un nouveau concept inattendu d'un «cerveau intrinsèquement bruyant" chez les autistes qui doit être expliqué et pourrait éventuellement servir de biomarqueur pour ce désordre. Les analyses de la fonction des gènes dans des modèles animaux devraient peut-être examiner la variabilité individuelle autant que des changements dans la réponse moyenne.
Le défi pour 2013 est de mettre ces découvertes en génétique, en circuits neuronaux et en comportements un peu plus ensemble, et d'utiliser toutes les informations pour penser à de nouvelles approches thérapeutiques.
A suivre : les thèmes majeurs de l'autisme en 2012
