La régulation développementale de la phosphorylation de KCC2 a des effets à long terme sur la fonction cognitive

Aperçu: G.M.

Les courants médiés par les récepteurs GABAA passent de l'excitation à l'inhibition pendant le développement cérébral postnatal chez les rongeurs. Une augmentation postnatale de l'expression de la protéine KCC2 est considérée comme le seul mécanisme contrôlant le début du développement de la transmission synaptique hyperpolarisante, mais nous identifions ici un rôle clé pour la phosphorylation de KCC2 dans le changement de développement de l'EGABA. 

La prévention de la phosphorylation de KCC2 in vivo au niveau du résidu sérine 940 (S940) ou des résidus thréonine 906 et thréonine 1007 (T906 / T1007) a respectivement retardé ou accéléré l’apparition postnatale de la fonction KCC2. Plusieurs modèles de troubles neurodéveloppementaux, y compris le syndrome de Rett, le syndrome fragile de Frett et le syndrome de Down, montrent un retard postnatal de l'inhibition hyperpolarisante GABAergique, mais on ignore si le moment de l'apparition de l'inhibition synaptique hyperpolarisante pendant le développement joue un rôle dans l'établissement de la fonction cognitive de l'âge adulte; 

Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé les modèles de souris KK2-S940A et KCC2-T906A / T1007A distincts. 

La modification de la fonction KCC2 a entraîné des anomalies à long terme du comportement social et de la rétention de mémoire. 

Une régulation stricte de la phosphorylation de KCC2 est donc nécessaire pour le timing typique du début du développement de l'inhibition synaptique hyperpolarisante, et joue un rôle fondamental dans la régulation de la fonction cognitive de l'âge adulte.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 23;12:173. doi: 10.3389/fnmol.2019.00173. eCollection 2019.

Developmental Regulation of KCC2 Phosphorylation Has Long-Term Impacts on Cognitive Function

Moore YE¹, Conway LC², Wobst HJ³, Brandon NJ³, Deeb TZ¹, Moss SJ^1,2,4.

Author information

1

Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

2

AstraZeneca-Tufts University Laboratory for Basic and Translational Neuroscience Research, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

3

Neuroscience, R&D Biopharmaceuticals, AstraZeneca, Boston, MA, United States.

4

Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London, United Kingdom.

Abstract

GABA_A receptor-mediated currents shift from excitatory to inhibitory during postnatal brain development in rodents. A postnatal increase in KCC2 protein expression is considered to be the sole mechanism controlling the developmental onset of hyperpolarizing synaptic transmission, but here we identify a key role for KCC2 phosphorylation in the developmental E_GABA shift. Preventing phosphorylation of KCC2 in vivo at either residue serine 940 (S940), or at residues threonine 906 and threonine 1007 (T906/T1007), delayed or accelerated the postnatal onset of KCC2 function, respectively. Several models of neurodevelopmental disorders including Rett syndrome, Fragile × and Down's syndrome exhibit delayed postnatal onset of hyperpolarizing GABAergic inhibition, but whether the timing of the onset of hyperpolarizing synaptic inhibition during development plays a role in establishing adulthood cognitive function is unknown; we have used the distinct KCC2-S940A and KCC2-T906A/T1007A knock-in mouse models to address this issue. Altering KCC2 function resulted in long-term abnormalities in social behavior and memory retention. Tight regulation of KCC2 phosphorylation is therefore required for the typical timing of the developmental onset of hyperpolarizing synaptic inhibition, and it plays a fundamental role in the regulation of adulthood cognitive function.

PMID:31396048

PMCID:PMC6664008

DOI:10.3389/fnmol.2019.00173

Le risque génétique hérité et de novo pour l'autisme impacte les réseaux partagés

Aperçu: G.M.

Nous avons effectué une évaluation complète de la variation héréditaire rare du trouble du spectre de l'autisme (TSA) en analysant les séquences du génome complet de 2 308 personnes issues de familles comptant plusieurs enfants atteints. Nous impliquons 69 gènes dans le risque de TSA, y compris 24 nouveaux gènes de risque de TSA corrigés à l'échelle du génome et 16 nouveaux gènes de risque de TSA, soutenus pour la plupart par des variants héréditaires rares, une extension substantielle des résultats précédents. Les voies biologiques enrichies pour les gènes hébergeant des variants hérités représentent l'organisation du cytosquelette et le transport des ions, qui sont différentes des voies impliquées dans des études antérieures. Néanmoins, les gènes de novo et hérités contribuent à un réseau d'interaction protéine-protéine commun. Nous avons également identifié des variantes structurelles (SV) affectant des régions non codantes, impliquant des délétions récurrentes dans les promoteurs de DLG2 et NR3C2. La perte de la fonction nr3c2 chez le poisson-zèbre perturbe le sommeil et la fonction sociale, faisant double emploi avec les phénotypes humains liés aux TSA Ces données soutiennent l'utilité d'étudier les familles multiplexes dans l'ASD et sont disponibles sur le portail Hartwell Autism Research and Technology.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):850-866.e26. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.015.

Inherited and De Novo Genetic Risk for Autism Impacts Shared Networks

Ruzzo EK¹, Pérez-Cano L², Jung JY³, Wang LK¹, Kashef-Haghighi D³, Hartl C⁴, Singh C⁵, Xu J⁵, Hoekstra JN¹, Leventhal O¹, Leppä VM², Gandal MJ¹, Paskov K³, Stockham N³, Polioudakis D², Lowe JK¹, Prober DA⁵, Geschwind DH⁶, Wall DP⁷.

Author information

1

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

2

Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA.

4

Bioinformatics IDP, University of California, Los Angeles, Los Angeles, CA, USA.

5

Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA, USA.

6

Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences, Semel Institue, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA; Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, UCLA, Los Angeles, CA, USA. Electronic address: dhg@mednet.ucla.edu.

7

Department of Pediatrics, Division of Systems Medicine, Stanford University, Stanford, CA, USA; Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA. Electronic address: dpwall@stanford.edu.

Abstract

We performed a comprehensive assessment of rare inherited variation in autism spectrum disorder (ASD) by analyzing whole-genome sequences of 2,308 individuals from families with multiple affected children. We implicate 69 genes in ASD risk, including 24 passing genome-wide Bonferroni correction and 16 new ASD risk genes, most supported by rare inherited variants, a substantial extension of previous findings. Biological pathways enriched for genes harboring inherited variants represent cytoskeletal organization and ion transport, which are distinct from pathways implicated in previous studies. Nevertheless, the de novo and inherited genes contribute to a common protein-protein interaction network. We also identified structural variants (SVs) affecting non-coding regions, implicating recurrent deletions in the promoters of DLG2 and NR3C2. Loss of nr3c2 function in zebrafish disrupts sleep and social function, overlapping with human ASD-related phenotypes. These data support the utility of studying multiplex families in ASD and are available through the Hartwell Autism Research and Technology portal.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID:31398340

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.015

L'interaction gène-environnement contrebalance la dégradation sociale dans les modèles murins de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits de communication sociale et des comportements répétitifs / limités. Bien que les interactions gène-environnement puissent expliquer l'étiologie hétérogène des TSA, on ignore encore en grande partie comment l'interaction gène-environnement affecte les symptômes comportementaux et la physiopathologie des TSA. Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé des souris knock-out Cntnap2 (facteur génétique, G) exposées à l'acide valproïque au cours du développement embryonnaire (facteur environnemental, E) comme modèle d'interaction gène-environnement (G×E). 

Paradoxalement, les déficits sociaux observés dans les modèles respectifs G et E ont été améliorés dans le modèle G × E; Cependant, la sensibilité élevée aux crises était plus sévère dans le modèle G×E que dans les modèles G et E. L'auto-toilettage répétitif et l'hyperactivité ne différaient pas entre les trois modèles. Les amplitudes des courants postsynaptiques excitateurs miniatures dans les neurones pyramidaux de couche 2/3 du cortex préfrontal médial étaient aberrantes et similaires dans le modèle G × E par rapport au groupe témoin. 

Nos résultats suggèrent que l'interaction de deux facteurs de risque n'aggrave pas toujours les symptômes du TSA, mais qu'elle peut également les atténuer, ce qui peut être essentiel pour comprendre les différences entre les phénotypes comportementaux et l'intensité des symptômes.

Sci Rep. 2019 Aug 7;9(1):11490. doi: 10.1038/s41598-019-47680-w.

Gene-environment interaction counterbalances social impairment in mouse models of autism

Kim JW¹, Park K², Kang RJ¹, Gonzales EL¹, Oh HA¹, Seung H¹, Ko MJ¹, Cheong JH³, Chung C², Shin CY^4,5.

Author information

1

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

2

Department of Biological Sciences, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

3

Uimyung Research Institute for Neuroscience, Department of Pharmacy, Sahmyook University, 815 Hwarangro, Nowon-gu, Seoul, 01795, South Korea.

4

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

5

NeuroVenti, Inc. and TriNeuro Inc., 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social communication deficits and repetitive/restricted behaviors. Although gene-environment interactions may explain the heterogeneous etiology of ASD, it is still largely unknown how the gene-environment interaction affects behavioral symptoms and pathophysiology in ASD. To address these questions, we used Cntnap2 knockout mice (genetic factor, G) exposed to valproic acid during embryonic development (environmental factor, E) as a gene-environment interaction (G × E) model. Paradoxically, the social deficits observed in the respective G and E models were improved in the G × E model; however, the high seizure susceptibility was more severe in the G × E -model than in the G and E models. Repetitive self-grooming and hyperactivity did not differ among the three models. The amplitudes of miniature excitatory postsynaptic currents in layer 2/3 pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex were aberrant and similar in the G × E model when compared to the control group. Our findings suggest that the interaction of two risk factors does not always aggravate ASD symptoms but can also alleviate them, which may be key to understanding individual differences in behavioral phenotypes and symptom intensity.

PMID:31391512

DOI:10.1038/s41598-019-47680-w

La perturbation des complexes du récepteur SynGAP-dopamine D1 modifie la dynamique de l'actine et des microtubules et entrave la migration des interneurones GABAergiques

Aperçu: G.M.

La perturbation de la migration interneuronale de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est impliquée dans divers troubles du développement neurologique, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" et la schizophrénie. Le récepteur D1 de la dopamine (D1R) favorise la migration des interneurones GABAergiques, qui est perturbée par divers troubles neurologiques, dont certains sont également associés à des mutations du gène codant pour la protéine activant la Ras-guanosine triphosphatase synaptique (SynGAP).

Ici, nous avons exploré les mécanismes sous-jacents à ces associations et leurs liens possibles. Dans le tissu cérébral prénatal de souris, nous avons trouvé une interaction auparavant inconnue entre le D1R et SynGAP. Cette interaction D1R-SynGAP a facilité la localisation de D1R dans la membrane plasmique et a favorisé les voies de signalisation en aval médiées par D1R, notamment la phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase activée par le mitogene p38. 

Ces effets ont été bloqués par un peptide (TAT-D1Rpep) qui a perturbé l'interaction D1R-SynGAP. De plus, la perturbation de ce complexe chez la souris au cours du développement embryonnaire a entraîné des déficits prononcés et sélectifs dans la migration tangentielle des interneurones GABAergiques, probablement en raison de la dynamique de l'actine et des microtubules. 

Nos résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires régulant le développement des interneurones et suggèrent que la perturbation de l'interaction D1R-SynGAP pourrait être à la base de troubles neurologiques du développement liés à la mutation SYNGAP1.

Sci Signal. 2019 Aug 6;12(593). pii: eaau9122. doi: 10.1126/scisignal.aau9122.

Disruption of SynGAP-dopamine D1 receptor complexes alters actin and microtubule dynamics and impairs GABAergic interneuron migration

Su P¹, Lai TKY^1,2, Lee FHF¹, Abela AR^1,3, Fletcher PJ^1,3,4, Liu F^5,2,3.

Author information

1

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

2

Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

3

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

4

Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

5

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada. fang.liu@camh.ca.

Abstract

Disruption of γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic interneuron migration is implicated in various neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia. The dopamine D1 receptor (D1R) promotes GABAergic interneuron migration, which is disrupted in various neurological disorders, some of which are also associated with mutations in the gene encoding synaptic Ras-guanosine triphosphatase-activating protein (SynGAP). Here, we explored the mechanisms underlying these associations and their possible connection. In prenatal mouse brain tissue, we found a previously unknown interaction between the D1R and SynGAP. This D1R-SynGAP interaction facilitated D1R localization to the plasma membrane and promoted D1R-mediated downstream signaling pathways, including phosphorylation of protein kinase A and p38 mitogen-activated protein kinase. These effects were blocked by a peptide (TAT-D1R_pep) that disrupted the D1R-SynGAP interaction. Furthermore, disrupting this complex in mice during embryonic development resulted in pronounced and selective deficits in the tangential migration of GABAergic interneurons, possibly due to altered actin and microtubule dynamics. Our results provide insights into the molecular mechanisms regulating interneuron development and suggest that disruption of the D1R-SynGAP interaction may underlie SYNGAP1 mutation-related neurodevelopmental disorders.

Copyright © 2019 The Authors, some rights reserved; exclusive licensee American Association for the Advancement of Science. No claim to original U.S. Government Works.

PMID:31387938

DOI:10.1126/scisignal.aau9122

L'haploinsuffisance du gène ANKS1B codant pour AIDA-1 conduit à un syndrome neurodéveloppemental

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux, y compris les "troubles du spectre de l'autisme", ont des étiologies polygéniques complexes. Les mutations monogéniques chez les patients peuvent aider à définir les facteurs génétiques et les mécanismes moléculaires sous-jacents aux troubles du développement neurologique. 

Nous décrivons ici les individus avec des microdélétions monogéniques hétérozygotes dans ANKS1B, un gène de risque prédit pour l'autisme et les maladies neuropsychiatriques. 

Les personnes touchées présentent un spectre de phénotypes neurodéveloppementaux, y compris l'autisme, l'hyperactivité avec déficit de l'attention et les déficits de la parole et de la motricité. 

Les neurones générés à partir de cellules souches pluripotentes induites dérivées du patient démontrent la perte de la protéine codée par ANKS1B AIDA-1, une protéine spécifique du cerveau hautement enrichie au niveau des synapses neuronales. 

Un modèle murin transgénique d'haploinsuffisance Anks1b récapitule une gamme de phénotypes de patients, notamment les déficits sociaux, l'hyperactivité et les dysfonctionnements sensorimoteurs. 

L'identification de l'interactome AIDA-1 à l'aide de la protéomique quantitative révèle des réseaux de protéines impliqués dans la fonction synaptique et l'étiologie des troubles du développement neurologique. 

Nos résultats formalisent un lien entre la protéine synaptique AIDA-1 et une maladie génétique rare, non encore définie, que nous appelons syndrome d'haploinsuffisance ANKS1B.

Nat Commun. 2019 Aug 6;10(1):3529. doi: 10.1038/s41467-019-11437-w.

Haploinsufficiency in the ANKS1B gene encoding AIDA-1 leads to a neurodevelopmental syndrome

Carbonell AU¹, Cho CH¹, Tindi JO¹, Counts PA², Bates JC², Erdjument-Bromage H³, Cvejic S¹, Iaboni A⁴, Kvint I⁵, Rosensaft J⁶, Banne E⁶, Anagnostou E⁴, Neubert TA^3,7, Scherer SW⁸, Molholm S^1,2,9, Jordan BA^10,11.

Author information

1

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

2

Department of Pediatrics, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

3

Department of Cell Biology and Kimmel Center for Biology and Medicine of the Skirball Institute, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

4

Autism Research Centre, Bloorview Research Institute, Holland Bloorview Kids Rehabilitation Hospital, Toronto, M46 1R8, ON, Canada.

5

Pediatric Neurology Clinic, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

6

Genetics Institute, Kaplan Medical Center, Hebrew University Hadassah Medical School, Rehovot, 76100, Israel.

7

Department of Pharmacology, New York University School of Medicine, New York, 10016, NY, USA.

8

Centre for Applied Genomics and McLaughlin Centre, Hospital for Sick Children and University of Toronto, Toronto, M56 0A4, ON, Canada.

9

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA.

10

Dominick P. Purpura Department of Neuroscience, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

11

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, 10461, NY, USA. bryen.jordan@einstein.yu.edu.

Abstract

Neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder, have complex polygenic etiologies. Single-gene mutations in patients can help define genetic factors and molecular mechanisms underlying neurodevelopmental disorders. Here we describe individuals with monogenic heterozygous microdeletions in ANKS1B, a predicted risk gene for autism and neuropsychiatric diseases. Affected individuals present with a spectrum of neurodevelopmental phenotypes, including autism, attention-deficit hyperactivity disorder, and speech and motor deficits. Neurons generated from patient-derived induced pluripotent stem cells demonstrate loss of the ANKS1B-encoded protein AIDA-1, a brain-specific protein highly enriched at neuronal synapses. A transgenic mouse model of Anks1b haploinsufficiency recapitulates a range of patient phenotypes, including social deficits, hyperactivity, and sensorimotor dysfunction. Identification of the AIDA-1 interactome using quantitative proteomics reveals protein networks involved in synaptic function and the etiology of neurodevelopmental disorders. Our findings formalize a link between the synaptic protein AIDA-1 and a rare, previously undefined genetic disease we term ANKS1B haploinsufficiency syndrome.

PMID:31388001

DOI:10.1038/s41467-019-11437-w

Associations Phénotype-Génotype ASD Chez Des Jumeaux Monozygotes Et Dizygotiques Concordants Et Discordants Stratifiés Par La Gravité Des Traits Autistiques

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental très hétérogène caractérisé par une altération de la communication sociale, des comportements stéréotypés et des intérêts limités. Malgré le taux de concordance élevé pour le diagnostic, il existe peu d'informations sur l'ampleur des contributions génétiques à des comportements spécifiques des TSA. 

Nous avons comparé les profils phénotypiques de jumeaux mono- et dizygotes chez lesquels le diagnostic de TSA avait été diagnostiqué chez les jumeaux mono- et dizygotes lorsque les scores de comportement et de gravité des traits de l'instrument de diagnostic révisé de l'interview autistique (ADI-R) étaient diagnostiqués. 

Les profils de distribution des traits dans les populations de jumeaux respectives ont d'abord été utilisés pour des analyses quantitatives d'association de traits utilisant des données de génotypage disponibles à l'échelle du génome. Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés aux caractères ont ensuite été utilisés pour les analyses d'association cas-témoins, les cas étant définis comme des individus dans les quartiles les plus bas (Q1) et les plus hauts (Q4) des courbes de distribution de gravité pour chaque caractère. 

Bien que tous les jumeaux diagnostiqués de TSA aient présenté des profils de gravité des traits similaires, les jumeaux dizygotes non autistes ont présenté des scores d'élément ADI-R significativement plus faibles que les jumeaux monozygotes non autistes. Les analyses d'association cas-témoins de jumeaux stratifiés selon la gravité des traits ont révélé des SNP statistiquement significatifs avec des odds ratios qui distinguaient clairement les individus du quatrième trimestre de ceux du premier trimestre. 

Alors que le niveau de variation génomique partagée est un facteur déterminant de la sévérité des traits autistiques chez les jumeaux discordants non autistes, la similitude des profils de traits chez les jumeaux dizygotes autistes concordants suggère également un rôle pour les influences environnementales. La stratification des cas en fonction de la gravité des traits a conduit à l'identification de SNP statistiquement significatifs situés à proximité de gènes surreprésentés dans les ensembles de données génétiques de l'autisme.

Int J Mol Sci. 2019 Aug 3;20(15). pii: E3804. doi: 10.3390/ijms20153804.

ASD Phenotype-Genotype Associations in Concordant and Discordant Monozygotic and Dizygotic Twins Stratified by Severity of Autistic Traits

Hu VW¹, Devlin CA², Debski JJ².

Author information

1

Department of Biochemistry and Molecular Medicine, School of Medicine and Health Sciences, The George Washington University, Washington, DC 20037, USA. valhu@gwu.edu.

2

Department of Biochemistry and Molecular Medicine, School of Medicine and Health Sciences, The George Washington University, Washington, DC 20037, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by impaired social communication coupled with stereotyped behaviors and restricted interests. Despite the high concordance rate for diagnosis, there is little information on the magnitude of genetic contributions to specific ASD behaviors. Using behavioral/trait severity scores from the Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) diagnostic instrument, we compared the phenotypic profiles of mono- and dizygotic twins where both co-twins were diagnosed with ASD or only one twin had a diagnosis. The trait distribution profiles across the respective twin populations were first used for quantitative trait association analyses using publicly available genome-wide genotyping data. Trait-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) were then used for case-control association analyses, in which cases were defined as individuals in the lowest (Q1) and highest (Q4) quartiles of the severity distribution curves for each trait. While all of the ASD-diagnosed twins exhibited similar trait severity profiles, the non-autistic dizygotic twins exhibited significantly lower ADI-R item scores than the non-autistic monozygotic twins. Case-control association analyses of twins stratified by trait severity revealed statistically significant SNPs with odds ratios that clearly distinguished individuals in Q4 from those in Q1. While the level of shared genomic variation is a strong determinant of the severity of autistic traits in the discordant non-autistic twins, the similarity of trait profiles in the concordantly autistic dizygotic twins also suggests a role for environmental influences. Stratification of cases by trait severity resulted in the identification of statistically significant SNPs located near genes over-represented within autism gene datasets.

PMID:31382655

DOI:10.3390/ijms20153804

Les ensembles de gènes synaptiques et exprimés par le cerveau sont liés au risque génétique partagé dans cinq troubles psychiatriques

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
De plus en plus de preuves montrent un chevauchement génétique entre plusieurs troubles psychiatriques. Cependant, les fondements biologiques du risque partagé de troubles psychiatriques ne sont pas encore complètement découverts. L'identification des mécanismes biologiques sous-jacents est cruciale pour les progrès dans le traitement de ces troubles.
METHODES:
Nous avons appliqué une analyse des ensembles de gènes comprenant 7372 ensembles de gènes et 53 profils d'expression génique spécifiques à un type de tissu afin d'identifier les ensembles de gènes impliqués dans l'étiologie de multiples troubles psychiatriques. Nous avons inclus des méta-associations à l'échelle du génome de cinq troubles psychiatriques: schizophrénie, trouble bipolaire, trouble dépressif majeur, "trouble du spectre de l'autisme" et trouble déficit de l'attention / hyperactivité. L'ensemble de données total contenait 159 219 cas et 262 481 contrôles.
RÉSULTATS:
Nous avons identifié 19 ensembles de gènes significativement associés aux cinq troubles psychiatriques combinés, parmi lesquels nous avons exclu cinq ensembles, car leurs associations étaient probablement uniquement dues à la schizophrénie. Les analyses conditionnelles ont montré des effets indépendants de plusieurs ensembles de gènes, en particulier liés à la synapse. De plus, nous avons trouvé des effets indépendants sur les niveaux d'expression des gènes dans le cervelet et le cortex frontal.
CONCLUSIONS:
Nous avons obtenu de nouvelles preuves de mécanismes biologiques partagés qui agissent sur des troubles psychiatriques et nous avons montré que plusieurs ensembles de gènes liés à des troubles individuels jouent un rôle dans un éventail plus large de troubles psychiatriques.

Psychol Med. 2019 Jul 22:1-11. doi: 10.1017/S0033291719001776.

Synaptic and brain-expressed gene sets relate to the shared genetic risk across five psychiatric disorders

Hammerschlag AR¹, de Leeuw CA¹, Middeldorp CM², Polderman TJC¹.

Author information

1

Department of Complex Trait Genetics,Center for Neurogenomics and Cognitive Research, Amsterdam Neuroscience,Vrije Universiteit Amsterdam,Amsterdam,The Netherlands.

2

Child Health Research Centre, the University of Queensland,Brisbane, QLD,Australia.

Abstract

BACKGROUND:

Mounting evidence shows genetic overlap between multiple psychiatric disorders. However, the biological underpinnings of shared risk for psychiatric disorders are not yet fully uncovered. The identification of underlying biological mechanisms is crucial for the progress in the treatment of these disorders.

METHODS:

We applied gene-set analysis including 7372 gene sets, and 53 tissue-type specific gene-expression profiles to identify sets of genes that are involved in the etiology of multiple psychiatric disorders. We included genome-wide meta-association data of the five psychiatric disorders schizophrenia, bipolar disorder, major depressive disorder, autism spectrum disorder, and attention-deficit/hyperactivity disorder. The total dataset contained 159 219 cases and 262 481 controls.

RESULTS:

We identified 19 gene sets that were significantly associated with the five psychiatric disorders combined, of which we excluded five sets because their associations were likely driven by schizophrenia only. Conditional analyses showed independent effects of several gene sets that in particular relate to the synapse. In addition, we found independent effects of gene expression levels in the cerebellum and frontal cortex.

CONCLUSIONS:

We obtained novel evidence for shared biological mechanisms that act across psychiatric disorders and we showed that several gene sets that have been related to individual disorders play a role in a broader range of psychiatric disorders.

PMID: 31328717

DOI: 10.1017/S0033291719001776

La survenue non aléatoire de multiples mutations codantes chez un proband indique l'existence d'un modèle oligogénique dans l'autisme

Aperçu: G.M.

OBJET:
L'élucidation de l'architecture génétique sous-jacente des 3troubles du spectre de l'autisme" (TSA) aidera à comprendre son étiologie génétique et son diagnostic clinique.
MÉTHODES:
Un ensemble complet de codage de nouvelles mutations (DNM) de 4504 trios avec un diagnostic de TSA (dTSA)et de 3012 trios contrôle / frères / soeurs issus de plusieurs études de séquençage à grande échelle a été rassemblé et combiné. Plusieurs analyses approfondies comprenant des DNM, des phénotypes cliniques et des réseaux fonctionnels sous-jacents à l'ensemble de données combinées ont été utilisées pour évaluer l'occurrence non aléatoire de multiples DNM extrêmes (variantes de perte de fonction et de faux-sens dommageables) chez les mêmes patients.
RÉSULTATS:
Nous avons observé un excès significatif de DNM extrêmes multiples chez les patients avec un dTSA par rapport aux témoins. Pendant ce temps, les patients avec un dTSA portant plus de 2 DNM extrêmes avaient un QI significativement plus bas que les patients porteurs de 0 ou 1 DNM. En outre, une connectivité fonctionnelle beaucoup plus importante que prévue a été observée entre 2 gènes ou plus présentant des DNM extrêmes provenant des mêmes individus. En particulier, nous avons identifié 56 gènes clés comme étant des gènes TSA plus surs que d’autres gènes TSA connus. De plus, nous avons détecté 23 nouveaux gènes candidats au TSA présentant des DNM récurrents, dont VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4 et CAPRIN1.
CONCLUSIONS:
Nos résultats fournissent des preuves statistiques convaincantes à l'appui d'un modèle oligogénique (mutation d'un gène important) et fournissent de nouvelles informations sur l'architecture génétique des TSA.

Genet Med. 2019 Jul 23. doi: 10.1038/s41436-019-0610-2.

Nonrandom occurrence of multiple de novo coding mutations in a proband indicates the existence of an oligogenic model in autism

Du Y¹, Li Z¹, Liu Z¹, Zhang N¹, Wang R¹, Li F¹, Zhang T¹, Jiang Y¹, Zhi X¹, Wang Z², Wu J³.

Author information

1

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China.

2

Research Center of Blood Transfusion Medicine, Education Ministry Key Laboratory of Laboratory Medicine, Zhejiang Provincial People's Hospital, People's Hospital of Hangzhou Medical College, Hangzhou, China.

3

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China. iamwujy@gmail.com.

Abstract

PURPOSE:

Elucidating the genetic architecture underlying autism spectrum disorder (ASD) will aid in the understanding of its genetic etiology and clinical diagnosis.

METHODS:

A comprehensive set of coding de novo mutations (DNMs) from 4504 trios with ASD and 3012 control/sibling trios from several large-scale sequencing studies were collected and combined. Multiple in-depth analyses including DNMs burden, clinical phenotypes, and functional networks underlying the combined data set were used to evaluate the nonrandom occurrence of multiple extreme DNMs (loss-of-function and damaging missense variants) in the same patients.

RESULTS:

We observed a significant excess of multiple extreme DNMs among patients with ASD compared with controls. Meanwhile, patients with ASD carrying 2+ extreme DNMs had significantly lower IQs than patients carrying 0 or 1 DNM. Moreover, much closer functional connectivity than expected was observed among 2 or more genes with extreme DNMs from the same individuals. In particular, we identified 56 key genes as more confident ASD genes compared with other known ASD genes. In addition, we detected 23 new ASD candidate genes with recurrent DNMs, including VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4, and CAPRIN1.

CONCLUSIONS:

Our findings present compelling statistical evidence supporting an oligogenic model and provide new insights into the genetic architecture of ASD.

PMID:31332282

DOI:10.1038/s41436-019-0610-2

Association de facteurs génétiques et environnementaux avec l'autisme dans une cohorte de 5 pays

Aperçu: G.M. 

Importance:
Les origines et le développement des troubles du spectre autistique (TSA) restent non résolus. Aucune étude au niveau individuel n'a fourni d'estimation des effets additifs sur la génétique, la mère et l'environnement des TSA dans plusieurs pays.
Objectif:
Estimer les effets additifs génétiques, maternels et environnementaux sur les TSA.
Conception, cadre et participants:
Etude de cohorte multinationale basée sur la population et comprenant des cohortes de naissances complètes d'enfants du Danemark, de Finlande, de Suède, d'Israël et d'Australie occidentale, nés entre le 1er janvier 1998 et le 31 décembre 2011 et suivis jusqu'à l'âge de 16 ans. Les données ont été analysées du 23 septembre 2016 au 4 février 2018.
Principaux résultats et mesures:
Dans 5 pays, des modèles ont été adaptés pour estimer les composantes de la variance décrivant la variance totale du risque d'apparition de TSA en raison de la génétique additive, des effets environnementaux maternels et environnementaux partagés et non partagés.
Résultats:
L'échantillon analytique comprenait 2001631 personnes, dont 1027546 (51,3%) étaient des hommes. Sur l'ensemble de l'échantillon, 22156 ont été diagnostiqués avec un TSA. L'héritabilité médiane (IC à 95%) des TSA était de 80,8% (73,2% à 85,5%) pour les estimations ponctuelles par pays, allant de 50,9% (25,1% à 75,6%) (Finlande) à 86,8% (69,8% à 100,0%) (Israël). Pour les pays nordiques combinés, les estimations de l'héritabilité allaient de 81,2% (73,9% à 85,3%) à 82,7% (79,1% à 86,0%). L'effet maternel a été estimé entre 0,4% et 1,6%. Les estimations des effets génétiques, maternels et environnementaux pour le trouble autistique étaient similaires avec le TSA.
Conclusions et pertinence:
Sur la base de données de population provenant de 5 pays, l'héritabilité des TSA a été estimée à environ 80%, ce qui indique que la variation de la fréquence des TSA dans la population est principalement due à des influences génétiques héritées, sans aucun soutien pour la contribution des effets maternels. 

Les résultats suggèrent des différences modestes possibles dans les sources de risque de TSA entre les pays.

JAMA Psychiatry. 2019 Jul 17. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411.

Association of Genetic and Environmental Factors With Autism in a 5-Country Cohort

Bai D¹, Yip BHK^1,2, Windham GC³, Sourander A⁴, Francis R⁵, Yoffe R⁶, Glasson E⁵, Mahjani B^2,7,8, Suominen A⁴, Leonard H⁵, Gissler M^4,9,10, Buxbaum JD^{7,8,11,12,13,14}, Wong K⁵, Schendel D^15,16,17, Kodesh A^18,19, Breshnahan M^20,21, Levine SZ¹⁸, Parner ET²², Hansen SN²², Hultman C², Reichenberg A^7,8,11,14, Sandin S^2,7,8.

Author information

Abstract

Importance:

The origins and development of autism spectrum disorder (ASD) remain unresolved. No individual-level study has provided estimates of additive genetic, maternal, and environmental effects in ASD across several countries.

Objective:

To estimate the additive genetic, maternal, and environmental effects in ASD.

Design, Setting, and Participants:

Population-based, multinational cohort study including full birth cohorts of children from Denmark, Finland, Sweden, Israel, and Western Australia born between January 1, 1998, and December 31, 2011, and followed up to age 16 years. Data were analyzed from September 23, 2016 through February 4, 2018.

Main Outcomes and Measures:

Across 5 countries, models were fitted to estimate variance components describing the total variance in risk for ASD occurrence owing to additive genetics, maternal, and shared and nonshared environmental effects.

Results:

The analytic sample included 2 001 631 individuals, of whom 1 027 546 (51.3%) were male. Among the entire sample, 22 156 were diagnosed with ASD. The median (95% CI) ASD heritability was 80.8% (73.2%-85.5%) for country-specific point estimates, ranging from 50.9% (25.1%-75.6%) (Finland) to 86.8% (69.8%-100.0%) (Israel). For the Nordic countries combined, heritability estimates ranged from 81.2% (73.9%-85.3%) to 82.7% (79.1%-86.0%). Maternal effect was estimated to range from 0.4% to 1.6%. Estimates of genetic, maternal, and environmental effects for autistic disorder were similar with ASD.

Conclusions and Relevance:

Based on population data from 5 countries, the heritability of ASD was estimated to be approximately 80%, indicating that the variation in ASD occurrence in the population is mostly owing to inherited genetic influences, with no support for contribution from maternal effects. The results suggest possible modest differences in the sources of ASD risk between countries.

PMID: 31314057

DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1411

L'architecture du risque de "trouble du spectre de l'autisme" : Que savons-nous et où allons-nous d'ici

Aperçu: G.M.

Les principaux atouts de l’étude sont sa taille et la rigueur avec laquelle elle  a été effectuée. En incorporant des données de cohorte de naissance de 5 pays (Danemark, Finlande, Suède, Israël et Australie), les auteurs ont pu inclure plus de 2 millions de personnes issues de plus de 600 000 familles et comparer leurs résultats à travers des échantillons nationaux, créant un test de reproductibilité. 

Dans l'échantillon global, ils ont identifié plus de 22 156 enfants avec un diagnostic de TSA, pour un taux global de 1,11%. Ils ont également pu combiner les données de 3 des pays (Danemark, Finlande et Suède) pour une analyse groupée des pays nordiques. 

Cet ensemble de données combiné offre une plus grande puissance statistique que toute étude de population antérieure sur les TSA et permet de modéliser la responsabilité des TSA en 4 types de risque:

• facteurs génétiques hérités, 
• facteurs environnementaux communs (c.-à-d. communs aux membres de la famille), 
• facteurs de risque environnementaux non partagés et
• effets maternels.

Selon ce modèle, des facteurs génétiques hérités ont été attribués associée à 81,2% (IC à 95%, 73,9% à 85,3%) de la variance en Occurrence TSA dans le jeu de données combiné.
Cela correspond aux estimations précédentes de l’héritabilité des TSA (64% à 91%, selon
méta-analyse récente sur les études d'héritabilité), pourtant c'est un nouveau résultat important pour 2 raisons. 

Tout d'abord, étant donné cette grande étude échantillon, il est plus précis, avec un CI plus étroit, que tout précédent estimation. 

Deuxièmement, parce que la plupart des estimations précédentes provenaient de études jumelées, cette étude, en répliquant leurs résultats avec un non double conception, prend en charge leur validité dans la population générale (étant donné que certains facteurs de risque environnementaux potentiels, tels que naissance prématurée, sont plus fréquents chez les jumeaux). Dans un sens large, alors, cette découverte renforce la compréhension actuelle des TSA aussi fortement héréditaire.
En revanche, les auteurs ont  constaté que le risque environnemental était relativement moins important, avec des facteurs environnementaux communs associés à seulement 0,3% de la variance des TSA (IC 95%, 0,0% - 2,2%) et des facteurs environnementaux non partagés avec 18,1% (95%IC, 14,1% à 21,7%). 

Ces chiffres doivent être interprétés avec un peu de prudence, compte tenu des limites inhérentes au modèle avec respect du risque environnemental non partagé.

JAMA Psychiatry. 2019 Jul 17. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2019.1375.

The Architecture of Autism Spectrum Disorder Risk: What Do We Know, and Where Do We Go From Here?

Jutla A^1,2, Reed H^1,2, Veenstra-VanderWeele J^1,2,3.

Author information

1

Department of Psychiatry, Columbia University, New York, New York.

2

New York State Psychiatric Institute, New York.

3

Center for Autism and the Developing Brain, New York-Presbyterian Hospital, White Plains.

PMID:31314055

DOI:10.1001/jamapsychiatry.2019.1375