Associations Phénotype-Génotype ASD Chez Des Jumeaux Monozygotes Et Dizygotiques Concordants Et Discordants Stratifiés Par La Gravité Des Traits Autistiques

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental très hétérogène caractérisé par une altération de la communication sociale, des comportements stéréotypés et des intérêts limités. Malgré le taux de concordance élevé pour le diagnostic, il existe peu d'informations sur l'ampleur des contributions génétiques à des comportements spécifiques des TSA. 

Nous avons comparé les profils phénotypiques de jumeaux mono- et dizygotes chez lesquels le diagnostic de TSA avait été diagnostiqué chez les jumeaux mono- et dizygotes lorsque les scores de comportement et de gravité des traits de l'instrument de diagnostic révisé de l'interview autistique (ADI-R) étaient diagnostiqués. 

Les profils de distribution des traits dans les populations de jumeaux respectives ont d'abord été utilisés pour des analyses quantitatives d'association de traits utilisant des données de génotypage disponibles à l'échelle du génome. Les polymorphismes mononucléotidiques (SNP) associés aux caractères ont ensuite été utilisés pour les analyses d'association cas-témoins, les cas étant définis comme des individus dans les quartiles les plus bas (Q1) et les plus hauts (Q4) des courbes de distribution de gravité pour chaque caractère. 

Bien que tous les jumeaux diagnostiqués de TSA aient présenté des profils de gravité des traits similaires, les jumeaux dizygotes non autistes ont présenté des scores d'élément ADI-R significativement plus faibles que les jumeaux monozygotes non autistes. Les analyses d'association cas-témoins de jumeaux stratifiés selon la gravité des traits ont révélé des SNP statistiquement significatifs avec des odds ratios qui distinguaient clairement les individus du quatrième trimestre de ceux du premier trimestre. 

Alors que le niveau de variation génomique partagée est un facteur déterminant de la sévérité des traits autistiques chez les jumeaux discordants non autistes, la similitude des profils de traits chez les jumeaux dizygotes autistes concordants suggère également un rôle pour les influences environnementales. La stratification des cas en fonction de la gravité des traits a conduit à l'identification de SNP statistiquement significatifs situés à proximité de gènes surreprésentés dans les ensembles de données génétiques de l'autisme.

Int J Mol Sci. 2019 Aug 3;20(15). pii: E3804. doi: 10.3390/ijms20153804.

ASD Phenotype-Genotype Associations in Concordant and Discordant Monozygotic and Dizygotic Twins Stratified by Severity of Autistic Traits

Hu VW¹, Devlin CA², Debski JJ².

Author information

1

Department of Biochemistry and Molecular Medicine, School of Medicine and Health Sciences, The George Washington University, Washington, DC 20037, USA. valhu@gwu.edu.

2

Department of Biochemistry and Molecular Medicine, School of Medicine and Health Sciences, The George Washington University, Washington, DC 20037, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a highly heterogeneous neurodevelopmental disorder characterized by impaired social communication coupled with stereotyped behaviors and restricted interests. Despite the high concordance rate for diagnosis, there is little information on the magnitude of genetic contributions to specific ASD behaviors. Using behavioral/trait severity scores from the Autism Diagnostic Interview-Revised (ADI-R) diagnostic instrument, we compared the phenotypic profiles of mono- and dizygotic twins where both co-twins were diagnosed with ASD or only one twin had a diagnosis. The trait distribution profiles across the respective twin populations were first used for quantitative trait association analyses using publicly available genome-wide genotyping data. Trait-associated single nucleotide polymorphisms (SNPs) were then used for case-control association analyses, in which cases were defined as individuals in the lowest (Q1) and highest (Q4) quartiles of the severity distribution curves for each trait. While all of the ASD-diagnosed twins exhibited similar trait severity profiles, the non-autistic dizygotic twins exhibited significantly lower ADI-R item scores than the non-autistic monozygotic twins. Case-control association analyses of twins stratified by trait severity revealed statistically significant SNPs with odds ratios that clearly distinguished individuals in Q4 from those in Q1. While the level of shared genomic variation is a strong determinant of the severity of autistic traits in the discordant non-autistic twins, the similarity of trait profiles in the concordantly autistic dizygotic twins also suggests a role for environmental influences. Stratification of cases by trait severity resulted in the identification of statistically significant SNPs located near genes over-represented within autism gene datasets.

PMID:31382655

DOI:10.3390/ijms20153804