Analyse comportementale complète de souris knock-out Syngap1 hétérozygotes

Aperçu: G.M. 

Synaptic Ras, la protéine d’activation 1 de la GTPase (SYNGAP1) régule la plasticité synaptique par le biais du trafic des récepteurs AMPA. Des mutations de SYNGAP1 ont été découvertes chez des patients humains présentant une déficience intellectuelle (ID) et un "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). Presque toutes les personnes atteintes d'une ID liée à SYNGAP1 développent l'épilepsie et environ 50% d'entre elles ont un diagnostic de TSA. Les identifiants liés à SYNGAP1 devraient représenter au moins 1% des cas d’ID. Dans les modèles de souris présentant des mutations Syngap1, de graves dysfonctionnements cognitifs et affectifs ont été rapportés, mais certaines conclusions ne sont pas cohérentes d'une étude à l'autre. Pour mieux comprendre la signification comportementale du gène SYNGAP1, nous avons évalué divers domaines de comportement chez des souris mutantes hétérozygotes Syngap1 à l'aide d'une batterie de tests comportementaux.
METHODES:
Des souris mâles portant une mutation hétérozygote du gène Syngap1 (souris Syngap1 - / +) créées par le groupe de Seth Grant ont été soumises à une batterie de tests comportementaux complets, qui ont examiné l'état de santé général, ainsi que des tests neurologiques, du rotarode, de la plaque chauffante, du champ ouvert, de la lumière. transition sombre / sombre, labyrinthe élevé, interaction sociale, inhibition de la prépulsion, nage forcée de Porsolt, suspension de la queue, analyse de la marche, labyrinthe en T, labyrinthe en Y, labyrinthe de Barnes, conditionnement conditionné par la peur contextuelle et corrigée et activité locomotrice à la maison.
RÉSULTATS:
Les souris Syngap1 - / + ont présenté une activité locomotrice accrue, une inhibition réduite de la prépulsion et une altération de la mémoire spatiale de travail et de référence, conformément aux études précédentes. La dégradation de la mémoire de peur du contexte et l'augmentation du réflexe de sursaut chez les souris mutantes Syngap1 n'ont pas pu être reproduites. Des diminutions significatives de la sensibilité aux stimuli douloureux et à une altération de la motricité ont été observées chez les souris Syngap1 - / +. On a noté une diminution des comportements analogues à l’anxiété et à la dépression, bien que l’augmentation de l’activité locomotrice soit un facteur de confusion potentiel pour ces phénotypes. L'augmentation de l'activité locomotrice de la cage familiale indiquait une activité hyperlocomotrice non seulement dans des conditions de test comportementales spécifiques, mais également dans des environnements familiers.
CONCLUSION:
Chez les souris Syngap1 - / +, nous pourrions reproduire la plupart des déficits cognitifs et émotionnels précédemment rapportés. La diminution de la sensibilité aux stimuli douloureux et à l'altération de la fonction motrice constatée chez les souris Syngap1 - / + correspond aux caractéristiques communes des patients présentant une ID liée à SYNGAP. Nous avons également confirmé que la souris hétérozygote Syngap1 récapitulait les symptômes des patients ID et TSA.

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Neuropsychopharmacol Rep. 2019 Jul 19. doi: 10.1002/npr2.12073.

Comprehensive behavioral analysis of heterozygous Syngap1 knockout mice

Nakajima R¹, Takao K^2,3, Hattori S¹, Shoji H¹, Komiyama NH⁴, Grant SGN⁵, Miyakawa T^1,3.

Author information

1

Division of Systems Medical Science, Institute for Comprehensive Medical Science, Fujita Health University, Toyoake, Japan.

2

Division of Animal Resources and Development, Life Science Research Center, University of Toyama, Toyama, Japan.

3

Section of Behavior Patterns, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan.

4

Centre for Clinical Brain Sciences, The Patrick Wild Centre for Research into Autism, Fragile X Syndrome & Intellectual Disabilities, The University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

5

Genes to Cognition Program, Centre for Clinical Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

Abstract

AIMS:

Synaptic Ras GTPase-activating protein 1 (SYNGAP1) regulates synaptic plasticity through AMPA receptor trafficking. SYNGAP1 mutations have been found in human patients with intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). Almost every individual with SYNGAP1-related ID develops epilepsy, and approximately 50% have ASD. SYNGAP1-related ID is estimated to account for at least 1% of ID cases. In mouse models with Syngap1 mutations, strong cognitive and affective dysfunctions have been reported, yet some findings are inconsistent across studies. To further understand the behavioral significance of the SYNGAP1 gene, we assessed various domains of behavior in Syngap1 heterozygous mutant mice using a behavioral test battery.

METHODS:

Male mice with a heterozygous mutation in the Syngap1 gene (Syngap1^-/+ mice) created by Seth Grant's group were subjected to a battery of comprehensive behavioral tests, which examined general health, and neurological screens, rotarod, hot plate, open field, light/dark transition, elevated plus maze, social interaction, prepulse inhibition, Porsolt forced swim, tail suspension, gait analysis, T-maze, Y-maze, Barnes maze, contextual and cued fear conditioning, and home cage locomotor activity. To control for type I errors due to multiple-hypothesis testing, P-values below the false discovery rate calculated by the Benjamini-Hochberg method were considered as study-wide statistically significant.

RESULTS:

Syngap1^-/+ mice showed increased locomotor activity, decreased prepulse inhibition, and impaired working and reference spatial memory, consistent with preceding studies. Impairment of context fear memory and increased startle reflex in Syngap1 mutant mice could not be reproduced. Significant decreases in sensitivity to painful stimuli and impaired motor function were observed in Syngap1^-/+ mice. Decreased anxiety-like behavior and depression-like behavior were noted, although increased locomotor activity is a potential confounding factor of these phenotypes. Increased home cage locomotor activity indicated hyperlocomotor activity not only in specific behavioral test conditions but also in familiar environments.

CONCLUSION:

In Syngap1^-/+ mice, we could reproduce most of the previously reported cognitive and emotional deficits. The decreased sensitivity to painful stimuli and impaired motor function that we found in Syngap1^-/+ mice are consistent with the common characteristics of patients with SYNGAP-related ID. We further confirmed that the Syngap1 heterozygote mouse recapitulates the symptoms of ID and ASD patients.

© 2019 The Authors. Neuropsychopharmacology Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Japanese Society of Neuropsycho Pharmacology.

KEYWORDS:

SYNGAP1 ; autism spectrum disorder; intellectual disability; motor function; nociception

PMID:31323176

DOI:10.1002/npr2.12073

Démêler l'architecture de la chromatine pour mieux comprendre l'étiologie des troubles cérébraux

Aperçu; G.M.

L’organisation de la chromatine, ainsi que les modifications de l’ADN et des histones, est directement liée au contrôle spatiotemporel de l’expression génique qui spécifie et maintient les fonctions spécifiques au type de cellule. Ceci est particulièrement important dans le cerveau, où résident des centaines de types de cellules ayant des fonctions distinctes. Les progrès récents des technologies moléculaires et informatiques ont permis d’interroger l’architecture de la chromatine avec une résolution et des détails sans précédent. 

Nous passons ici en revue des études récentes sur l’importance croissante de l’architecture de la chromatine dans la pathogenèse des troubles cérébraux, l’accent étant mis sur la schizophrénie, les "troubles du spectre de l'autisme"(TSA) et les troubles d’expansion répétée instables. 

Ces études fournissent des informations moléculaires sur la manière dont ces troubles cérébraux apparaissent au niveau de l'architecture de la chromatine et impliquent de nouvelles directions thérapeutiques.

Curr Opin Genet Dev. 2019 Jul 16;55:76-81. doi: 10.1016/j.gde.2019.06.009.

Disentangling chromatin architecture to gain insights into the etiology of brain disorders

Lamonica JM¹, Zhou Z².

Author information

1

Department of Genetics and Epigenetics Institute, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA.

2

Department of Genetics and Epigenetics Institute, University of Pennsylvania, Perelman School of Medicine, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: zhaolan@pennmedicine.upenn.edu.

Abstract

Chromatin organization, together with DNA and histone modifications, is directly linked to the spatiotemporal control of gene expression that specifies and maintains cell type-specific functions. This is particularly important in the brain where hundreds of cell types with distinct functions reside. Recent advances in molecular and computational technologies have enabled the query of chromatin architecture at unprecedented resolution and detail. Here, we review recent studies on the emerging importance of chromatin architecture in the pathogenesis of brain disorders, with emphasis on schizophrenia, autism spectrum disorders (ASD), and unstable repeat expansion disorders. These studies provide molecular insights into how these brain disorders arise at the level of chromatin architecture and implicate new therapeutic directions.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31323465

DOI:10.1016/j.gde.2019.06.009

Le domaine ELMO contenant un gène (ELMOD1) est associé à un retard mental et à un "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le domaine ELMO contenant 1 (ELMOD1) code pour une protéine avec des fonctions activant la GTPase. Des études antérieures ont confirmé sa surexpression dans les tissus cérébraux. Bien qu'aucune étude antérieure n'ait rapporté de mutations de ce gène chez l'homme, des mutations inactivantes spontanées de l'homologue murin de ce gène ont été associées à des problèmes de surdité et d'équilibre. Dans la présente étude, nous avons effectué un séquençage complet de l'exome (WES) chez un patient présentant une déficience intellectuelle. Nous avons trouvé une nouvelle mutation dans le gène ELMOD1 (c.571delG, p.D191MfsTer25) dans le proband et dans deux autres cas affectés de la famille. L'analyse de la ségrégation a montré que les parents étaient porteurs de la mutation à l'état hétérozygote. Par conséquent, l’étude actuelle rapporte le premier cas de mutation d’ELMOD1 chez l’homme et démontre la différence significative des phénotypes associés aux mutations d’ELMOD1 chez l’homme et la souris.

J Mol Neurosci. 2019 Jul 20. doi: 10.1007/s12031-019-01359-z.

ELMO Domain Containing 1 (ELMOD1) Gene Mutation Is Associated with Mental Retardation and Autism Spectrum Disorder

Miryounesi M¹, Bahari S², Salehpour S³, Alipour N¹, Ghafouri-Fard S⁴.

Author information

1

Genomic Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

2

Shiraz University of Medical Sciences, Shiraz, Iran.

3

Department of Pediatric Endocrinology and Metabolism, Mofid Children's Hospital, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

4

Department of Medical Genetics, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran. s.ghafourifard@sbmu.ac.ir.

Abstract

ELMO domain containing 1 (ELMOD1) encodes a protein with GTPase-activating functions. Previous studies have confirmed its overexpression in brain tissues. Although no previous study has reported mutations in this gene in human subjects, spontaneous inactivating mutations in the mouse homolog of this gene have been associated with deafness and balance problems. In the current study, we have performed whole exome sequencing (WES) in a patient with intellectual disability. We found a novel mutation in ELMOD1 gene (c.571delG, p.D191MfsTer25) in the proband and two other affected cases in the family. Segregation analysis showed that parents carried the mutation in the heterozygote state. Consequently, the current study reports the first case of mutation in ELMOD1 in human subjects and demonstrates the significant difference in the phenotypes associated with ELMOD1 mutations in humans and mice.

PMID:31327155

DOI: 10.1007/s12031-019-01359-z

Évaluation diagnostique de phase 3 d'un jeu sérieux sur tablette graphique permettant d'identifier l'autisme chez 760 enfants âgés de 3 à 5 ans en Suède et au Royaume-Uni

Aperçu: G.M.

Des preuves récentes suggèrent qu'une perturbation du mouvement sous-jacente pourrait être une composante essentielle du "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et un nouveau biomarqueur précoce accessible. Les technologies intelligentes mobiles telles que les iPad contiennent des capteurs de mouvement inertiel et des écrans tactiles capables d'enregistrer des modèles de mouvement inférieurs à la seconde pendant le jeu. Une étude pilote précédente avait recours à une analyse par apprentissage automatique de modèles moteurs enregistrés chez des enfants de 3 à 5 ans. Il a identifié les personnes avec un TSA parmi les témoins appariés selon l'âge et le sexe avec une précision de 93%, en présentant une méthode d'évaluation attrayante pouvant être utilisée à la maison, en clinique ou en classe.
METHODES ET ANALYSE:
Il s'agit d'une étude de classification diagnostique prospective de phase III conçue selon les directives des normes de rapport des études de précision du diagnostic. Trois cohortes sont étudiées: les enfants au développement typique (TD); les enfants avec un diagnostic clinique de TSA et les enfants avec un diagnostic d'un autre trouble neurodéveloppemental (OND) qui n'est pas un TSA. L’étude sera achevée à Glasgow, au Royaume-Uni, et à Göteborg, en Suède. L'objectif de recrutement est de 760 enfants (280 DT, 280 ASD et 200 OND). Les enfants jouent à deux jeux sur l'iPad, puis un algorithme d'acquisition et d'analyse de données tiers (Play.Care, Harimata) classera les données comme étant associées positivement ou négativement aux TSA. Les résultats sont aveugles jusqu'à ce que la collecte de données soit terminée, lorsque la classification de l'algorithme sera comparée au diagnostic médical. De plus, les parents des participants des groupes des TSA et des OND rempliront trois questionnaires: Questionnaire sur les forces et les difficultés; Syndromes symptomatiques précoces suscitant un questionnaire sur les examens cliniques neurodéveloppementaux et le système d'évaluation du comportement adaptatif-3 ou l'échelle de comportement adaptatif de Vineland-II. 

Le critère de jugement principal est la sensibilité et la spécificité de Play.Care pour différencier les enfants TSA des enfants TD. Les mesures de résultats secondaires incluent la précision de Play.Care pour différencier les enfants TSA des enfants OND.
ETHIQUE ET DIFFUSION:
Cette étude a été approuvée par le comité 3 du service d'éthique de la recherche dans l'ouest de l'Écosse et par le comité d'éthique de l'université de Strathclyde. Les résultats seront diffusés dans des publications examinées par des pairs et lors de conférences scientifiques internationales.
NUMÉRO D'ENREGISTREMENT DE L'ESSAI:  NCT03438994; Pré-résultats.

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BMJ Open. 2019 Jul 16;9(7):e026226. doi: 10.1136/bmjopen-2018-026226.

Phase 3 diagnostic evaluation of a smart tablet serious game to identify autism in 760 children 3-5 years old in Sweden and the United Kingdom

Millar L^1,2, McConnachie A³, Minnis H⁴, Wilson P⁵, Thompson L^5,6, Anzulewicz A⁷, Sobota K⁷, Rowe P^1,2, Gillberg C^4,6, Delafield-Butt J¹.

Author information

1

Laboratory for Innovation in Autism, University of Strathclyde, Glasgow, UK.

2

Biomedical Engineering, University of Strathclyde, Glasgow, UK.

3

Robertson Centre for Biostatistics, University of Glasgow, Glasgow, UK.

4

Mental Health and Wellbeing, University of Glasgow, Glasgow, UK.

5

Centre for Rural Health, University of Aberdeen, Aberdeen, UK.

6

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

7

Harimata sp. z o.o., Kraków, Poland.

Abstract

INTRODUCTION:

Recent evidence suggests an underlying movement disruption may be a core component of autism spectrum disorder (ASD) and a new, accessible early biomarker. Mobile smart technologies such as iPads contain inertial movement and touch screen sensors capable of recording subsecond movement patterns during gameplay. A previous pilot study employed machine learning analysis of motor patterns recorded from children 3-5 years old. It identified those with ASD from age-matched and gender-matched controls with 93% accuracy, presenting an attractive assessment method suitable for use in the home, clinic or classroom.

METHODS AND ANALYSIS:

This is a phase III prospective, diagnostic classification study designed according to the Standards for Reporting Diagnostic Accuracy Studies guidelines. Three cohorts are investigated: children typically developing (TD); children with a clinical diagnosis of ASD and children with a diagnosis of another neurodevelopmental disorder (OND) that is not ASD. The study will be completed in Glasgow, UK and Gothenburg, Sweden. The recruitment target is 760 children (280 TD, 280 ASD and 200 OND). Children play two games on the iPad then a third party data acquisition and analysis algorithm (Play.Care, Harimata) will classify the data as positively or negatively associated with ASD. The results are blind until data collection is complete, when the algorithm's classification will be compared against medical diagnosis. Furthermore, parents of participants in the ASD and OND groups will complete three questionnaires: Strengths and Difficulties Questionnaire; Early Symptomatic Syndromes Eliciting Neurodevelopmental Clinical Examinations Questionnaire and the Adaptive Behavioural Assessment System-3 or Vineland Adaptive Behavior Scales-II. The primary outcome measure is sensitivity and specificity of Play.Care to differentiate ASD children from TD children. Secondary outcomes measures include the accuracy of Play.Care to differentiate ASD children from OND children.

ETHICS AND DISSEMINATION:

This study was approved by the West of Scotland Research Ethics Service Committee 3 and the University of Strathclyde Ethics Committee. Results will be disseminated in peer-reviewed publications and at international scientific conferences.

TRIAL REGISTRATION NUMBER:

NCT03438994; Pre-results.

© Author(s) (or their employer(s)) 2019. Re-use permitted under CC BY-NC. No commercial re-use. See rights and permissions. Published by BMJ.

PMID:31315858

DOI:10.1136/bmjopen-2018-026226

Les enfants autistes manifestent une préférence atypique pour les stimuli non sociaux

Aperçu: G.M.

La présente étude décrit trois études testant l'hypothèse selon laquelle les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) manifestent une préférence atypique pour les stimuli non sociaux. La préférence pour les stimuli non sociaux et sociaux a été évaluée à l'aide d'applications sur une tablette portable. Vingt-huit enfants avec un dTSA ont été appariés en âge développemental avec 41 enfants au développement typique en âge chronologique (TD). 

Les stimuli non sociaux consistaient en six films différents de motifs géométriques abstraits en mouvement. Les stimuli sociaux étaient six films différents du visage de jeunes adultes (études 1 et 3) ou six films de visages de chiens différents (étude 2). Lorsqu'ils ont le choix entre des stimuli non sociaux et sociaux, les enfants avec dTSA préfèrent les stimuli non sociaux. Lorsque les visages humains ont été remplacés par des visages de chiens, les participants avec dTSA ont continué à préférer les stimuli non sociaux. 

Une valeur de renforcement élevée des stimuli non sociaux a également été démontrée lorsque les stimuli non sociaux ont été présentés seuls, ce qui suggère que la préférence pour les stimuli non sociaux n'était pas simplement une évitement des stimuli sociaux. 

Chaque fois qu'un enfant préfère les stimuli non sociaux aux stimuli sociaux, il peut en résulter un développement atypique de la communication sociale et des intérêts sociaux, ainsi que le développement de comportements élevés et fréquents, stéréotypés et répétitifs. Ces comportements définissent l'autisme.

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Sci Rep. 2019 Jul 17;9(1):10355. doi: 10.1038/s41598-019-46705-8.

Children with Autism show Atypical Preference for Non-social Stimuli

Gale CM¹, Eikeseth S², Klintwall L³.

Author information

1

Department of Behavioral Science, Oslo Metropolitan University, Oslo, Norway.

2

Department of Behavioral Science, Oslo Metropolitan University, Oslo, Norway. seikeset@oslomet.no.

3

Department of Psychology, Stockholm University, Stockholm, Sweden.

Abstract

The present investigation describes three studies testing the hypothesis that children with Autism Spectrum Disorder (ASD) show an atypical preference for non-social stimuli. Preference for non-social and social stimuli was assessed using applications on a portable tablet computer. Twenty-eight children with ASD were matched on developmental age with the chronological age of 41 typically developing (TD) children. The non-social stimuli consisted of six different films of abstract moving geometric patterns. Social stimuli were six different films of the face of young adults (Study 1 and 3) or six films of different dogs' faces (Study 2). When given a choice between the non-social and social stimuli, children with ASD preferred the non-social stimuli. When the human faces were replaced with dogs' faces the participants with ASD continued to prefer the non-social stimuli. A high reinforcement value of non-social stimuli was also demonstrated when the non-social stimuli were presented alone, suggesting the preference for the non-social stimuli was not simply an avoidance of social stimuli. Whenever an infant prefers non-social stimuli over social stimuli, non-typical development in social communication and social interests may result, together with the development of high levels and frequently occurring stereotyped and repetitive behavior. These behaviors define Autism.

PMID:31316161

DOI:10.1038/s41598-019-46705-8

Activation immunitaire maternelle et facteurs liés au risque de troubles psychiatriques chez les enfants

Aperçu: G.M.

L'activation immunitaire maternelle (MIA) au moment de la gestation a été associée à un risque accru de troubles neurologiques du développement neurologique. 

Des modèles animaux et humains ont été utilisés pour évaluer la relation entre la MIA et ces résultats. Étant donné que chacune de ces deux disciplines a ses avantages et ses inconvénients, une perspective translationnelle devrait éclairer davantage que par l’utilisation d’une seule approche. 

Dans cet article, nous discutons de ce cadre de traduction et explorons comment il pourrait être amélioré par l'utilisation d'études épigénétiques et par l'étude du microbiome. 

Dans cet article sur les perspectives, nous nous concentrons sur l'impact des études épidémiologiques, des modèles animaux et des études précliniques dans la littérature sur le MIA, ainsi que sur le potentiel d'une plus grande intégration entre les domaines.

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Front Psychiatry. 2019 Jun 28;10:430. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00430. eCollection 2019.

Maternal Immune Activation and Related Factors in the Risk of Offspring Psychiatric Disorders

Conway F¹, Brown AS¹.

Author information

1

New York State Psychiatric Institute, Columbia University Medical Center, New York, NY, United States.

Abstract

Maternal immune activation (MIA) at the time of gestation has been linked to increased risk of neurodevelopmental psychiatric disorders. Animal and human models have been used to evaluate the relationship between MIA and these outcomes. Given that each of these two disciplines of study have their benefits and limitations, a translational perspective is expected to illuminate more than by the use of any single approach. In this article, we discuss this translational framework and explore how it may be enhanced by the utilization of epigenetic studies and by investigating the microbiome. In this perspectives piece, we focus on the impact of epidemiologic studies, animal models, and preclinical studies in the literature on MIA as well as the potential for greater integration between fields.

PMID:31316403

PMCID:PMC6611212

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00430

Cooccurrence de "troubles du spectre de l'autisme" et d'achondroplasie

Aperçu: G.M. 

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et l’achondroplasie sont des troubles courants en eux-mêmes. Toutefois, ce cas de cooccurrence chez le même patient n'a pas encore été rapporté dans la littérature, à l'exception d'une probabilité statistique hypothétique basée sur des études de prévalence indiquant que deux à cinq enfants sur 10 pourraient avoir la probabilité que les deux affections se produisent simultanément. L'achondroplasie se caractérise généralement par des retards moteurs et des difficultés liées à des déficiences musculo-squelettiques pouvant affecter les soins de soi, la mobilité et la cognition sociale; cependant, la présence de retards dans d'autres domaines de développement, en particulier dans la communication sociale, fait suspecter un "trouble du spectre de l'autisme" concomitant. 

Le contenu de ce rapport passe en revue les retards et difficultés courants observés chez les enfants atteints d’achondroplasie et ceux avec un diagnotic de "troubles du spectre de l'autisme" et décrit la présence des deux chez l’enfant présenté dans ce cas.

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Front Psychiatry. 2019 Jun 26;10:450. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00450. eCollection 2019.

Co-Occurrence of Autism Spectrum Disorder and Achondroplasia

Dy ABC^1,2, Tanchanco LS^1,2.

Author information

1

School of Medicine and Public Health, Ateneo de Manila University, Pasig City, Philippines.

2

MedMom Institute for Human Development, Pasig City, Philippines.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) and achondroplasia are common disorders on their own. However, this case of co-occurrence in the same patient has not yet been reported in literature except for a hypothesized statistical probability based on prevalence studies stating that two to five in 10 million children could have the probability of having both conditions occurring simultaneously. Achondroplasia typically presents with motor delays and difficulties that are related to musculoskeletal impairments that can affect self-care, mobility, and social cognition; however, the presence of delays in other domains of development, particularly in social communication, raises a suspicion of a co-occurring autism spectrum disorder. The content of this report reviews the common delays and difficulties seen in children with achondroplasia and those with autism spectrum disorder and describes the presence of both in the child presented in this case.

KEYWORDS:

achondroplasia; autism spectrum disorder; developmental delays; neurodevelopmental disorders

PMID:31316407

PMCID:PMC6611383

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00450

Améliorer les résultats de l'autisme infantile avec l'auto-immunité des récepteurs de folate et les dérangements nutritionnels: Un essai auto-contrôlé

Aperçu: G.M.

Contrairement aux multiples anomalies monogénétiques rares, un biomarqueur commun chez les enfants autistes et leurs parents est la découverte d'autoanticorps sériques dirigés contre le récepteur du folate alpha (FRα) localisé aux barrières hémato-encéphalique et placentaire, ce qui entrave le transfert physiologique du folate dans le cerveau. et le fœtus. Les résultats après intervention comportementale restant médiocres, un essai clinique a été conçu pour traiter l’auto-immunité au récepteur alpha du folate (FRα), associée à une correction des carences en nutriments due à des habitudes alimentaires anormales.
Méthodes:
Tous les participants avec un diagnostic d'autisme infantile non syndromique ont été soumis à un protocole de routine mesurant le CBC, le fer, les vitamines, le coenzyme Q10, les métaux et les oligo-éléments. Les auto-anticorps anti-FRα ont été évalués chez des patients, leurs parents et des témoins sains. Un essai thérapeutique auto-contrôlé a permis de traiter les troubles nutritionnels par addition d'acide folinique à forte dose si les auto-anticorps anti-FRα étaient positifs. L'échelle d'évaluation de l'autisme de l'enfance (CARS) surveillée au départ et après deux ans de traitement a été comparée à celle des enfants autistes non traités servant de référence.
Résultats:
Dans cet essai auto-contrôlé (82 enfants; âge moyen ± SD: 4,4 ± 2,3 ans; ratio hommes: femmes: 4,8: ​​1), des auto-anticorps anti-FRα ont été trouvés chez 75,6% des enfants, 34,1% des mères d'enfants  et 29,4% des pères d'enfants. contre 3,3% chez les témoins non autistes. Comparé aux patients autistes non traités (n = 84) dont le score CARS est resté inchangé, un traitement de 2 ans a abaissé le score initial CARS de l’autisme sévère (moyenne ± SD: 41,34 ± 6,47) à l’autisme modéré ou léger (moyenne ± SD: 34,35 ± 6,25; test t apparié p <0,0001), permettant un rétablissement complet chez 17/82 enfants (20,7%). Le pronostic est devenu moins favorable avec la découverte de titres plus élevés d'autoanticorps FRα, d'autoanticorps FRα maternels positifs ou d'anticorps FRα chez les deux parents.
Conclusions:
La correction des carences nutritionnelles associée à de fortes doses d'acide folinique améliorait les résultats pour l'autisme, bien que la tendance d'un mauvais pronostic en raison d'anticorps FRα maternels ou d'anticorps FRα maternels chez les deux parents puisse justifier une intervention d'acide folinique avant la conception et pendant la grossesse.

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Autism Res Treat. 2019 Jun 18;2019:7486431. doi: 10.1155/2019/7486431. eCollection 2019.

Improving Outcome in Infantile Autism with Folate Receptor Autoimmunity and Nutritional Derangements: A Self-Controlled Trial

Ramaekers VT¹, Sequeira JM², DiDuca M¹, Vrancken G¹, Thomas A¹, Philippe C¹, Peters M¹, Jadot A¹, Quadros EV².

Author information

1

Center of Autism, University Hospital Liège (CHU), Belgium.

2

Department of Medicine, SUNY-Downstate Medical Center, Brooklyn, New York, USA.

Abstract

Background:

In contrast to multiple rare monogenetic abnormalities, a common biomarker among children with infantile autism and their parents is the discovery of serum autoantibodies directed to the folate receptor alpha (FRα) localized at blood-brain and placental barriers, impairing physiologic folate transfer to the brain and fetus. Since outcome after behavioral intervention remains poor, a trial was designed to treat folate receptor alpha (FRα) autoimmunity combined with correction of deficient nutrients due to abnormal feeding habits.

Methods:

All participants with nonsyndromic infantile autism underwent a routine protocol measuring CBC, iron, vitamins, coenzyme Q10, metals, and trace elements. Serum FRα autoantibodies were assessed in patients, their parents, and healthy controls. A self-controlled therapeutic trial treated nutritional derangements with addition of high-dose folinic acid if FRα autoantibodies tested positive. The Childhood Autism Rating Scale (CARS) monitored at baseline and following 2 years of treatment was compared to the CARS of untreated autistic children serving as a reference.

Results:

In this self-controlled trial (82 children; mean age ± SD: 4.4 ± 2.3 years; male:female ratio: 4.8:1), FRα autoantibodies were found in 75.6 % of the children, 34.1 % of mothers, and 29.4 % of fathers versus 3.3 % in healthy controls. Compared to untreated patients with autism (n=84) whose CARS score remained unchanged, a 2-year treatment decreased the initial CARS score from severe (mean ± SD: 41.34 ± 6.47) to moderate or mild autism (mean ± SD: 34.35 ± 6.25; paired t-test p<0.0001), achieving complete recovery in 17/82 children (20.7 %). Prognosis became less favorable with the finding of higher FRα autoantibody titers, positive maternal FRα autoantibodies, or FRα antibodies in both parents.

Conclusions:

Correction of nutritional deficiencies combined with high-dose folinic acid improved outcome for autism, although the trend of a poor prognosis due to maternal FRα antibodies or FRα antibodies in both parents may warrant folinic acid intervention before conception and during pregnancy.

PMID:31316831

PMCID:PMC6604479

DOI: 10.1155/2019/7486431

Concevoir une évaluation de programme pour un service de médecine dentaire pour les adultes autistes et avec une déficience intellectuelle à l'aide du cadre RE-AIM

Aperçu: G.M.

Résultats:Nous détaillons le processus de conceptualisation du cadre d'évaluation et d'opérationnalisation des domaines en utilisant une approche de méthodes mixtes. 

Notre expérience a démontré :

1. l’utilité d’un cadre complet prenant en compte des facteurs contextuels en plus des résultats cliniques, 
2. la nécessité de mesures validées qui ne soient pas encombrantes pour la pratique quotidienne, 
3. l’importance de comprendre les besoins fonctionnels du patient. l'organisation et la construction d'une infrastructure de données durable qui répond à ces besoins, et 
4. la nécessité de s'engager dans une évaluation évolutive et «vivante» dans un système de santé dynamique.

Conclusion: 

Une évaluation utilisant des mesures validées rigoureuses centrées sur le patient et pertinentes pour les systèmes peut aider les organisations à mettre en œuvre efficacement et à améliorer en permanence les modèles de service. 

L'utilisation d'un cadre établi et d'une approche collaborative fournit un modèle important pour l'évaluation d'un programme dans un système de santé d'apprentissage. 

Ce travail donne un aperçu du processus d'intégration des soins pour les populations vulnérables souffrant de maladies chroniques dans les systèmes de soins de santé et des processus intégrés de génération de connaissances entre la recherche et les systèmes de santé.

Learn Health Syst. 2019 Apr 1;3(3):e10192. doi: 10.1002/lrh2.10192. eCollection 2019 Jul.

Designing a program evaluation for a medical-dental service for adults with autism and intellectual disabilities using the RE-AIM framework

Lai J^1,2, Klag M¹, Shikako-Thomas K².

Author information

1

Centre for Innovation in Autism and Intellectual Disabilities Miriam Foundation Montreal Canada.

2

School of Physical and Occupational Therapy McGill University Montreal Canada.

Abstract

Introduction:

Robust evaluation of service models can improve the quality and efficiency of care while articulating the models for potential replication. Even though it is an essential part of learning health systems, evaluations that benchmark and sustain models serving adults with developmental disabilities are lacking, impeding pilot programs from becoming official care pathways. Here, we describe the development of a program evaluation for a specialized medical-dental community clinic serving adults with autism and intellectual disabilities in Montreal, Canada.

Method:

Using a Participatory Action-oriented approach, researchers and staff co-designed an evaluation for a primary care service for this population. We performed an evaluability assessment to identify the processes and outcomes that were feasible to capture and elicited perspectives at both clinical and health system levels. The RE-AIM framework was used to categorize and select tools to capture data elements that would inform practice at the clinic.

Results:

We detail the process of conceptualizing the evaluation framework and operationalizing the domains using a mixed-methods approach. Our experience demonstrated (1) the utility of a comprehensive framework that captures contextual factors in addition to clinical outcomes, (2) the need for validated measures that are not cumbersome for everyday practice, (3) the importance of understanding the functional needs of the organization and building a sustainable data infrastructure that addresses those needs, and (4) the need to commit to an evolving, "living" evaluation in a dynamic health system.

Conclusions:

Evaluation employing rigorous patient-centered and systems-relevant metrics can help organizations effectively implement and continuously improve service models. Using an established framework and a collaborative approach provides an important blueprint for a program evaluation in a learning health system. This work provides insight into the process of integrating care for vulnerable populations with chronic conditions in health care systems and integrated knowledge generation processes between research and health systems.

PMID:31317073

PMCID:PMC6628980

DOI:10.1002/lrh2.10192

Effet d'Internet sur la confiance des parents dans le diagnostic de l'autisme chez les pédiatres et probabilité de demander un deuxième avis

Aperçu: G.M.

Cette étude a évalué l'impact de l'information sur le Web sur la confiance des parents dans le diagnostic d'autisme du médecin (PDA) et la probabilité de demander un deuxième avis. Les participants à une enquête en ligne ont été assignés au hasard à l’un des trois scénarios hypothétiques. Ils ont tous reçu une vignette représentant un enfant non verbal de 18 mois, puis (1) ne visualisant pas les résultats sur Internet, (2) affichant les résultats suggérant l’autisme, ou (3) voir les résultats suggérant un retard de langage et évaluer leur confiance et leur probabilité de demander un deuxième avis. Lorsque les résultats Internet ont contredit les PDA, les parents ont déclaré avoir moins confiance en PDA et davantage de chances de demander un deuxième avis. En raison de l'influence d'Internet sur la réponse des parents au PDA, les cliniciens devraient discuter de leur diagnostic différentiel avec les parents, répondre aux préoccupations liées à Internet et recommander des sources fiables.

J Autism Dev Disord. 2019 Jul 17. doi: 10.1007/s10803-019-04140-8.

The Internet's Effect on Parental Trust in Pediatrician Diagnosis of Autism and Likelihood of Seeking a Second Opinion

Pham T¹, Kuznetsova A¹, Gim H¹, Cordrey K¹, Milanaik R².

Author information

1

Division of Developmental and Behavioral Pediatrics, Steven and Alexandra Cohen Children's Medical Center of New York, 1983 Marcus Ave, Suite 130, Lake Success, NY, 11042, USA.

2

Division of Developmental and Behavioral Pediatrics, Steven and Alexandra Cohen Children's Medical Center of New York, 1983 Marcus Ave, Suite 130, Lake Success, NY, 11042, USA. rmilanai@northwell.edu.

Abstract

This study assessed how web-based information affects parental trust in physician's diagnosis of autism (PDA) and likelihood of seeking a second opinion. Participants of an online survey were randomly allocated to one of three hypothetical scenarios, all were given a vignette of a non-verbal 18-month-old child followed by (1) not viewing Internet results, (2) viewing results suggesting autism, or (3) viewing results suggesting language delay and rated their trust and likelihood of seeking a second opinion. When Internet results contradicted PDA, parents reported less trust in PDA and greater likelihood of seeking a second opinion. Due to the Internet's influence on parents' response to PDA, clinicians should discuss their differential diagnosis with parents, address Internet-related concerns, and recommend trustworthy sources.

PMID: 31317368

DOI: 10.1007/s10803-019-04140-8

La flèche de l'autisme est-elle dirigée vers Medicaid? Les tendances de l'inscription des adultes autistes dans le Wisconsin au Medicaid, 2008-2018

Aperçu: G.M.

Résumé: 

Medicaid fournit une assurance maladie aux personnes handicapées qui remplissent leurs critères de revenus. Nous avons évalué les schémas d'inscription et d'utilisation des services chez les adultes autistes et les adultes ayant une déficience intellectuelle à Wisconsin Medicaid. 

Nous avons constaté un afflux constant de nouveaux jeunes adultes autistes sans déficience intellectuelle dans le système Medicaid, avec moins de visites et des montants payés inférieurs à ceux des autres groupes de personnes ayant une déficience intellectuelle.

L'évolution de la population d'autistes utilisant Medicaid a des conséquences sur la fourniture de soins de santé aux adultes autistes à l'avenir.

Il est urgent d'identifier les besoins en matière de santé et de services de santé des adultes autistes, du début de l'âge adulte au troisième âge. Nos conclusions ont des implications pour assurer une couverture sanitaire adéquate tout au long de la vie et soulignent l'importance d'un système de santé solide et accessible pour les personnes autistes

Autism Res. 2019 Jul 17. doi: 10.1002/aur.2173.

Is the Autism Boom Headed for Medicaid? Patterns in the Enrollment of Autistic Adults in Wisconsin Medicaid, 2008-2018

Rubenstein E¹, Fitzpatrick LB^1,2.

Author information

1

Waisman Center, University of Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin.

2

School of Social Work, University of Wisconsin-Madison, Madison, Wisconsin.

Abstract

Our primary objective was to describe demographic characteristics and enrollment patterns in a unique 11-year full sample of adult Wisconsin Medicaid beneficiaries with identified autism spectrum disorder (ASD) or intellectual disability (ID). We obtained de-identified Medicaid claims data for adults with a recorded ASD or ID diagnosis aged 21 and older with any Medicaid fee-for-service claims between January 1, 2008 and December 31, 2018. We assessed enrollment, age, number of visits, and paid amount per year using generalized linear models with a random intercept for each beneficiary. We identified claims for 4,775 autistic adults without ID, 2,738 autistic adults with ID, 14,945 adults with ID, and 3,484 adults with Down syndrome. The age distribution of the diagnostic group with ASD diagnoses was right skewed with a majority of beneficiaries less than age 30. The ASD without ID diagnostic group had the least visits and paid amount per person per year compared to other groups. In each age category, the ASD with ID diagnostic group had the most paid amount per person per year compared to other groups. It is urgent that we identify the health and health service needs of autistic adults from young adulthood through old age. Our findings have implications for ensuring adequate health coverage across the lifespan and highlight the importance of a strong and accessible health care system for autistic people. Autism Res 2019, 00: 1-10. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: Medicaid provides health insurance to disabled people who meet income requirements. We assessed patterns of enrollment and service use among autistic adults and adults with developmental disabilities in Wisconsin Medicaid. We found a consistent influx of new young autistic adults without intellectual disability into the Medicaid system, with fewer visits and lower paid amounts compared to other developmental disability groups. The changing population of autistic people using Medicaid has implications for providing health care to autistic adults in the future.

© 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 31317639

DOI: 10.1002/aur.2173

Le réseau linguistique dans l'autisme: connectivité fonctionnelle atypique avec mode par défaut et régions visuelles

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles du développement neurologique associés à une connectivité cérébrale atypique. Bien que les capacités linguistiques varient considérablement, elles sont altérées ou atypiques chez la plupart des enfants avec un diagnostic de TSA. Les mécanismes cérébraux sous-jacents, cependant, ne sont pas entièrement compris. 

La présente étude a examiné la connectivité fonctionnelle intrinsèque (CFI) du réseau linguistique étendu dans une cohorte de 52 enfants et adolescents avec un diagnostic de TSA (âgés de 8 à 18 ans), en utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle à l'état de repos. 

Nous avons constaté que, par rapport aux pairs avec un développement typique (n = 50), les enfants avec un diagnostic de TSA montraient une connectivité accrue entre certaines régions linguistiques. En outre, les analyses de la cellule de base au cerveau entier ont révélé une connectivité accrue des régions du langage avec le cortex cingulaire postérieur (PCC) et des régions visuelles dans le groupe TSA. 

Les analyses de connectivité effectives post-hoc ont révélé un effet de médiation du CCP sur la connectivité fonctionnelle intrinsèque (CFi) entre les régions bilatérales frontale et visuelle dans un sous-groupe de TSA. Cette constatation corrobore et développe les rapports antérieurs sur le recrutement de zones visuelles dans le traitement du langage dans les TSA. 

De plus, l'augmentation de la CFi entre le CCP et les régions visuelles était liée à des scores linguistiques plus bas dans ce sous-groupe de TSA, suggérant qu'une connectivité accrue avec les cortex visuels, médiée par les régions en mode par défaut, pourrait nuire aux capacités linguistiques.

Autism Res. 2019 Jul 17. doi: 10.1002/aur.2171.

The Language Network in Autism: Atypical Functional Connectivity With Default Mode and Visual Regions

Gao Y^1,2, Linke A¹, Jao Keehn RJ¹, Punyamurthula S¹, Jahedi A^1,3, Gates K⁴, Fishman I^1,2, Müller RA^1,2.

Author information

1

Brain Development Imaging Laboratories, Department of Psychology, San Diego State University, San Diego, California.

2

San Diego State University, University of California, San Diego Joint Doctoral Program in Clinical Psychology, San Diego, California.

3

Computational Science Research Center, San Diego State University, San Diego, California.

4

Department of Psychology, University of North Carolina, Chapel Hill, North Carolina.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) are neurodevelopmental disorders associated with atypical brain connectivity. Although language abilities vary widely, they are impaired or atypical in most children with ASDs. Underlying brain mechanisms, however, are not fully understood. The present study examined intrinsic functional connectivity (iFC) of the extended language network in a cohort of 52 children and adolescents with ASDs (ages 8-18 years), using resting-state functional magnetic resonance imaging. We found that, in comparison to typically developing peers (n = 50), children with ASDs showed increased connectivity between some language regions. In addition, seed-to-whole brain analyses revealed increased connectivity of language regions with posterior cingulate cortex (PCC) and visual regions in the ASD group. Post hoc effective connectivity analyses revealed a mediation effect of PCC on the iFC between bilateral inferior frontal and visual regions in an ASD subgroup. This finding qualifies and expands on previous reports of recruitment of visual areas in language processing in ASDs. In addition, increased iFC between PCC and visual regions was linked to lower language scores in this ASD subgroup, suggesting that increased connectivity with visual cortices, mediated by default mode regions, may be detrimental to language abilities. Autism Res 2019. © 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc. LAY SUMMARY: We examined the functional connectivity between regions of the language network in children with autism spectrum disorders (ASDs) compared to typically developing peers. We found connectivity to be intact between core language in the ASD group, but also showed abnormally increased connectivity between regions of an extended language network. Additionally, connectivity was increased with regions associated with brain networks responsible for self-reflection and visual processing.

© 2019 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

 

PMID:31317655

DOI:10.1002/aur.2171