Neurobiologie et potentiel thérapeutique des récepteurs α5-GABA de type A

Aperçu: G.M.

La sous-unité α5 contenant les récepteurs GABA de type A (GABAAR) est depuis longtemps un sous-type de récepteurs énigmatiques en raison de leur distribution cérébrale spécifique, de leur localisation de surface inhabituelle et de leur rôle clé dans la plasticité synaptique, la cognition et la mémoire. 

Ces récepteurs sont particulièrement bien placés pour sculpter à la fois les circuits hippocampiques en développement et matures en raison de l’expression générale élevée et d’un pic distinct dans la période critique de formation de la synapse au cours de la deuxième semaine postnatale. Contrairement à la majorité des autres GABAAR, ils présentent à la fois un regroupement de récepteurs au niveau de sites extrasynaptiques via des interactions avec l’échafaudage à radixine ainsi que des sites synaptiques via la géphyrine, contribuant ainsi respectivement aux courants toniques et à la neurotransmission GABAergique synaptique. 

La signalisation α5 GABAAR peut être modifiée dans les troubles du développement neurologique, notamment l'autisme et le retard mental, ainsi que par l'inflammation dans les lésions et les maladies du système nerveux central. 

En raison de la physiologie et de la pharmacologie uniques des α5 GABAAR, des médicaments ciblant ces récepteurs sont en cours de développement et de test pour le traitement des troubles du développement neurologique, de la dépression, de la schizophrénie et des troubles cognitifs légers. 

Cet article de synthèse se concentre sur les progrès réalisés dans la compréhension de la contribution de la sous-unité α5 à la neurobiologie GABAAR. 

Je discute en particulier des connaissances récentes et des lacunes dans les connaissances sur le rôle fonctionnel de ces récepteurs, les pathologies associées au dysfonctionnement de α5 GABAAR, ainsi que les effets et les utilisations thérapeutiques potentielles des médicaments ciblés du sous-type de récepteurs α5.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 24;12:179. doi: 10.3389/fnmol.2019.00179. eCollection 2019.

Neurobiology and Therapeutic Potential of α5-GABA Type A Receptors

Jacob TC¹.

Author information

1

Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, United States.

Abstract

α5 subunit containing GABA type A receptors (GABA_ARs) have long been an enigmatic receptor subtype of interest due to their specific brain distribution, unusual surface localization and key role in synaptic plasticity, cognition and memory. These receptors are uniquely positioned to sculpt both the developing and mature hippocampal circuitry due to high overall expression and a distinct peak within the critical synapse formation period during the second postnatal week. Unlike the majority of other GABA_ARs, they exhibit both receptor clustering at extrasynaptic sites via interactions with the radixin scaffold as well as synaptic sites via gephyrin, thus contributing respectively to tonic currents and synaptic GABAergic neurotransmission. α5 GABA_AR signaling can be altered in neurodevelopmental disorders including autism and mental retardation and by inflammation in CNS injury and disease. Due to the unique physiology and pharmacology of α5 GABA_ARs, drugs targeting these receptors are being developed and tested as treatments for neurodevelopmental disorders, depression, schizophrenia, and mild cognitive impairment. This review article focuses on advances in understanding how the α5 subunit contributes to GABA_AR neurobiology. In particular, I discuss both recent insights and remaining knowledge gaps for the functional role of these receptors, pathologies associated with α5 GABA_AR dysfunction, and the effects and potential therapeutic uses of α5 receptor subtype targeted drugs.

PMID:31396049

PMCID:PMC6668551

DOI:10.3389/fnmol.2019.00179

Vivre au-delà des mots: réflexions post-humaines sur la création de musique avec des personnes post-verbales

Aperçu: G.M.

Contexte: 

Cet article s'appuie sur une étude ethnographique longitudinale de la création musicale avec des personnes «post-verbales»: personnes ayant subi un AVC, des difficultés d'apprentissage, une lésion cérébrale acquise, des démences ou autisme.  

Méthodes: 

À l'aide d'observations intégrées, d'ateliers artistiques, d'entretiens avec des familles et des aidants et de groupes de discussion avec des animateurs musicaux, le projet a permis de déterminer comment une musique inclusive prend corps avec des personnes "post-verbales". Il a utilisé la théorie post-humaine pour éclairer et explorer les processus et les avantages. 

Résultats: 

Cet article fusionne les aspects pratiques et théoriques de la musique avec des personnes post-verbales, pour comprendre à la fois comment cela se passe et ce que cela signifie. Il montre comment les personnes post-verbales utilisent la musique pour communiquer et démontrer leurs capacités, et analyse comment ceux qui travaillent avec elles utilisent la musique pour favoriser un sentiment d'inclusion et d'appartenance. 

Conclusions: 

En écrivant en collaboration dans des pratiques musicales universitaires et communautaires, le document apporte de nouvelles et importantes contributions à la fois à la pensée post-humaine et aux capacités d'apprentissage, d'art et de santé.

Arts Health. 2019 Aug 9:1-14. doi: 10.1080/17533015.2019.1652194.

Living beyond words: post-human reflections on making music with post-verbal people

Quinn J¹, Blandon C², Batson A³.

Author information

1

a Education, Drake Circus, University of Plymouth , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

2

b Plymouth Institute of Education, University of Plymouth , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

3

c Plymouth Music Zone , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

Abstract

Background: This paper draws on a longitudinal ethnographic study of music-making with "post-verbal" people: those with stroke, learning difficulties, acquired brain injury, dementias or autism. Methods: Using embedded observation, arts workshops, interviews with families and carers and focus groups with Music Leaders, the project traced how inclusive music-making happens with "post-verbal" people. It used post-human theory to illuminate and explore processes and benefits. Results: This paper fuses the practical and theoretical aspects of making music with post-verbal people, to understand both how it happens, and, what it signifies. It shows how post-verbal people use music to communicate and demonstrate their capacities, and analyses how those working with them use music to foster a sense of inclusion and belonging. Conclusions: By writing in collaboration across academia and community music practice the paper makes new and important contributions to both post-human thinking and capacities in learning, arts and health.

PMID:31394975

DOI:10.1080/17533015.2019.1652194

Identification de la variation du nombre de copies par Array-CGH chez les enfants et les adolescents portugais avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) touchent de nombreux enfants avec une prévalence estimée à 1%. L'hybridation génomique comparative (CGH) offre une sensibilité significative pour l'identification des anomalies chromosomiques sous-microscopiques et constitue l'une des techniques les plus utilisées dans la pratique quotidienne. 

L’objectif principal de cette étude était de décrire l’utilité de la matrice-CGH dans le diagnostic étiologique des TSA.
METHODES:
Deux cent cinquante-trois patients admis en consultation externe neurogénétique et diagnostiqués TSA ont été sélectionnés pour le array-CGH (4 x 180K microarrays). Les bases de données publiques ont été utilisées pour la classification conformément aux normes et directives de l'American College of Medical Genetics.
RÉSULTATS:
Environ 3,56% (9/253) des variations du nombre de copies (VNC ) ont été classées comme pathogènes. Lorsque des VNC probables étaient considérées, le taux augmentait à 11,46% (29/253). Certaines VNC apparemment non corrélées au TSA ont également été trouvées. 

Considérant une corrélation phénotype-génotype, les patients ont été divisés en deux groupes. Un groupe selon la littérature précédente inclut tous les VNC liés aux TSA (23 VNC présents chez 22 enfants) et un autre à ceux apparemment non liés aux TSA (10 VNC présents chez 7 enfants). Chez 18 patients, un panel de séquençage de prochaine génération (NGS) a été réalisé. Parmi ceux-ci, une variante pathogène et 16 variantes de signification incertaine ont été identifiées.
CONCLUSION:
Les résultats de notre étude sont conformes à la littérature, soulignant la pertinence de la matrice-CGH dans la génétique du diagnostic de la population de TSA, notamment lorsqu'elle est associée à d'autres caractéristiques. 

Notre étude renforce également le besoin de complémentarité entre les panels array-CGH et NGS ou le séquençage d'exome entier dans le diagnostic étiologique des TSA.

Neuropediatrics. 2019 Aug 9. doi: 10.1055/s-0039-1694797.

Identification of Copy Number Variation by Array-CGH in Portuguese Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorders

Monteiro S^1,2, Pinto J^1,3, Mira Coelho A⁴, Leão M^1,5, Dória S^1,3.

Author information

1

Department of Genetics, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

2

MMED, Master's Degree in Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

3

i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, University of Porto, Porto, Portugal.

4

Department of Child Psychiatry Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

5

Department of Neurogenetic Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

Abstract

BACKGROUND:

 Autism spectrum disorders (ASD) affect many children with an estimated prevalence of 1%. Array-comparative genomic hybridization (CGH) offers significant sensitivity for the identification of submicroscopic chromosomal abnormalities and it is one of the most used techniques in daily practice. The main objective of this study was to describe the usefulness of array-CGH in the etiologic diagnosis of ASD.

METHODS:

 Two-hundred fifty-three patients admitted to a neurogenetic outpatient clinic and diagnosed with ASD were selected for array-CGH (4 × 180K microarrays). Public databases were used for classification in accordance with the American College of Medical Genetics Standards and Guidelines.

RESULTS:

 About 3.56% (9/253) of copy number variations (CNVs) were classified as pathogenic. When likely pathogenic CNVs were considered, the rate increased to 11.46% (29/253). Some CNVs apparently not correlated to the ASD were also found. Considering a phenotype-genotype correlation, the patients were divided in two groups. One group according to previous literature includes all the CNVs related to ASDs (23 CNVs present in 22 children) and another with those apparently not related to ASD (10 CNVs present in 7 children). In 18 patients, a next-generation sequencing (NGS) panel were performed. From these, one pathogenic and 16 uncertain significance variants were identified.

CONCLUSION:

 The results of our study are in accordance with the literature, highlighting the relevance of array-CGH in the genetic of diagnosis of ASD population, namely when associated with other features. Our study also reinforces the need for complementarity between array-CGH and NGS panels or whole exome sequencing in the etiological diagnosis of ASD.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.

PMID:31398764

DOI:10.1055/s-0039-1694797

Les problèmes émotionnels chez les mères d'enfants autistes et leur corrélation avec le statut socio-économique et les principaux symptômes de l'enfant

Aperçu: G.M.

Étudier les problèmes émotionnels (symptômes dépressifs et anxieux) des mères d’enfants avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme (dTSA) et explorer le rôle du statut socioéconomique de la mère (SSE) et des principaux symptômes de l’enfant sur les problèmes émotionnels de la mère.

Cette enquête a été réalisée auprès de 180 mères d’enfants avec un dTSA à Chang Sha, en Chine. L'échelle des troubles d'anxiété généralisée à 7 items (GAD-7) et le questionnaire sur la santé des patients à 9 items (PHQ-9) ont été utilisés pour évaluer l'anxiété et les symptômes dépressifs des mères des enfants autistes. Le niveau de scolarité et le revenu familial annuel, ainsi que la profession, ont été choisis comme composantes du statut socio-économique de la mère. La liste de contrôle du comportement de l'autisme (ABC) et l'échelle de réactivité sociale (SRS) ont été utilisées pour évaluer les principaux symptômes des enfants. Un questionnaire d’information générale a également été utilisé. La régression ordinale a été utilisée pour examiner l'effet du SSÉ et des principaux symptômes de l'enfant sur les problèmes émotionnels de la mère. Le taux de réponse valide était de 92,7% (167 questionnaires ont été retournés sur 180). 

Parmi les mères étudiées, 72,5% et 80,2% présentaient des symptômes dépressifs et anxieux, et 67,1% présentaient les deux symptômes. Le SSE de la mère n'était pas associé aux symptômes d'anxiété de la mère (p> 0,05). Une seule composante du SSÉ (niveau d'études du premier cycle du secondaire) était liée aux symptômes dépressifs (OR = 0,31, IC 95% 0,12-0,80). 

Le score SRS inférieur à 115 (OR = 0,38, IC à 95% 0,16-0,93) des enfants autistes était un facteur de protection contre les symptômes d'anxiété de la mère. 

Les problèmes comportementaux limites et légers (OR = 0,43, IC 95%: 0,19-0,99; OR = 0,45, IC 95%, 0,22-0,94, respectivement) étaient des facteurs de protection contre les symptômes dépressifs de la mère. 

Les mères d'enfants autistes présentaient généralement des taux élevés d'anxiété et de symptômes dépressifs. Il a été observé que les principaux symptômes des enfants autistes étaient fortement associés aux symptômes d’anxiété et de dépression de la mère. L'amélioration des symptômes principaux chez les enfants avec un dTSA peut aider à réduire dans une certaine mesure l'anxiété maternelle et les symptômes dépressifs.

Medicine (Baltimore). 2019 Aug;98(32):e16794. doi: 10.1097/MD.0000000000016794.

Emotional problems in mothers of autistic children and their correlation with socioeconomic status and the children's core symptoms

Zhou W¹, Liu D², Xiong X², Xu H¹.

Author information

1

Department of Social Medicine and Health Management, Xiangya School of Public Health, Central South University.

2

NHC Key Laboratory of Birth Defect for Research and Prevention, Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Changsha, Hunan, China.

Abstract

To investigate the emotional problems (depressive and anxiety symptoms) of mothers of children with autism spectrum disorder (ASD) and explore the role of the mother's socioeconomic status (SES) and the core symptoms of the child on the mother's emotional problems.This cross-sectional survey was performed in 180 mothers of children with ASD in Chang Sha city of China. The 7-item Generalized Anxiety Disorder Scale (GAD-7) and the 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) were used to assess the anxiety and depressive symptoms of the mothers of the autistic children. The education level and annual family income, as well as occupation, were be selected as components of the mother's SES. Autism Behaviour Checklist (ABC) and Social Responsiveness Scale (SRS) were used for the evaluation of the core symptoms of the children. A general information questionnaire was also used. The ordinal regression was used to examine the effect of the SES and children's core symptoms on maternal emotional problems.The valid response rate was 92.7% (167 of 180 questionnaires were returned). Of the mothers studied, 72.5% and 80.2% had depressive and anxiety symptoms, respectively, and 67.1% suffered from both symptoms. Mother's SES was observed to be unrelated to maternal anxiety symptoms (P >.05). Only 1 component of the SES (junior high school education level) was related to depressive symptoms (OR = 0.31, 95% CI 0.12-0.80). SRS score under 115 (OR = 0.38, 95% CI 0.16-0.93) of autistic children was a protective factor against maternal anxiety symptoms. The borderline and mild behavioral problems (OR = 0.43, 95% CI 0.19-0.99; OR = 0.45, 95% CI 0.22-0.94, respectively) of autistic children were protective factors against maternal depressive symptoms.Mothers of autistic children generally exhibited high levels of anxiety and depressive symptoms. The core symptoms of the autistic children were observed to be strongly associated with both maternal anxiety and depressive symptoms. Improvements in the core symptoms of children with ASD may help reduce maternal anxiety and depressive symptoms to some extent.

PMID:31393408

DOI:10.1097/MD.0000000000016794

Anxiété chez les enfants de 3 à 7 ans avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme à la recherche d'un traitement pour comportement perturbateur

Aperçu: G.M. 

L'anxiété est un problème courant et handicapant chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA), mais on en sait peu sur elle chez les enfants d'âge préscolaire avec un dTSA. 

Cet article présente les caractéristiques des symptômes d'anxiété chez les jeunes enfants avec un dTSA à l'aide d'une échelle d'évaluation complétée par le parent. 

Cent quatre-vingts enfants (âgés de 3 à 7 ans) ont participé à un essai clinique de formation des parents sur les comportements perturbateurs. L'anxiété a été mesurée dans le cadre de la caractérisation du sujet avant le traitement avec 16 éléments de l'inventaire de la petite enfance, une échelle complétée par le parent sur les symptômes psychiatriques chez l'enfant. Les parents ont également complété d'autres mesures de problèmes de comportement. 

Soixante-sept pour cent des enfants ont été évalués par leurs parents comme présentant au moins deux symptômes d'anxiété cliniquement significatifs. Il n'y avait aucune différence entre les scores de sévérité d'anxiété de l'inventaire de la petite enfance des enfants de QI <70 et de ceux de 70. Des niveaux d'anxiété plus élevés étaient associés à la sévérité du comportement provocateur oppositionnel et à l'incapacité sociale. 

Les symptômes d'anxiété sont fréquents chez les enfants d'âge préscolaire avec un dTSA. 

Ces résultats sont cohérents avec les travaux antérieurs chez les enfants d'âge scolaire avec un dTSA. Il n'y avait pas de différence d'anxiété entre les enfants ayant un QI inférieur à 70 et ceux ayant un QI supérieur ou égal à 70. Le retrait social et les comportements d'opposition étaient associés à l'anxiété chez les jeunes enfants avec un dTSA.

Autism. 2019 Aug 7:1362361319866561. doi: 10.1177/1362361319866561.

Anxiety in 3- to 7-year-old children with autism spectrum disorder seeking treatment for disruptive behavior

Sukhodolsky DG¹, Lecavalier L², Johnson C³, Smith T⁴, Swiezy N⁵, Bearss K⁶, Kalvin CB¹, Scahill L⁷.

Author information

1

1 Yale University, USA.

2

2 Ohio State University, USA.

3

3 Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, USA.

4

4 University of Rochester Medical Center, USA.

5

5 Indiana University, USA.

6

6 University of Washington, USA.

7

7 Emory University, USA.

Abstract

Anxiety is a common and impairing problem in children with autism spectrum disorder, but little is known about it in preschool children with autism spectrum disorder. This article reports on the characteristics of anxiety symptoms in young children with autism spectrum disorder using a parent-completed rating scale. One hundred and eighty children (age 3-7 years) participated in a clinical trial of parent training for disruptive behaviors. Anxiety was measured as part of pre-treatment subject characterization with 16 items from the Early Childhood Inventory, a parent-completed scale on child psychiatric symptoms. Parents also completed other measures of behavioral problems. Sixty-seven percent of children were rated by their parents as having two or more clinically significant symptoms of anxiety. There were no differences in the Early Childhood Inventory anxiety severity scores of children with IQ < 70 and those with ⩾70. Higher levels of anxiety were associated with severity of oppositional defiant behavior and social disability. Anxiety symptoms are common in preschoolers with autism spectrum disorder. These findings are consistent with earlier work in school-age children with autism spectrum disorder. There were no differences in anxiety between children with IQ below 70 and those with IQ of 70 and above. Social withdrawal and oppositional behavior were associated with anxiety in young children with autism spectrum disorder.

PMID:31390873

DOI:10.1177/1362361319866561

L'interaction gène-environnement contrebalance la dégradation sociale dans les modèles murins de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits de communication sociale et des comportements répétitifs / limités. Bien que les interactions gène-environnement puissent expliquer l'étiologie hétérogène des TSA, on ignore encore en grande partie comment l'interaction gène-environnement affecte les symptômes comportementaux et la physiopathologie des TSA. Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé des souris knock-out Cntnap2 (facteur génétique, G) exposées à l'acide valproïque au cours du développement embryonnaire (facteur environnemental, E) comme modèle d'interaction gène-environnement (G×E). 

Paradoxalement, les déficits sociaux observés dans les modèles respectifs G et E ont été améliorés dans le modèle G × E; Cependant, la sensibilité élevée aux crises était plus sévère dans le modèle G×E que dans les modèles G et E. L'auto-toilettage répétitif et l'hyperactivité ne différaient pas entre les trois modèles. Les amplitudes des courants postsynaptiques excitateurs miniatures dans les neurones pyramidaux de couche 2/3 du cortex préfrontal médial étaient aberrantes et similaires dans le modèle G × E par rapport au groupe témoin. 

Nos résultats suggèrent que l'interaction de deux facteurs de risque n'aggrave pas toujours les symptômes du TSA, mais qu'elle peut également les atténuer, ce qui peut être essentiel pour comprendre les différences entre les phénotypes comportementaux et l'intensité des symptômes.

Sci Rep. 2019 Aug 7;9(1):11490. doi: 10.1038/s41598-019-47680-w.

Gene-environment interaction counterbalances social impairment in mouse models of autism

Kim JW¹, Park K², Kang RJ¹, Gonzales EL¹, Oh HA¹, Seung H¹, Ko MJ¹, Cheong JH³, Chung C², Shin CY^4,5.

Author information

1

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

2

Department of Biological Sciences, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

3

Uimyung Research Institute for Neuroscience, Department of Pharmacy, Sahmyook University, 815 Hwarangro, Nowon-gu, Seoul, 01795, South Korea.

4

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

5

NeuroVenti, Inc. and TriNeuro Inc., 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social communication deficits and repetitive/restricted behaviors. Although gene-environment interactions may explain the heterogeneous etiology of ASD, it is still largely unknown how the gene-environment interaction affects behavioral symptoms and pathophysiology in ASD. To address these questions, we used Cntnap2 knockout mice (genetic factor, G) exposed to valproic acid during embryonic development (environmental factor, E) as a gene-environment interaction (G × E) model. Paradoxically, the social deficits observed in the respective G and E models were improved in the G × E model; however, the high seizure susceptibility was more severe in the G × E -model than in the G and E models. Repetitive self-grooming and hyperactivity did not differ among the three models. The amplitudes of miniature excitatory postsynaptic currents in layer 2/3 pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex were aberrant and similar in the G × E model when compared to the control group. Our findings suggest that the interaction of two risk factors does not always aggravate ASD symptoms but can also alleviate them, which may be key to understanding individual differences in behavioral phenotypes and symptom intensity.

PMID:31391512

DOI:10.1038/s41598-019-47680-w

La kinase 1 activée par la protéine p21 (PAK1) est associée à un autisme régressif sévère et à l'épilepsie

Aperçu: G.M.

La famille de protéines PAK fonctionne comme des effecteurs clés des GTPases de la famille RHO dans les cellules de mammifères pour réguler de nombreuses voies, y compris Ras / Raf / MEK / ERK et Wnt / β-caténine, entre autres. 

Nous rapportons ici le cas d'une personne présentant un nouveau trouble autosomique dominant caractérisé par un autisme régressif sévère, une déficience intellectuelle et de l'épilepsie. 

Le séquençage de la candidate et de ses parents dans l’exome a révélé une variante de novo du gène PAK1 ([NM_001128620] c.362C> T / p.Pro121Leu). 

Des études sur des cellules de patients ont montré un effet net sur la fonction de la protéine PAK1, notamment une phosphorylation modifiée des cibles (JNK et ERK), une diminution de l'abondance de la β-caténine et une expression modifiée concomitante en aval de ces régulateurs clés. 

Nos résultats ajoutent PAK1 à la liste des protéines et kinases PAK qui, lorsqu'elles sont mutées, provoquent des maladies génétiques rares. 

Clin Genet. 2019 Aug 7. doi: 10.1111/cge.13618.

p21 protein-activated kinase 1 (PAK1) is associated with severe regressive autism, and epilepsy

Kernohan KD¹, McBride A², Hartley T², Rojas SK²; Care4Rare Canada Consortium², Dyment DA^2,3, Boycott KM^2,3, Dyack S⁴.

Author information

1

Newborn Screening Ontario, Children's Hospital of Eastern Ontario Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

2

Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

3

Department of Genetics, Children's Hospital of Eastern Ontario, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

4

Department of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K 6R8.

Abstract

The PAK family of proteins function as key effectors of RHO family GTPases in mammalian cells to regulate many pathways including Ras/Raf/MEK/ERK and Wnt/β-catenin, amongst others. Here we report an individual with a novel autosomal dominant disorder characterized by severe regressive autism, intellectual disability, and epilepsy. Exome sequencing of the proband and her parents revealed a de novo variant in the PAK1 gene ([NM_001128620] c.362C > T/p.Pro121Leu). Studies in patient cells demonstrated a clear effect on PAK1 protein function, including altered phosphorylation of targets (JNK and ERK), decreased abundance of β-catenin, and concomitant altered expression downstream of these key regulators. Our findings add PAK1 to the list of PAK proteins and kinases which when mutated cause rare genetic diseases. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:31392718

DOI:10.1111/cge.13618

Développements multidimensionnels et suivi des mouvements en jeu libre chez les tout-petits âgés de 30 à 36 mois avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" qui étaient à terme

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Peu d'études ont été consacrées aux développements multidimensionnels et à la performance des mouvements en libre jeu chez les jeunes enfants avec un diagnostic précoce de "trouble du spectre de l'autisme (dTSA).
OBJECTIF:
Cette étude a comparé les développements cognitifs, moteurs et comportementaux ainsi que les performances en mouvements libres chez les enfants en bas âge avec un dTSA qui étaient à terme (FT-TSA), les enfants en bas âge à terme et qui se développent généralement (FT-DT) et les enfants en bas âge nés prématuré et avait un très faible poids à la naissance (VLBW-PT).
CONCEPTION:
Il s'agissait d'une étude prospective transversale.
METHODES:
Quarante-cinq enfants en bas âge appariés, âgés de 30 à 36 mois, ont été recrutés et répartis en groupes FT-TSA, FT-DTet VLBW-PT. Leurs développements ont été examinés à l'aide des échelles de Mullen de l'apprentissage précoce; les balances à moteur développementales Peabody, deuxième édition; la liste de contrôle du comportement de l'enfant pour les 1,5-5 ans; et l'échelle de comportement répétitif - révisée. De plus, les mouvements en libre jeu des tout-petits ont été suivis en laboratoire à l'aide d'un système de suivi automatique des mouvements.
RÉSULTATS:
Les enfants en bas âge avec un TS-TSA présentaient des scores cognitifs et moteurs plus faibles et un degré plus élevé de problèmes de comportement par rapport aux enfants en bas âge dotés de FT-DT ou de VLBW-PT. En outre, les données de suivi des mouvements dans un cadre de jeu libre ont révélé que les bambins du groupe FT-TSA effectuaient un degré plus élevé de vitesse de rotation, un temps de déplacement plus long et une fréquence plus élevée de déplacement vers la région périphérique par rapport aux bambins des groupes FT-DT ou VLBW. -PT. En outre, plusieurs indicateurs de développement moteur et de suivi des mouvements ont été mis en corrélation avec des problèmes de comportement et des scores cognitifs chez les tout-petits du groupe TS-TSA.
LIMITES:
Les résultats de l’étude peuvent avoir été affectés par la petite taille de l’échantillon, la conception transversale et le suivi du corps entier sans mouvements subtils ni mouvements segmentaires.
CONCLUSIONS:
Les résultats suggèrent des aspects variés des conditions de développement concomitantes et des problèmes liés au mouvement chez les tout-petits du groupe FT-TSA. L'utilisation de mesures standardisées et sensibles pour l'évaluation précoce des déficiences percepto-motrices est nécessaire pour une intervention précoce en temps voulu pour ces enfants en bas âge.

Phys Ther. 2019 Aug 8. pii: pzz114. doi: 10.1093/ptj/pzz114.

Multidimensional Developments and Free-Play Movement Tracking in 30- to 36-Month-Old Toddlers With Autism Spectrum Disorder Who Were Full Term

Yang YC¹, Lu L², Jeng SF¹, Tsao PN³, Cheong PL⁴, Li YJ⁵, Wang SY¹, Huang HC⁶, Wu YT^2,7.

Author information

1

School and Graduate Institute of Physical Therapy, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.

2

Department of Physical Medicine and Rehabilitation, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

3

Department of Pediatrics, National Taiwan University Children Hospital, Taipei, Taiwan.

4

Department of Pediatrics, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Brach, Hsinchu, Taiwan.

5

Institute of Epidemiology and Prevention Medicine, National Taiwan University.

6

School and Graduate Institute of Psychology, National Taiwan University.

7

School and Graduate Institute of Physical Therapy, College of Medicine, National Taiwan University, Room 317, Floor 3, No. 17, Xu-Zhou Road, Taipei 10055, Taiwan.

Abstract

BACKGROUND:

Few studies have investigated multidimensional developments and free-play movement performance in toddlers with an early diagnosis of autism spectrum disorder (ASD).

OBJECTIVE:

This study compared cognitive, motor, and behavioral developments and free-play movement performance in toddlers with ASD who were full term (FT-ASD), toddlers who were full term and are typically developing (FT-TD), and toddlers who were born preterm and had a very low birth weight (VLBW-PT).

DESIGN:

This was a prospective cross-sectional study.

METHODS:

Forty-five 30- to 36-month-old age-matched toddlers were recruited and divided into FT-ASD, FT-TD, and VLBW-PT groups. Their developments were examined using the Mullen Scales of Early Learning; the Peabody Developmental Motor Scales, Second Edition; the Child Behavior Checklist for Ages 1.5-5; and the Repetitive Behavior Scale-Revised. In addition, the toddlers' free-play movements were tracked in laboratory settings using an automatic movement tracking system.

RESULTS:

Toddlers with FT-ASD exhibited lower cognitive and motor scores and a higher degree of behavioral problems compared with toddlers with FT-TD or VLBW-PT. Furthermore, the movement tracking data in a free-play setting revealed toddlers with FT-ASD performed a higher degree of turning velocity, a higher moving time, and a higher frequency of moving toward the peripheral region compared with toddlers with FT-TD or VLBW-PT. Moreover, several motor developmental and movement tracking indicators were found to correlate with behavioral problems and cognitive scores in toddlers with FT-ASD.

LIMITATIONS:

The study results may have been affected by the small sample size, the cross-sectional design, and tracking only the whole body without subtle movements or segmental motions.

CONCLUSIONS:

The findings suggest varied aspects of co-occurring developmental conditions and movement-based problems in toddlers with FT-ASD. Using standardized and sensitive measures for the early assessment of perceptuo-motor impairments is necessary for timely early intervention for such toddlers.

© American Physical Therapy Association 2019. All rights reserved. For permission, please email: journals.permissions@oup.com.

PMID:31392998

DOI:10.1093/ptj/pzz114

Intervention fondée sur le jeu sérieux pour les enfants ayant une déficience intellectuelle

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Les enfants ayant une déficience intellectuelle peuvent avoir besoin de compétences motrices telles que l’amélioration de l’équilibre, de compétences cognitives telles que l’apprentissage du vocabulaire ou de compétences sociales telles que l’interprétation adéquate des expressions émotionnelles. 

Les jeux interactifs numériques pourraient prendre en charge les traitements standard.

Notre objectif était de passer en revue les études cliniques portant sur l’application de jeux sérieux chez les enfants ayant une déficience intellectuelle.
MÉTHODE:
Nous avons effectué des recherches dans MEDLINE et Scopus le 05 mai 2019, en anglais. 

Nous avons inclus des personnes âgées de 2 à 24 ans atteintes de troubles du neurodéveloppement et ayant reçu des interventions médicales reposant sur le jeu numérique, telles que des jeux informatiques ou vidéo. 

Nous avons considéré toute conception d'étude rapportant des données primaires. Nous avons utilisé le titre, l’abrégé et le texte intégral d’articles de revues pour créer des groupes de diagnostic, et nous avons décrit certaines applications de jeu spécifiques.
RÉSULTATS:
La majorité des 145 études pertinentes ont porté sur les troubles du spectre autistique (TSA), le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention (TDAH), le trouble de la coordination du développement (CDD) et les handicaps affectant les capacités intellectuelles (DAIA). 30 des 145 études ont rapporté une conception randomisée. Nous avons détaillé six applications spécifiques visant à améliorer les capacités chez les enfants avec un diagnostic de TSA, de TDAH, de paralysie cérébrale et de syndrome de Down. 

Nous avons visualisé les groupes de diagnostics par une cartographie bibliographique et nous nous sommes limités au texte et au résumé des articles de revues.
CONCLUSION:
Nous avons identifié des résultats prometteurs concernant la réduction de l'anxiété, la régulation du stress, la reconnaissance des émotions et la réadaptation. 

Actuellement, il semble y avoir un manque de preuves cliniques que les enfants atteints de troubles neurodéveloppementaux peuvent bénéficier de l'application de jeux sérieux.

Curr Pediatr Rev. 2019 Aug 8. doi: 10.2174/1573396315666190808115238.

Serious game-based intervention for children with developmental disabilities

Kokol P¹, Vošner HB², Završnik J², Vermeulen J³, Shohieb S⁴, Peinemann F⁵.

Author information

1

University of Maribor, Faculty of Electrical Engineering and Computer Science, Maribor. Slovenia.

2

Community Healthcare Centre Dr. Adolf Drolc, Maribor. Slovenia.

3

Erasmus University College Brussels, Department Health Care, Knowledge Centre Brussels Integrated Care, Brussels. Belgium.

4

Mansoura University, Faculty of Computers and Information, Aldaqahlia. Egypt.

5

FOM University of Applied Science for Economics & Management. Germany.

Abstract

BACKGROUND:

Children with developmental disabilities may need support with motor skills such as balance improvement, cognitive skills such as vocabulary learning, or social skills such as adequate interpretation of emotional expressions. Digital interactive games could support the standard treatments. We aimed to review clinical studies which investigated the application of serious games in children with developmental disabilities.

METHOD:

We searched MEDLINE and Scopus on 05 May 2019 limited to English language. We included people between two and 24 years of age who were affected by neurodevelopmental disorders who received digital serious game-based medical interventions such as any computer-based or video-based games. We considered any study design reporting primary data. We used title, abstract, and full-text of journal articles to build diagnostic groups, and we described some selected specific game applications.

RESULTS:

The majority of the 145 relevant studies reported on autism spectrum disorder (ASD), attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), developmental coordination disorder (DCD), and disabilities affecting intellectual abilities (DAIA). 30 of the 145 studies reported a randomized design. We detailed six specific applications aimed at improving abilities in children with ASD, ADHD, cerebral palsy, and Down syndrome. We visualized the diagnostic groups by bibliographic mapping, and we limited the text to the title and abstract of journal articles.

CONCLUSION:

We identified promising results regarding anxiety reduction, stress regulation, emotion recognition, and rehabilitation. Currently, there appears to be a lack of clinical evidence that children with neurodevelopmental disorders can benefit from the application of serious games.

Copyright© Bentham Science Publishers; For any queries, please email at epub@benthamscience.net.

PMID:31393252

DOI:10.2174/1573396315666190808115238

Évaluation des préférences et des performances dans les arrangements de renforcement de réponse cumulée ou distribuée

Aperçu: G.M.

Pour déterminer les effets des accords renforçant les réponses sur la performance et les préférences des tâches, les participants ont exécuté des tâches sur les dispositifs renforçant les réponses accumulés et distribués. Trois hommes chez qui on avait diagnostiqué un "trouble du spectre de l'autisme" ont terminé leurs tâches avant de bénéficier d'un stimulus préféré pendant 5 minutes ou 30 secondes. 

Pour renforcer la distinction entre les deux arrangements, des tableaux de jetons codés par couleur ont été utilisés pour représenter chaque arrangement. 

La réponse a été évaluée dans une conception multi-éléments afin de comparer le taux de réponse entre les conditions pour chaque participant. Une évaluation des préférences a été réalisée après la comparaison pour déterminer si une préférence pour l'un des arrangements était apparue. 

Tous les participants ont produit un taux de réponse plus élevé dans le programme de renforcement accumulé.

Medicine (Baltimore). 2019 Aug;98(32):e16794. doi: 10.1097/MD.0000000000016794.

Emotional problems in mothers of autistic children and their correlation with socioeconomic status and the children's core symptoms

Zhou W¹, Liu D², Xiong X², Xu H¹.

Author information

1

Department of Social Medicine and Health Management, Xiangya School of Public Health, Central South University.

2

NHC Key Laboratory of Birth Defect for Research and Prevention, Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Changsha, Hunan, China.

Abstract

To investigate the emotional problems (depressive and anxiety symptoms) of mothers of children with autism spectrum disorder (ASD) and explore the role of the mother's socioeconomic status (SES) and the core symptoms of the child on the mother's emotional problems.This cross-sectional survey was performed in 180 mothers of children with ASD in Chang Sha city of China. The 7-item Generalized Anxiety Disorder Scale (GAD-7) and the 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) were used to assess the anxiety and depressive symptoms of the mothers of the autistic children. The education level and annual family income, as well as occupation, were be selected as components of the mother's SES. Autism Behaviour Checklist (ABC) and Social Responsiveness Scale (SRS) were used for the evaluation of the core symptoms of the children. A general information questionnaire was also used. The ordinal regression was used to examine the effect of the SES and children's core symptoms on maternal emotional problems.The valid response rate was 92.7% (167 of 180 questionnaires were returned). Of the mothers studied, 72.5% and 80.2% had depressive and anxiety symptoms, respectively, and 67.1% suffered from both symptoms. Mother's SES was observed to be unrelated to maternal anxiety symptoms (P >.05). Only 1 component of the SES (junior high school education level) was related to depressive symptoms (OR = 0.31, 95% CI 0.12-0.80). SRS score under 115 (OR = 0.38, 95% CI 0.16-0.93) of autistic children was a protective factor against maternal anxiety symptoms. The borderline and mild behavioral problems (OR = 0.43, 95% CI 0.19-0.99; OR = 0.45, 95% CI 0.22-0.94, respectively) of autistic children were protective factors against maternal depressive symptoms.Mothers of autistic children generally exhibited high levels of anxiety and depressive symptoms. The core symptoms of the autistic children were observed to be strongly associated with both maternal anxiety and depressive symptoms. Improvements in the core symptoms of children with ASD may help reduce maternal anxiety and depressive symptoms to some extent.

PMID:31393408

DOI:10.1097/MD.0000000000016794

Évaluation des préférences et des performances dans les accords de renforcement de réponse cumulée ou distribuée

Aperçu: G.M.

Pour déterminer les effets des accords renforçant les réponses sur la performance et les préférences des tâches, les participants ont exécuté des tâches sur les dispositifs renforçant les réponses accumulés et distribués. Trois hommes chez qui on avait diagnostiqué un trouble du spectre autistique ont terminé leurs tâches avant de bénéficier d'un stimulus préféré pendant 5 minutes ou 30 secondes. 

Pour renforcer la distinction entre les deux arrangements, des tableaux de jetons codés par couleur ont été utilisés pour représenter chaque arrangement. La réponse a été évaluée dans une conception multi-éléments afin de comparer le taux de réponse entre les conditions pour chaque participant. 

Une évaluation des préférences a été réalisée après la comparaison pour déterminer si une préférence pour l'un des arrangements était apparue. 

Tous les participants ont produit un taux de réponse plus élevé dans le programme de renforcement accumulé.

Behav Modif. 2019 Aug 6:145445519868793. doi: 10.1177/0145445519868793.

Evaluating Preference and Performance in Accumulated versus Distributed Response-Reinforcer Arrangements

Weston R¹, Davis T¹, Ross RK².

Author information

1

1 Baylor University, Waco, TX, USA.

2

2 Beacon ABA Services, Inc., Milford, MA, USA.

Abstract

To determine the effects of response-reinforcer arrangements on task performance and preference, participants completed tasks on accumulated and distributed response-reinforcer arrangements. Three males diagnosed with an autism spectrum disorder completed tasks before receiving 5-min or 30-seconds access to a preferred stimulus. To enhance discrimination between the two arrangements, color-coded token boards were used to represent each arrangement. Responding was evaluated within a multielement design to compare the response rate across conditions for each participant. A preference assessment was conducted after the comparison to determine whether a preference for one of the arrangements emerged. All participants produced a higher rate of responding in the accumulated schedule of reinforcement.

PMID:31387363

DOI:10.1177/0145445519868793