Est-ce que l'acide folique gestationnel à haute dose augmente le risque d'autisme? L'hypothèse de l'ordre de naissance

Aperçu: G.M.

L’incidence des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) a considérablement augmenté au cours des dernières décennies, mais les causes de ce trouble n’ont pas été élucidées. 

À ce jour, de nombreuses études ont montré que les doses d'acide folique recommandées par la FDA (400 µg / j) avaient un effet protecteur contre le TSA. 

Pourtant, une étude prospective récente affirme que si la supplémentation en acide folique autodéclarée était associée à une diminution du risque de TSA, des taux très élevés de concentrations plasmatiques en folate maternel (<60,3 nmol / L) étaient associés à un risque accru de TSA 2,5 fois plus élevé . Cette étude a suscité beaucoup d'anxiété dans le public, car de nombreuses femmes utilisent de l'acide folique à forte dose pour prévenir les anomalies du tube neural. 

Nous émettons l'hypothèse que, comme il a été prouvé que les enfants avec un diagnostic de TSA sont beaucoup plus susceptibles d'être premier ou deuxième bébé, et que les femmes consomment beaucoup plus d'acide folique au cours de leur première et deuxième grossesse, l'affirmation selon laquelle de fortes doses d'acide folique provoque un TSA repose sur une biais d'ordre de naissance. 

Cet article présente des preuves d'une affirmation erronée selon laquelle de fortes doses d'acide folique causent des TSA. La question de savoir si un niveau d'exposition élevé à l'acide folique est associé à un risque accru de TSA n'est pas simplement une question théorique, car de nombreuses femmes à risque accru de TSA dans leur progéniture ont besoin de doses quotidiennes d'acide folique considérablement plus élevées (1 mg ou 5 mg). , que les 400mcg par jour recommandés par la FDA.

Med Hypotheses. 2019 Jul 31;132:109350. doi: 10.1016/j.mehy.2019.109350.

Does high-dose gestational folic acid increase the risk for autism? The birth order hypothesis

Koren G¹, Moser SS².

Author information

1

Motherisk Israel Program and Ariel University, Israel. Electronic address: gidiup_2000@yahoo.com.

2

Maccabi Health Services, Israel.

Abstract

There has been a dramatic increase in the incidence of autism spectrum disorder (ASD) in recent decades but the causes have not been elucidated. To date, numerous studies have shown that the FDA-recommended doses of folic acid (400 mcg/d) render a protective effect against ASD. Yet, a recent prospective study has claimed that while self-reported folic acid supplementation was associated with decreased risk of ASD, very high levels of maternal plasma folate levels (<60.3 nmol/L) were associated with 2.5 time increased risk of ASD. This study has led to high levels of public anxiety because many women use high dose folic acid to prevent neural tube defects. We hypothesize that because ASD children have been documented to be much more likely to be first or second born, and women consume significantly more folic acid during their first and second pregnancies, the claim that high dose folic acid causes ASD is based on a previously unrecognized birth order bias. This article presents evidence for the wrong claim that high dose folic acid causes ASD. The question whether high exposure level of folic acid is associated with increased risk of ASD is not merely a theoretical issue, because many women at increased risk for NTD in their offspring need substantially higher daily doses of folic acid (1 mg, or 5 mg), than the FDA-recommended 400 mcg daily.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31421417

DOI:10.1016/j.mehy.2019.109350

Association de supplémentation en acide folique pendant la grossesse avec le risque de traits autistiques chez les enfants exposés aux médicaments antiépileptiques in utéro

Aperçu: G.M.

Les stratégies de prévention de l'autisme chez les enfants exposés aux médicaments antiépileptiques (DEA) pendant la grossesse sont importantes.
L'objectif de l'étude était d'examiner si la supplémentation en acide folique et l'état folique pendant la grossesse sont associés à un risque réduit de traits autistiques en raison de l'exposition in utero aux DEA

L'étude prospective de population de la mère et de l'enfant basée en population norvégienne a approché des femmes de langue norvégienne participant aux examens échographiques de routine de juin 1999 au 31 décembre 2008 (163844 sur 277702 femmes refusées). Aucun critère d'exclusion n'a été appliqué au-delà de la langue. Des questionnaires pendant et après la grossesse, l'analyse d'échantillons de sang et le lien avec le registre médical des naissances de Norvège ont été réalisés. Les enfants âgés de 18 à 36 mois de femmes avec des informations disponibles sur l'utilisation des DEA et de la supplémentation en acide folique (n = 104946) ont été inclus dans l'analyse du 1er mars 2016 au 13 juin 2017.Supplémentation en acide folique maternel 4 semaines avant à 12 semaines après la conception. La concentration de folate plasmatique a été analysée aux semaines de gestation 17 à 19.Les traits autistiques ont été évalués en utilisant la liste de contrôle modifiée pour l'autisme chez les tout-petits et le questionnaire de communication sociale. Les odds ratios (OR) pour les traits autistiques chez les enfants selon l'usage maternel par rapport à la non-utilisation des suppléments d'acide folique ont été ajustés en fonction de la santé maternelle et des facteurs socio-économiques. Les concentrations de folate et les doses d'acide folique étaient associées au degré de traits autistiques.L'âge moyen global (SD) des 104946 mères d'enfants participants était de 29,8 (4,6) ans, avec une information complète disponible pour analyse dans 103 868 cas. L'âge moyen (SD) des femmes épileptiques ayant reçu un traitement par AED était de 29,4 (4,9) ; les femmes atteintes d'épilepsie qui n'ont pas reçu de traitement AED, 29,1 (4,9); et sans épilepsie, 29,8 (4,6) ans. Chez les 335 enfants exposés aux antiépileptiques, le risque de traits autistiques était significativement plus élevé à l'âge de 18 mois (OR ajusté [AOR], 5,9, IC à 95%, 2,2-15,8) et 36 mois (AOR, 7,9; IC, 2,5-24,9) lorsque leurs mères n'avaient pas utilisé de suppléments d'acide folique par rapport aux enfants de mères ayant utilisé des suppléments. Parmi les femmes sans épilepsie, les risques correspondants étaient plus faibles à l'âge de 18 mois (AOR, IC à 95%, 1,2-1,4) et à l'âge de 36 mois (AOR, 1,7, IC à 95%, 1,5-1,9); parmi les 389 enfants de femmes ayant une épilepsie non traitée, les risques correspondants n'étaient pas significatifs à l'âge de 18 mois (AOR, 1,0, IC 95%, 0,4-3,0) et 36 mois (AOR, 2,5; IC 95%, 0,4- 16.6). 

Le degré de caractères autistiques était inversement associé aux concentrations maternelles de folate plasmatique (β = -0,3, P = 0,03) et aux doses d'acide folique (β = -0,5; P <0,001). Les concentrations de DEA n'étaient pas associées au degré de traits autistiques.Le risque de traits autistiques chez les enfants exposés à des antiépileptiques in utero peut être atténué par la supplémentation en acide folique périconceptionnelle et l'état folique. Les femmes fertiles utilisant des antiépileptiques doivent prendre des suppléments d'acide folique en permanence.

JAMA Neurol. 2017 Dec 26. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3897.

Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero

Bjørk M^1,2, Riedel B^3,4, Spigset O^5,6, Veiby G², Kolstad E^1,2, Daltveit AK^7,8, Gilhus NE^1,2.

Author information

1

Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway.

2

Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

3

Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway.

4

Laboratory of Clinical Biochemistry, Section of Clinical Pharmacology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

5

Department of Clinical Pharmacology, St Olav University Hospital, Trondheim, Norway.

6

Department of Laboratory Medicine, Children's and Women's Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway.

7

Department of Global Public Health and Primary Care, University of Bergen, Bergen, Norway.

8

Division of Epidemiology, Norwegian Institute of Public Health, Bergen, Norway.

Abstract

Importance:

Strategies to prevent autism in children exposed to antiepileptic drugs (AEDs) during pregnancy are important.

Objective:

To explore whether folic acid supplementation and folate status in pregnancy are associated with reduced risk of autistic traits owing to in utero AED exposure.

Design, Setting, and Participants:

The population-based, prospective Norwegian Mother and Child Cohort Study approached Norwegian-speaking women attending routine ultrasonographic examinations from June 1999 through December 31, 2008 (163 844 of 277 702 women refused). No exclusion criteria were applied beyond language. Questionnaires during and after pregnancy, analysis of blood samples, and linkage to the Medical Birth Registry of Norway were performed. Children aged 18 to 36 months of women with available information on use of AEDs and of folic acid supplementation (n = 104 946) were included in the analysis from March 1, 2016, through June 13, 2017.

Exposures:

Maternal folic acid supplementation 4 weeks before to 12 weeks after conception. Plasma folate concentration was analyzed at gestational weeks 17 to 19.

Main Outcomes and Measures:

Autistic traits were evaluated using the Modified Checklist for Autism in Toddlers and Social Communication Questionnaire. Odds ratios (ORs) for autistic traits in children by maternal use vs nonuse of folic acid supplements were adjusted for maternal health and socioeconomic factors. Folate concentrations and folic acid doses were associated with the degree of autistic traits.

Results:

The overall mean (SD) age of the 104 946 mothers of participating children was 29.8 (4.6) years, with complete information available for analysis in 103 868. Mean (SD) age of women with epilepsy who received AED treatment was 29.4 (4.9); women with epilepsy who did not receive AED treatment, 29.1 (4.9); and without epilepsy, 29.8 (4.6) years. In the 335 children exposed to AEDs, the risk for autistic traits was significantly higher at 18 months of age (adjusted OR [AOR], 5.9; 95% CI, 2.2-15.8) and 36 months of age (AOR, 7.9; 95% CI, 2.5-24.9) when their mothers had not used folic acid supplements compared with children of mothers who had used supplements. Among women without epilepsy, the corresponding risks were lower at 18 months of age (AOR, 1.3; 95% CI, 1.2-1.4) and 36 months of age (AOR, 1.7; 95% CI, 1.5-1.9); among the 389 children of women with untreated epilepsy, the corresponding risks were not significant at 18 months of age (AOR, 1.0; 95% CI, 0.4-3.0) and 36 months of age (AOR, 2.5; 95% CI, 0.4-16.6). Degree of autistic traits was inversely associated with maternal plasma folate concentrations (β = -0.3; P = .03) and folic acid doses (β = -0.5; P < .001). Concentrations of AEDs were not associated with the degree of autistic traits.

Conclusions and Relevance:

Risk of autistic traits in children exposed to AEDs in utero may be mitigated by periconceptional folic acid supplementation and folate status. Fertile women using AEDs should take folic acid supplements continuously.

PMID:29279889

DOI:10.1001/jamaneurol.2017.3897

Suppléments nutritionnels au cours de la grossesse et "trouble du spectre de l'autisme": Que savons-nous vraiment et où en sommes-nous?

Aperçu: G.M.

Les interventions nutritionnelles attirent de plus en plus l'attention en tant qu'options complémentaires de gestion de l'autisme. Notre objectif est de fournir des données bibliographiques sur l'impact de l'administration de compléments alimentaires pendant la grossesse sur le risque de "troubles du spectre de l'autisme" chez les enfants. 

Une recherche complète a été entreprise par 2 examinateurs de manière indépendante, en utilisant PubMed comme source de base de données médicale. Des études cliniques et expérimentales prospectives ont été envisagées et aucune restriction de l'année de publication n'a été imposée. 

Nous avons pu identifier 4 articles de base (menés chez des rongeurs) et 3 articles de recherche clinique répondant à nos critères de sélection. Les suppléments étudiés comprenaient de l'acide folique, du fer, des multivitamines, de la choline, de la vitamine D et de l'acide docosahexaénoïque. La choline et l'acide folique ont eu un impact significatif sur l'expression des gènes liés à l'autisme. Toutefois, d’un point de vue clinique, l’administration prénatale de folate n’a pas réduit le risque d’autisme. De même, le fer n'a pas eu d'effet significatif, tandis que l'utilisation de multivitamines à une fréquence modérée a eu un effet protecteur.

 L'utilisation de vitamine D et d'acide docosahexaénoïque pendant la gestation a permis de réduire l'incidence de l'autisme chez les modèles animaux. 

En conclusion, les données disponibles sont controversées et ne peuvent pas changer les pratiques de base actuelles. Des études prospectives à plus grande échelle sont nécessaires pour identifier le véritable effet des compléments nutritionnels et optimiser leur administration. 

Points clés de l’enseignement 

• L’utilisation de multivitamines pendant la grossesse peut avoir un effet protecteur sur le risque d’autisme, bien que cela dépende de la fréquence d’utilisation. Cependant, il n'a pas été démontré que le fer et le folate prénatals avaient un impact significatif. 
• Des recherches sur des modèles animaux ont montré que la choline et l'acide folique pouvaient avoir un impact significatif sur l'expression des gènes liés à l'autisme d'une manière spécifique au sexe. 
• En outre, l'utilisation de vitamine D et d'acide docosahexaénoïque pendant la gestation semble réduire l'incidence de l'autisme chez les enfants. 

À l'avenir, des études cliniques, à plus grande échelle, prospectives et homogènes sur le plan méthodologique, à plus grande échelle, sont nécessaires pour approfondir les recherches sur les effets de l'utilisation pendant la grossesse de suppléments nutritionnels sur le risque d'autisme.

J Am Coll Nutr. 2019 Jul 18:1-11. doi: 10.1080/07315724.2019.1635920.

Nutritional Supplements During Gestation and Autism Spectrum Disorder: What Do We Really Know and How Far Have We Gone?

Gogou M¹, Kolios G².

Author information

1

a 2nd Department of Pediatrics, School of Medicine , Aristotle University of Thessaloniki, University General Hospital AHEPA , Thessaloniki , Greece.

2

b Laboratory of Pharmacology, School of Medicine , Democritus University of Thrace , Alexandroupolis , Greece.

Abstract

Nutritional interventions are gaining remarkable attention as complementary management options for autism. Our aim is to provide literature data about the impact of the administration of dietary supplements during pregnancy on the risk of autism spectrum disorder in the offspring. A comprehensive search was undertaken by 2 reviewers independently using PubMed as the medical database source. Prospective clinical and experimental studies were considered and no year-of-publication restriction was placed. We were able to identify 4 basic (conducted in rodents) and 3 clinical research papers fulfilling our selection criteria. Supplements studied included folic acid, iron, multivitamins, choline, vitamin D, and docosahexaenoic acid. Choline and folic acid had a significant impact on the expression of autism-related genes. However, from a clinical point of view, prenatal folate administration did not reduce the risk of autism. Similarly, iron had no significant impact, while the use of multivitamins in moderate frequency had a protective effect. The use of vitamin D and docosahexaenoic acid during gestation decreased the incidence of autism in animal models. In conclusion, available data are controversial and cannot change current routine practice. More large-scale prospective studies are needed to identify the real effect of nutritional supplements and also optimize their administration. Key teaching points Multivitamins use during pregnancy can exert a protective effect on the risk of autism, although depending on the frequency of use. Nevertheless, prenatal iron and folate were not shown to have any significant impact. Research based on animal models showed that choline and folic acid can have a significant impact on the expression of autism-related genes in a sex-specific manner. Furthermore, the use of vitamin D and docosahexaenoic acid during gestation seem to decrease the incidence of autism in animal offspring. In the future, more clinical, large-scale prospective and methodologically homogenous clinical studies are needed to further investigate the effect of the periconceptional use of nutritional supplements on autism risk.

PMID:31318329

DOI:10.1080/07315724.2019.1635920

L'acide folique améliore le comportement anormal via l'atténuation du stress oxydatif, de l'inflammation et de la ferroptose chez la souris BTBR T + tf / J modèle de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner les effets de l'acide folique (FA) sur les phénotypes autistiques chez des souris BTBR T + Itpr3tf / J (BTBR) et d'étudier les mécanismes sous-jacents. Les souris ont reçu de la FA (0,2 mg / kg / jour) par voie orale des jours postnatals 14 à 35. 

La supplémentation orale de FA à des souris BTBR a permis de récupérer des comportements stéréotypés et répétitifs, un déficit social et des altérations de l’apprentissage et de la mémoire dans l’espace, probablement en améliorant le stress oxydatif et les réponses inflammatoires en modifiant les voies de signalisation de la ferroptose.

J Nutr Biochem. 2019 Jun 18;71:98-109. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.002.

Folic acid improves abnormal behavior via mitigation of oxidative stress, inflammation, and ferroptosis in the BTBR T+ tf/J mouse model of autism

Zhang Q¹, Wu H², Zou M³, Li L³, Li Q³, Sun C³, Xia W³, Cao Y⁴, Wu L⁵.

Author information

1

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China; Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

2

Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

3

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China.

4

Department of Pharmacology, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China. Electronic address: 437343482@qq.com.

5

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China. Electronic address: wulijiehyd@126.com.

Abstract

The aim of this study was to examine the effects of folic acid (FA) on the autistic phenotypes in BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR) mice and to investigate underlying mechanisms. Mice received FA (0.2 mg/kg/day) orally from postnatal days 14 to 35. Mice were then tested for stereotyped and repetitive behaviors, social interaction, and spatial learning and memory at the end of FA supplementation. Oxidative stress, neuroinflammatory responses and ferroptosis-related proteins in the brain were also evaluated. FA supplementation in BTBR mice reduced repetitive and stereotyped behavior, improved social communication, and enhanced memory and spatial learning. FA supplementation also reduced neuronal loss in hippocampal CA1 regions of the brain and decreased the levels of the proinflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β), Iba-1, IL-18, tumor necrosis factor-a, and IL-6 and glial fibrillary acidic protein in the hippocampus. FA supplementation changed the malondialdehyde and glutathione levels and superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase activities in the hippocampus. FA supplementation inhibited the elevation of the SOD1 and TFR protein levels and enhanced the relative expression levels of glutathione peroxidase 4 and ferroportin 1 in the hippocampus and increased the relative levels of phospho-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and phospho-cAMP-response element binding protein in the hippocampus. FA oral supplementation to BTBR mice rescued stereotyped and repetitive behaviors, social deficit, and spatial learning and memory impairments, likely by improving the oxidative-stress and inflammatory responses by altering the ferroptosis signaling pathways.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31323609

DOI:10.1016/j.jnutbio.2019.05.002

De fortes doses d'acide folique pendant la grossesse et le risque d'autisme; Le biais d'ordre de naissance: une étude cas-témoins imbriquée

Aperçu: G.M.

OBJECTIF:
Examiner s'il existe une association entre la dose cumulée d'acide folique (FA) achetée par les mères et le risque de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) chez leurs descendants.
METHODES:
Nous avons identifié 2009 singletons ayant reçu un diagnostic de TSA (dTSA) d'une cohorte de 480 526 enfants nés dans un grand organisme de santé en Israël entre 2000 et 2013. Les patients avec un dTSA ont été jumelés individuellement à des enfants sans TSA (n = 19 886). Les doses journalières commutatives médianes d'AF supplémentée au cours de la période de 12 mois précédant la fin de la grossesse (d'après les dossiers de dispensing) ont été comparées à l'aide de modèles de régression logistique conditionnelle.
RÉSULTATS:
Les enfants avec un dTSA étaient plus susceptibles d'être les premiers nés, et l'ordre de naissance était associé de manière significative à l'utilisation d'AF. Dans l'analyse multivariée, il n'y avait pas de différences statistiquement significatives dans la dose cumulée de FA entre les groupes.
CONCLUSION:
Les effets sur l’ordre des naissances doivent être pris en compte dans les analyses visant à déchiffrer les associations entre l’utilisation de l’AF gestationnelle et les résultats développementaux.

Reprod Toxicol. 2019 Jul 31. pii: S0890-6238(19)30262-X. doi: 10.1016/j.reprotox.2019.07.083.

High dose folic acid during pregnancy and the risk of autism; The birth order bias: a nested case-control study

Moser SS¹, Davidovitch M², Rotem RS³, Chodick G⁴, Shalev V⁴, Koren G⁴.

Author information

1

Kahn-Sagol-Maccabi Research and Innovation Institute, Maccabi Healthcare Services, Tel Aviv, Israel. Electronic address: moser_sa@mac.org.il.

2

Kahn-Sagol-Maccabi Research and Innovation Institute, Maccabi Healthcare Services, Tel Aviv, Israel.

3

Kahn-Sagol-Maccabi Research and Innovation Institute, Maccabi Healthcare Services, Tel Aviv, Israel; Harvard T.H. Chan School of Public Health, United States.

4

Kahn-Sagol-Maccabi Research and Innovation Institute, Maccabi Healthcare Services, Tel Aviv, Israel; Sackler Faculty of Medicine, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel.

Abstract

OBJECTIVE:

To examine whether there is an association between the cumulative dose of folic acid (FA) purchased by mothers, and risk of autistic spectrum disorders (ASD) in their progeny.

METHODS:

We identified 2009 singletons who received an ASD diagnosis from a cohort of 480,526 children born in a large health organization in Israel from 2000 through 2013. ASD patients were individually matched to ASD-free children (n = 19,886). Median commutative daily doses of supplemented FA during the 12-month period prior to the end of pregnancy (from dispensing records) were compared using conditional-logistic-regression models.

RESULTS:

Children with ASD were more likely to be first-born, and birth-order was significantly associated with FA use. In multivariable analysis, there were no statistically significant differences in the cumulative dose of FA between the groups.

CONCLUSION:

Birth order effects need to be accounted for in analyses aiming to decipher the associations between gestational FA use and developmental outcomes.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31376478

DOI:10.1016/j.reprotox.2019.07.083

Facteurs de risque environnementaux de l'autisme: examen fondé sur des données probantes des revues systématiques et des méta-analyses

Aperçu: G.M. 

Les données actuelles suggèrent que plusieurs facteurs environnementaux, dont la vaccination, le tabagisme maternel, l'exposition au thimérosal et les techniques de reproduction assistée les plus probables, ne sont pas liés au risque de TSA. Au contraire, l'âge avancé des parents est associé à un risque accru de TSA. Les complications liées à la naissance associées au traumatisme ou à l'ischémie et à l'hypoxie ont également montré des liens forts avec les TSA, alors que d'autres facteurs liés à la grossesse tels que l'obésité maternelle, le diabète maternel et la césarienne ont montré une association moins forte (mais significative) .  

Les revues sur les éléments nutritionnels n'ont pas été concluantes sur les effets néfastes de la carence en acide folique et oméga 3, mais la vitamine D semble être déficiente chez les patients avec un diagnostic de TSA. Les études sur les éléments toxiques ont été largement limitées par leur conception, mais il y a suffisamment de preuves pour l'association entre certains métaux lourds (le mercure inorganique le plus important et le plomb) et le TSA pour mériter une enquête plus approfondie.

Mol Autism. 2017 Mar 17;8:13. doi: 10.1186/s13229-017-0121-4. eCollection 2017.

Environmental risk factors for autism: an evidence-based review of systematic reviews and meta-analyses

Modabbernia A¹, Velthorst E², Reichenberg A³.

Author information

1

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

2

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Preventive Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

3

0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Psychiatry and Seaver Autism Center, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cDepartment of Preventive Medicine, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cFriedman Brain Institute, Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA ; 0000 0001 0670 2351grid.59734.3cSeaver Autism Center, Department of Psychiatry, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, USA.

Abstract

BACKGROUND:

According to recent evidence, up to 40-50% of variance in autism spectrum disorder (ASD) liability might be determined by environmental factors. In the present paper, we conducted a review of systematic reviews and meta-analyses of environmental risk factors for ASD. We assessed each review for quality of evidence and provided a brief overview of putative mechanisms of environmental risk factors for ASD.

FINDINGS:

Current evidence suggests that several environmental factors including vaccination, maternal smoking, thimerosal exposure, and most likely assisted reproductive technologies are unrelated to risk of ASD. On the contrary, advanced parental age is associated with higher risk of ASD. Birth complications that are associated with trauma or ischemia and hypoxia have also shown strong links to ASD, whereas other pregnancy-related factors such as maternal obesity, maternal diabetes, and caesarian section have shown a less strong (but significant) association with risk of ASD. The reviews on nutritional elements have been inconclusive about the detrimental effects of deficiency in folic acid and omega 3, but vitamin D seems to be deficient in patients with ASD. The studies on toxic elements have been largely limited by their design, but there is enough evidence for the association between some heavy metals (most important inorganic mercury and lead) and ASD that warrants further investigation. Mechanisms of the association between environmental factors and ASD are debated but might include non-causative association (including confounding), gene-related effect, oxidative stress, inflammation, hypoxia/ischemia, endocrine disruption, neurotransmitter alterations, and interference with signaling pathways.

CONCLUSIONS:

Compared to genetic studies of ASD, studies of environmental risk factors are in their infancy and have significant methodological limitations. Future studies of ASD risk factors would benefit from a developmental psychopathology approach, prospective design, precise exposure measurement, reliable timing of exposure in relation to critical developmental periods and should take into account the dynamic interplay between gene and environment by using genetically informed designs.

PMID: 28331572

PMCID: PMC5356236

DOI: 10.1186/s13229-017-0121-4

Nutrition prénatale et prénatale et troubles neuro-développementaux: revue systématique et méta-analyse

Aperçu: G.M.

La nutrition avant la conception et prénatale est essentielle au développement du cerveau fœtal. Cependant, ses associations avec les troubles neurodéveloppementaux de la progéniture ne sont pas bien comprises. 

Cette étude vise à examiner systématiquement les associations entre la préconception et la nutrition prénatale et le risque de troubles neurodéveloppementaux chez les enfants. 

Nous avons cherché PubMed et Embase des articles publiés jusqu'en mars 2019. Les expositions nutritionnelles comprenaient l'apport ou l'état de nutriments, l'apport alimentaire ou les habitudes alimentaires. Les résultats neurodéveloppementaux comprenaient les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA), le trouble du déficit de l'attention / hyperactivité (TDAH) et les déficiences intellectuelles. 

Un total de 2169 articles ont été examinés, et 20 articles sur les TSA et 17 sur le TDAH ont finalement été examinés. 

Nous avons trouvé une association inverse globale entre la supplémentation maternelle en acide folique ou en multivitamines et le risque de TSA des enfants; méta-analyse comprenant six études de cohorte prospectives estimées à un RR de TSA de 0,64 (IC à 95%: 0,46, 0,90). 

Les données sur les associations entre d'autres facteurs alimentaires et les TSA, le THADA et les résultats connexes n'étaient pas concluantes et mériteraient d'être explorées ultérieurement. 

Les futures études devraient intégrer des méthodes complètes et plus objectives pour quantifier les expositions nutritionnelles et explorer un autre type d’étude tel que la randomisation mendélienne afin d’évaluer les effets causals potentiels.

Nutrients. 2019 Jul 17;11(7). pii: E1628. doi: 10.3390/nu11071628.

Preconception and Prenatal Nutrition and Neurodevelopmental Disorders: A Systematic Review and Meta-Analysis

Li M¹, Francis E¹, Hinkle SN¹, Ajjarapu AS¹, Zhang C².

Author information

1

Division of Intramural Population Health Research, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20817, USA.

2

Division of Intramural Population Health Research, Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20817, USA. zhangcu@mail.nih.gov.

Abstract

Preconception and prenatal nutrition is critical for fetal brain development. However, its associations with offspring neurodevelopmental disorders are not well understood. This study aims to systematically review the associations of preconception and prenatal nutrition with offspring risk of neurodevelopmental disorders. We searched the PubMed and Embase for articles published through March 2019. Nutritional exposures included nutrient intake or status, food intake, or dietary patterns. Neurodevelopmental outcomes included autism spectrum disorders (ASD), attention deficit disorder-hyperactivity (ADHD) and intellectual disabilities. A total of 2169 articles were screened, and 20 articles on ASD and 17 on ADHD were eventually reviewed. We found an overall inverse association between maternal folic acid or multivitamin supplementation and children's risk of ASD; a meta-analysis including six prospective cohort studies estimated an RR of ASD of 0.64 (95% CI: 0.46, 0.90). Data on associations of other dietary factors and ASD, ADHD and related outcomes were inconclusive and warrant future investigation. Future studies should integrate comprehensive and more objective methods to quantify the nutritional exposures and explore alternative study design such as Mendelian randomization to evaluate potential causal effects.

PMID: 31319515

DOI: 10.3390/nu11071628

Folic acid supplementation dysregulates gene expression in lymphoblastoid cells - Implications in nutrition

Traduction : G.M.

La supplémentation en acide folique dérégule l'expression des gènes dans les cellules lymphoblastoïdes - Implications en matière de nutrition.
Junaid MA, Kuizon S, J Cardona, Azher T, Murakami N, Pullarkat RK Brown WT.

Source
Département de Biochimie de développement, État de New York Institute for Basic Research en déficience intellectuelle, 1050 chemin Forest Hill, Staten Island, NY 10314, Etats-Unis.

Résumé
Depuis plus d'une décennie, la supplémentation en acide folique (AF) a été largement prescrite aux femmes enceintes pour prévenir la fermeture du tube neural chez les nouveaux nés. Bien que la fermeture du tube neural survient dans le premier trimestre, des doses élevées d'AF sont données pendant la grossesse, les conséquences physiologiques sont inconnues. L'AF peut entraîner des modifications épigénétiques des résidus cytosine dans le dinucléotide CpG, affectant ainsi l'expression des gènes.
Le dérèglement de l'expression des gènes cruciaux lors du développement gestationnel peut avoir tout au long des effets négatifs ou conduire à des défauts du développement neurologique, comme l'autisme.
Nous avons étudié l'effet d'une supplémentation en AF sur l'expression des gènes dans les cellules lymphoblastoïdes par les microréseaux d'expression du génome entier. Les résultats ont montré que le haut taux d'AF cause des dérégulations (quadruple vers le haut ou la bas) pour plus de 1000 gènes, dont de nombreuses empreintes génétiques.
L'expression aberrante de trois gènes (FMR1, GPR37L1, TSSK3) a été confirmée par des analyses Western blot (Le western blot, parfois appelé la protéine immunoblot, est une technique analytique largement utilisée pour détecter des protéines spécifiques dans un échantillon donné de tissu). Le niveau d'expression du gène altéré est modifié d'une manière dépendante de la concentration de FA.
Nous avons trouvé un dérèglement significatif dans l'expression des gènes à des concentrations aussi faibles que 15ng/ml, un niveau qui est inférieur à ce qui a été trouvé dans le sang en suivant les directives de fortification par l'AF.
Nous avons trouvé des preuves du promoteur aberrant de la méthylation dans les îlots CpG du gène TSSK3.
La supplémentation excessif en AF pourrait exiger une surveillance attentive chez les femmes qui planifient ou sont dans les premiers stades de la grossesse. L'expression aberrante des gènes pendant le développement précoce du cerveau peut avoir un impact sur les caractéristiques comportementales.

Exposition de la mère aux pesticides et risque de "troubles du spectre de l'autisme" chez la progéniture: une méta-analyse

Aperçu: G.M.

Cette méta-analyse a été menée pour estimer l'association globale entre l'exposition maternelle aux pesticides et le risque de TSA chez la progéniture.
Des rechertches ont été menées sur PubMed, EMBASE, Web of Science et PsycINFO jusqu'au 30 décembre 2020 pour inclure les études éligibles.
Huit études avec 50 426 participants, dont 5810 avaient un TSA, ont été impliquées dans l'étude.
Dans l'ensemble, le RC sommaire (intervalle de confiance à 95%) des TSA chez la progéniture pour l'exposition maternelle aux pesticides estimé par les mesures de proximité résidentielle et l'auto-évaluation était de 1,88 (1,10-3,20).
Cependant, l'exposition maternelle aux pesticides mesurée par des biomarqueurs n'était pas associée à un risque accru de TSA (OR combiné 1,13; IC à 95% 0,83-1,54).
D'autres études bien conçues sont nécessaires pour confirmer nos résultats.

• 2021 May 12. doi: 10.1007/s10803-021-05063-z. 

Maternal Exposure to Pesticides and Risk of Autism Spectrum Disorders in Offspring: A Meta-analysis

Li Wang  ¹ , Shiming Tang  ¹ , Songjie Wu  ² , Lihua Yao  ¹ , Dezhen Su  ¹ , Ying Wang  ³

Affiliations

• PMID: 33978908
• DOI: 10.1007/s10803-021-05063-z

Abstract

This meta-analysis was conducted to estimate the overall association between maternal exposure to pesticides and risk of ASD in offspring. PubMed, EMBASE, Web of Science, and the PsycINFO were searched until December 30, 2020 to include eligible studies. Eight studies with 50,426 participants, 5810 of whom had ASD, were involved in the study. Overall, the summary OR (95% confidence interval) of ASDs in offspring for maternal exposure to pesticide estimated by residential proximity measures and self-report was 1.88 (1.10-3.20). However, maternal exposure to pesticide measured by biomarkers was not associated with an increased risk of ASDs (pooled OR 1.13; 95% CI 0.83-1.54). Further well-designed studies are needed to confirm our findings.

Keywords: Autism; Meta-analysis; Pesticides; Risk factor.

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