12 février 2014

A novel computational biostatistics approach implies impaired dephosphorylation of growth factor receptors as associated with severity of autism

Traduction partielle: G.M.

Transl Psychiatry. 2014 Jan 28;4:e354. doi: 10.1038/tp.2013.124.

Une nouvelle approche de calcul biostatistique implique une déphosphorylation altérée des récepteurs des facteurs de croissance comme associée à la sévérité de l'autisme

Résumé

La prévalence des troubles du spectre autistique (TSA) a augmenté de 20 fois au cours des 50 dernières années jusqu'à un taux > 1 % chez les enfants américains . Bien que les études de jumeaux témoignent d'un haut degré d'héritabilité , les facteurs de risque génétiques sont encore mal compris. Nous avons analysé les données de deux populations indépendantes en utilisant les données genetically structured wide-locus et ajouté des données de contrôles indépendants pour explorer l'épistasie (Note de traduction : interaction existant entre deux ou plusieurs gènes, qui masquent ou empêchent l'expression de facteurs situés à d'autres lieux génétiques ).  
[...]
D'après de récents résultats dans un trouble comorbide , l'absence d'épilepsie à l'enfance , nous avions émis l'hypothèse que l'orientation des axones et la signalisation du calcium sont impliqués dans l'autisme.
L'enrichissement des résultats des deux études avec des gènes connexes confirme cette hypothèse . Les variations supplémentaires spécifiques au TSA identifiées dans cette étude suggèrent un facteur de croissance prolongé se signalant comme une cause des formes plus sévères de TSA. Un autre groupe de gènes apparentés suggère les canaux chlorure et ions de potassium comme des cibles supplémentaires de médicaments spécifiques au TSA .  
L'implication de facteurs de croissance indique le temps d' accélération de la croissance neuronale et l'élagage à l'âge de 9-24 mois comme la période pendant laquelle le traitement avec des modulateurs de canaux ioniques erait le plus efficace dans la prévention de la progression vers des formes plus sévères de l'autisme. 
Par extension , la même approche de calcul biostatistique peut donner des aperçus profonds sur l'étiologie de nombreuses maladies communes à partir des données génétiques recueillies au cours de la dernière décennie .

Abstract

The prevalence of autism spectrum disorders (ASDs) has increased 20-fold over the past 50 years to >1% of US children. Although twin studies attest to a high degree of heritability, the genetic risk factors are still poorly understood. We analyzed data from two independent populations using u-statistics for genetically structured wide-locus data and added data from unrelated controls to explore epistasis. To account for systematic, but disease-unrelated differences in (non-randomized) genome-wide association studies (GWAS), a correlation between P-values and minor allele frequency with low granularity data and for conducting multiple tests in overlapping genetic regions, we present a novel study-specific criterion for 'genome-wide significance'. From recent results in a comorbid disease, childhood absence epilepsy, we had hypothesized that axonal guidance and calcium signaling are involved in autism as well. Enrichment of the results in both studies with related genes confirms this hypothesis. Additional ASD-specific variations identified in this study suggest protracted growth factor signaling as causing more severe forms of ASD. Another cluster of related genes suggests chloride and potassium ion channels as additional ASD-specific drug targets. The involvement of growth factors suggests the time of accelerated neuronal growth and pruning at 9-24 months of age as the period during which treatment with ion channel modulators would be most effective in preventing progression to more severe forms of autism. By extension, the same computational biostatistics approach could yield profound insights into the etiology of many common diseases from the genetic data collected over the last decade.
PMID: 24473445

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