Un chemin indirect vers des actions répétitives

Traduction : G.M.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 93918. doi: 10.1172/JCI93918.

An indirect route to repetitive actions

Lovinger DM.

Abstract

Il est de plus en plus évident qu'il existe une contribution génétique aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et à d'autres troubles neurologiques impliquant une répétition excessive des séquences d'action. Parmi les gènes impliqués dans ces troubles sont ceux qui codent pour les protéines d'échafaudage post-synaptique avec des rôles dans la transmission synaptique et la plasticité.  Plusieurs modèles de souris hébergeant des mutations synonymes ont montré des altérations de la transmission synaptique dans le striatum, qui joue un rôle clé dans le contrôle des actions et des séquences d'action. Dans ce numéro de la JCI, Wang et ses collègues montrent que la transmission synaptique glutamatergique sur les neurones de projection striatée est affaiblie chez les souris mutantes dépourvues de protéines d'échafaudage SH3 et de multiples ankyrines répétées 3 (SHANK3B), dont l'expression défectueuse a été impliquée dans les TSA.  
Cette altération synaptique donne lieu à une activité plus forte dans la voie indirecte accompagnée d'une diminution des épines dendritiques sur le neurone de projection épineuse moyenne de voie indirecte, ce qui témoigne d'une diminution du nombre de synapses glutamatérgiques. L'activité d'amélioration sélective dans cette voie a réduit le soin répétitif excessif chez les souris mutantes. Des changements dans l'apport glutamatérique aux neurones de projection striatée ont été observés dans plusieurs autres modèles murins de TSA et des troubles associés. Ainsi, la manipulation de la fonction de la voie tumorale indirecte peut être une cible thérapeutique utile pour traiter des troubles caractérisés par des comportements répétitifs excessifs.
It is increasingly evident that there is a genetic contribution to autism spectrum disorders (ASDs) and other neural disorders involving excessive repetition of action sequences. Among the implicated genes in these disorders are those encoding postsynaptic scaffolding proteins with roles in synaptic transmission and plasticity. Several mouse models harboring synonymous mutations have shown alterations in synaptic transmission within the striatum, which has key roles in controlling actions and action sequences. In this issue of the JCI, Wang and coworkers show that glutamatergic synaptic transmission onto striatal projection neurons is weakened in mutant mice lacking the SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3B) scaffolding protein, defective expression of which has been implicated in ASDs. This synaptic alteration gives rise to stronger activity in the indirect pathway accompanied by decreased dendritic spines on the indirect pathway medium spiny projection neuron, indicative of decreased numbers of glutamatergic synapses. Selectively enhancing activity in this pathway reduced excessive repetitive grooming in the mutant mice. Changes in glutamatergic input to striatal projection neurons have been observed in several other murine ASD models and associated disorders. Thus, manipulation of the function of the striatal indirect pathway may be a useful therapeutic target for treating disorders characterized by excessive repetitive behaviors.

PMID: 28414299

DOI: 10.1172/JCI93918

La dysfonction striatopallide sous-tend un comportement répétitif dans un modèle d'autisme de Shank3 défectueux

Aperçu: G.M.

La protéine SH3 d'échafaudage postsynaptique SH3 et les domaines multiples de répression ankyrine 3 (SHANK3) sont essentiels au développement et à la fonction des synapses glutamatériques. La perturbation du gène codant pour SHANK3 a été fortement impliquée comme une cause monogénique de l'autisme, et les souris mutantes Shank3 montrent des gestes répétitifs et des déficits d'interaction sociale.  

Les résultats de l'étude démontrent directement l'existence de changements distincts entre 2 voies striatales dans un modèle d'autisme de la souris et indiquent que la perturbation indirecte de la bande striatale pourrait jouer un rôle de causalité dans le comportement répétitif des souris Shank3B mutantes.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 87997. doi: 10.1172/JCI87997.

Striatopallidal dysfunction underlies repetitive behavior in Shank3-deficient model of autism

Wang W, Li C, Chen Q, van der Goes MS, Hawrot J, Yao AY, Gao X, Lu C, Zang Y, Zhang Q, Lyman K, Wang D, Guo B, Wu S, Gerfen CR, Fu Z, Feng G.

Abstract

The postsynaptic scaffolding protein SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3) is critical for the development and function of glutamatergic synapses. Disruption of the SHANK3-encoding gene has been strongly implicated as a monogenic cause of autism, and Shank3 mutant mice show repetitive grooming and social interaction deficits. Although basal ganglia dysfunction has been proposed to underlie repetitive behaviors, few studies have provided direct evidence to support this notion and the exact cellular mechanisms remain largely unknown. Here, we utilized the Shank3B mutant mouse model of autism to investigate how Shank3 mutation may differentially affect striatonigral (direct pathway) and striatopallidal (indirect pathway) medium spiny neurons (MSNs) and its relevance to repetitive grooming behavior in Shank3B mutant mice. We found that Shank3 deletion preferentially affects synapses onto striatopallidal MSNs. Striatopallidal MSNs showed profound defects, including alterations in synaptic transmission, synaptic plasticity, and spine density. Importantly, the repetitive grooming behavior was rescued by selectively enhancing the striatopallidal MSN activity via a Gq-coupled human M3 muscarinic receptor (hM3Dq), a type of designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADD). Our findings directly demonstrate the existence of distinct changes between 2 striatal pathways in a mouse model of autism and indicate that the indirect striatal pathway disruption might play a causative role in repetitive behavior of Shank3B mutant mice.

PMID: 28414301

DOI: 10.1172/JCI87997

La mutation Chd8 conduit à des comportements autistiques et des circuits striatés détériorés

Aperçu: G.M.

Les chercheurs ont généré des souris mutantes de la lignée germinale avec des mutations de perte de fonction dans Chd8, une mutation de novo fortement associée aux TSA, et isl démontrent que ces souris présentent des comportements caractéristiques du TSA, une macrocéphalie et des anomalies craniofaciales similaires aux phénotypes des personnes avec un diagnostic de TSA.

Les souris Chd8 +/- présentent une large dérégulation spécifique de la région du cerveau des principaux processus de régulation et cellulaires, notamment la modification des histones et de la chromatine, le traitement des ARNm et des protéines, la signalisation Wnt et la régulation du cycle cellulaire, ainsi qu'une physiologie synaptique altérée dans les neurones épineux moyens du noyau accumbens. La perturbation du Chd8 chez les souris adultes récapitule l'amélioration du comportement d'apprentissage moteur acquis chez les animaux Chd8 +/-, ce qui suggère un rôle pour la CHD8 dans les circuits du stratum des adultes.  

Ces résultats supportent un mécanisme reliant la modification de la chromatine au dysfonctionnement striatal et la pathologie moléculaire des TSA. 

Cell Rep. 2017 Apr 11;19(2):335-350. doi: 10.1016/j.celrep.2017.03.052.

Chd8 Mutation Leads to Autistic-like Behaviors and Impaired Striatal Circuits

Platt RJ¹, Zhou Y², Slaymaker IM³, Shetty AS⁴, Weisbach NR⁵, Kim JA², Sharma J⁶, Desai M², Sood S⁷, Kempton HR⁸, Crabtree GR⁷, Feng G⁹, Zhang F¹⁰.

Author information

1

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland; Department of Chemistry, University of Basel, Basel 4056, Switzerland. Electronic address: rplatt@ethz.ch

2

Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.

3

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA.

4

Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Stem Cell and Regenerative Biology, Harvard University, Cambridge, MA 02138, USA.

5

Department of Biosystems Science and Engineering, ETH Zurich, Basel 4058, Switzerland.

6

Department of Brain and Cognitive Sciences, Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Radiology, Martinos Center for Biomedical Imaging, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Charlestown, MA 02129, USA.

7

Department of Pathology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Department of Developmental Biology, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Institute for Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA; Howard Hughes Medical Institute, Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 94305, USA.

8

Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

9

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA.

10

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA; Department of Brain and Cognitive Sciences, McGovern Institute for Brain Research, Cambridge, MA 02139, USA; Department of Biological Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA; Stanley Center for Psychiatric Research, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA 02142, USA. Electronic address: zhang@broadinstitute.org

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a heterogeneous disease, but genetically defined models can provide an entry point to studying the molecular underpinnings of this disorder. We generated germline mutant mice with loss-of-function mutations in Chd8, a de novo mutation strongly associated with ASD, and demonstrate that these mice display hallmark ASD behaviors, macrocephaly, and craniofacial abnormalities similar to patient phenotypes. Chd8^+/- mice display a broad, brain-region-specific dysregulation of major regulatory and cellular processes, most notably histone and chromatin modification, mRNA and protein processing, Wnt signaling, and cell-cycle regulation. We also find altered synaptic physiology in medium spiny neurons of the nucleus accumbens. Perturbation of Chd8 in adult mice recapitulates improved acquired motor learning behavior found in Chd8^+/- animals, suggesting a role for CHD8 in adult striatal circuits. These results support a mechanism linking chromatin modification to striatal dysfunction and the molecular pathology of ASD.

Copyright © 2017 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28402856

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.03.052

L'expression d'une mutation DISC1 dans les cellules de Purkinje augmente leur activité spontanée et affecte les comportements cognitifs et sociaux chez la souris

Aperçu: G.M.

En plus de la fonction motrice, le cervelet a été impliqué dans les comportements cognitifs et sociaux. Diverses anomalies structurelles et fonctionnelles des cellules de Purkinje (PC) ont été observées dans la schizophrénie et l'autisme.

Les résultats indiquent que le DISC1 mutant modifie la physiologie des PC, ce qui peut conduire à une mémoire de reconnaissance anormale chez la souris.

Neurobiol Dis. 2017 Apr 6. pii: S0969-9961(17)30082-7. doi: 10.1016/j.nbd.2017.04.008.

Expression of mutant DISC1 in Purkinje cells increases their spontaneous activity and impairs cognitive and social behaviors in mice

Shevelkin AV¹, Terrillion CE², Abazyan BN², Kajstura TJ³, Jouroukhin YA², Rudow GL⁴, Troncoso JC⁴, Linden DJ³, Pletnikov MV⁵.

Author information

1

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; P.K. Anokhin Research Institute of Normal Physiology, Moscow, Russian Federation.

2

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

3

Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

4

Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA.

5

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA; Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Electronic address: mpletnik@jhmi.edu

Abstract

In addition to motor function, the cerebellum has been implicated in cognitive and social behaviors. Various structural and functional abnormalities of Purkinje cells (PCs) have been observed in schizophrenia and autism. As PCs express the gene Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1), and DISC1 variants have been associated with neurodevelopmental disorders, we evaluated the role of DISC1 in cerebellar physiology and associated behaviors using a mouse model of inducible and selective expression of a dominant-negative, C-terminus truncated human DISC1 (mutant DISC1) in PCs. Mutant DISC1 male mice demonstrated impaired social and novel placement recognition. No group differences were found in novelty-induced hyperactivity, elevated plus maze test, spontaneous alternation, spatial recognition in Y maze, sociability or accelerated rotarod. Expression of mutant DISC1 was associated with a decreased number of large somata PCs (volume: 3000-5000μm³) and an increased number of smaller somata PCs (volume: 750-1000μm³) without affecting the total number of PCs or the volume of the cerebellum. Compared to control mice, attached loose patch recordings of PCs in mutant DISC1 mice revealed increased spontaneous firing of PCs; and whole cell recordings showed increased amplitude and frequency of mEPSCs without significant changes in either R_input or parallel fiber EPSC paired-pulse ratio. Our findings indicate that mutant DISC1 alters the physiology of PCs, possibly leading to abnormal recognition memory in mice.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28392471

DOI: 10.1016/j.nbd.2017.04.008

Altérations liées au sexe de la composition de microbiote intestinal dans le modèle de souris BTBR du trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Des modifications de l'axe du microbiote-intestin-cerveau ont été invoquées dans la pathogenèse des troubles du spectre de l'autisme (TSA). Les modèles de souris pourraient représenter un excellent outil pour comprendre comment la dysbiose intestinale et les modifications connexes peuvent contribuer au phénotype autistique.  

Nous avons identifié les genres Bacteroides, Parabacteroides, Sutterella, Dehalobacterium et Oscillospira comme facteurs clés des profils de microbiota intestinal spécifiques au sexe associés à certains traits pathologiques.  

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de la recherche en anglais 

Sci Rep. 2017 Mar 28;7:45356. doi: 10.1038/srep45356.

Sex-related alterations of gut microbiota composition in the BTBR mouse model of autism spectrum disorder

Coretti L¹, Cristiano C², Florio E³, Scala G⁴, Lama A², Keller S³, Cuomo M³, Russo R², Pero R³, Paciello O⁵, Mattace Raso G², Meli R², Cocozza S^1,3, Calignano A², Chiariotti L^1,3, Lembo F².

Author information

1

Institute of Endocrinologia ed Oncologia Sperimentale, IEOS, Consiglio Nazionale delle Ricerche CNR, Via S. Pansini, 5, 80131, Naples, Italy.

2

Department of Pharmacy, University of Naples Federico II, Via D. Montesano, 49, 80131, Naples, Italy.

3

Department of Medicina Molecolare e Biotecnologie Mediche, University of Naples Federico II, Via S. Pansini, 5, 80131, Naples, Italy.

4

Istituto Nazionale di Fisica Nucleare, Sezione di Napoli, Naples, Italy.

5

Department of Veterinary Medicine and Animal Production, University of Naples Federico II, Napoli, Italy.

Abstract

Alterations of microbiota-gut-brain axis have been invoked in the pathogenesis of autism spectrum disorders (ASD). Mouse models could represent an excellent tool to understand how gut dysbiosis and related alterations may contribute to autistic phenotype. In this study we paralleled gut microbiota (GM) profiles, behavioral characteristics, intestinal integrity and immunological features of colon tissues in BTBR T + tf/J (BTBR) inbred mice, a well established animal model of ASD. Sex differences, up to date poorly investigated in animal models, were specifically addressed. Results showed that BTBR mice of both sexes presented a marked intestinal dysbiosis, alterations of behavior, gut permeability and immunological state with respect to prosocial C57BL/6j (C57) strain. Noticeably, sex-related differences were clearly detected. We identified Bacteroides, Parabacteroides, Sutterella, Dehalobacterium and Oscillospira genera as key drivers of sex-specific gut microbiota profiles associated with selected pathological traits. Taken together, our findings indicate that alteration of GM in BTBR mice shows relevant sex-associated differences and supports the use of BTBR mouse model to dissect autism associated microbiota-gut-brain axis alteration.

PMID: 28349974

DOI: 10.1038/srep45356

Une mutation de neuroligin-3 impliquée dans l'autisme provoque une agressivité anormale et accroît les comportements répétitifs chez la souris

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2015 Nov 14;6:62.

A neuroligin-3 mutation implicated in autism causes abnormal aggression and increases repetitive behavior in mice

Burrows EL¹, Laskaris L¹, Koyama L¹, Churilov L², Bornstein JC³, Hill-Yardin EL³, Hannan AJ⁴.

Author information

• ¹Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Kenneth Myer Building, Melbourne Brain Centre, Cnr Genetics Lane and Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.
• ²Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, 245 Burgundy St, Heidelberg, Victoria 3084 Australia.
• ³Department of Physiology, The University of Melbourne, Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.
• ⁴Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Kenneth Myer Building, Melbourne Brain Centre, Cnr Genetics Lane and Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia ; Department of Anatomy and Neuroscience, The University of Melbourne, Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.

Abstract

BACKGROUND:

Aggression is common in patients with autism spectrum disorders (ASD) along with the core symptoms of impairments in social communication and repetitive behavior. Risperidone, an atypical antipsychotic, is widely used to treat aggression in ASD. In order to understand the neurobiological underpinnings of these challenging behaviors, a thorough characterisation of behavioral endophenotypes in animal models is required.
L'agressivité est fréquente chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) ainsi que les principaux symptômes des déficiences dans la communication sociale et les comportements répétitifs. La rispéridone, un antipsychotique atypique, est largement utilisée pour traiter l'agressivité dans les TSA. Afin de comprendre les fondements neurobiologiques de ces comportements défis, une caractérisation approfondie des endophénotypes comportementaux dans des modèles animaux est nécessaire.

METHODS:

We investigated aggression in mice containing the ASD-associated R451C (arginine to cysteine residue 451 substitution) mutation in neuroligin-3 (NL3). Furthermore, we sought to verify social interaction impairments and assess olfaction, anxiety, and repetitive and restrictive behavior in NL3^R451C mutant mice.
Nous avons étudié l'agressivité chez les souris ayant la mutation R451C  (arginine to cysteine residue 451 substitution) dans neuroligin-3 (NL3), associée au TSA. En outre, nous avons cherché à vérifier les déficiences d'interaction sociale et évaluer l'olfaction, l'anxiété et le comportement répétitif et restrictif chez les souris mutantes NL3R451C.

RESULTS:

We show a pronounced elevation in aggressive behavior in NL3^R451C mutant mice. Treatment with risperidone reduced this aggression to wild-type (WT) levels. Juvenile and adult social interactions were also investigated, and subtle differences in initiation of interaction were seen in juvenile NL3^R451C mice. No genotype differences in olfactory discrimination or anxiety were observed indicating that aggression was not dependent on altered olfaction, stress response, or social preference. We also describe repetitive behavior in NL3^R451C mice as assessed by a clinically relevant object exploration task.
Nous montrons une élévation marquée des comportements agressifs chez les souris mutantes NL3R451C. Le traitement avec la rispéridone a réduit cette agression à des niveaux de type sauvage (WT). Les interactions sociales juvéniles et adultes ont également été étudiés, et les différences subtiles dans l'initiation et l'interaction ont été observées chez des jeunes souris NL3R451C. Aucune différence de génotype à la discrimination olfactive ou à l'anxiété 'n'a été observée indiquant que l'agressivité ne dépendait pas de l'olfaction modifié, de la réponse au stress, ou de la préférence sociale. Nous décrivons également les comportements répétitifs chez les souris NL3R451C évalués par une tâche cliniquement pertinente d'exploration de l'objet.

CONCLUSIONS:

The presence of aberrant aggression and other behavioral phenotypes in NL3^R451C mice consistent with clinical traits strengthen face validity of this model of ASD. Furthermore, we demonstrate predictive validity in this model through the reversal of the aggressive phenotype with risperidone. This is the first demonstration that risperidone can ameliorate aggression in an animal model of ASD and will inform mechanistic and therapeutic research into the neurobiology underlying abnormal behaviors in ASD.
La présence d'agressivité aberrante et d'autres phénotypes comportementaux chez les souris NL3R451C compatibles avec les traits cliniques est constante avec la validité de ce modèle de TSA. En outre, nous démontrons la validité prédictive de ce modèle par l'inversion du phénotype agressif avec la rispéridone. Ceci est la première démonstration que la rispéridone peut améliorer l'agressivité dans un modèle animal du TSA et informera la recherche mécaniste et thérapeutique dans la neurobiologie sous-jacente des comportements anormaux dans les TSA.

PMID: 26583067

Inflammatory profiles in the BTBR mouse: How relevant are they to Autism Spectrum Disorders?

Traduction: G.M.

Brain Behav Immun. 2014 Jun 14. pii: S0889-1591(14)00171-8. doi: 10.1016/j.bbi.2014.06.006. [Epub ahead of print]

Profils inflammatoires chez la souris BTBR: Quel est leur pertinence dans les troubles du spectre autistique?

Careaga M¹, Schwartzer J², Ashwood P³.

• ¹Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA.
• ²Department of Psychology and Education, Mount Holyoke College, 50 College Street, South Hadley, MA 01075.
• ³Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un groupe de troubles caractérisés par des caractéristiques comportementales de base, comprenant les intérêts stéréotypés, les comportements répétitifs et des déficiences en matière de communication et d'interaction sociale. 
En outre, de vastes changements dans le système immunitaire des personnes atteintes de TSA ont été identifiés, en particulier des preuves d' augmentation de l'inflammation dans le système nerveux central et périphérique.  
Bien que l'étiologie de ces troubles n'est pas clair, il semble que des facteurs génétiques et environnementaux multiples sont impliqués. Le besoin de modèles animaux imitant les caractéristiques comportementales et immunologiques des TSA est primordial pour mieux comprendre le lien entre dérèglement du système immunitaire et déficits comportementaux observés dans ces troubles. 
En tant que tel, les souris de souche BTBR asociales montrent à la fois des comportements pertinents du TSA et une dysrégulation immunitaire persistante, en fournissant un système modèle qui a été et continu d'être instructif pour comprendre la nature complexe des TSA.

PMID: 24937468 

 

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a group of disorders characterized by core behavioral features including stereotyped interests, repetitive behaviors and impairments in communication and social interaction. In addition, widespread changes in the immune systems of individuals with ASD have been identified, in particular increased evidence of inflammation in the periphery and central nervous system. While the etiology of these disorders remains unclear, it appears that multiple gene and environmental factors are involved. The need for animal models paralleling the behavioral and immunological features of ASD is paramount to better understand the link between immune system dysregulation and behavioral deficits observed in these disorders. As such, the asocial BTBR mouse strain displays both ASD relevant behaviors and persistent immune dysregulation, providing a model system that has and continues to be instructive in understanding the complex nature of ASD.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

Embryonic intraventricular exposure to autism-specific maternal autoantibodies produces alterations in autistic-like stereotypical behaviors in offspring mice

Traduction partielle : G.M.

Behav Brain Res. 2014 Jun 1;266:46-51. doi: 10.1016/j.bbr.2014.02.045. Epub 2014 Mar 5.

L'exposition intraventriculaire embryonnaire à des auto-anticorps maternels spécifiques à l'autisme produit des modifications dans les comportements stéréotypés autistiques chez la progéniture de souris

Camacho J1, Jones K2, Miller E1, Ariza J1, Noctor S3, Van de Water J2, Martínez-Cerdeño V4.

Author information

• 1Department of Pathology and Laboratory Medicine, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Institute for Pediatric Regenerative Medicine and Shriners Hospitals for Children Northern California, 95817 Sacramento, CA, United States.
• 2M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Department of Rheumatology/Allergy and Clinical Immunology, UC Davis, 95616 Davis, CA, United States.
• 3M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States.
• 4Department of Pathology and Laboratory Medicine, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States; Institute for Pediatric Regenerative Medicine and Shriners Hospitals for Children Northern California, 95817 Sacramento, CA, United States; M.I.N.D. Institute, UC Davis, 95817 Sacramento, CA, United States. Electronic address: vmartinezcerdeno@ucdavis.edu

Abstract

Multiple studies have implicated a role of maternal autoantibodies reactive against fetal brain proteins specific to autism in the etiology of autismspectrum disorders (ASD).In the current study, we examined the impact of brain-reactive maternal autoantibodies of mothers of children with autism(MAU) on offspring behavior in mice compared to offspring exposed to non-reactive IgG of mothers of typically developing children (MTD).  (Plusieurs études ont mis en cause le rôle des auto-anticorps maternels réactifs contre les protéines du cerveau du fœtus spécifiques à l'autisme dans l'étiologie des troubles du spectre autistique (TSA ) . Dans la présente étude , nous avons examiné l'impact des auto-anticorps maternels réactif du cerveau de mères d'enfants autistes ( MAU ) sur le comportement de la progéniture des souris par rapport à la progéniture exposée à l'IgG non-réactif des mères d' enfants au développement normal (MTD ) . 

Embryonic offspring were exposed to a single intraventricular injection of MAU or MTD IgG on embryonic day 14. Offspring were allowed to mature to adulthood and were subsequently tested for sociability and stereotypic behaviors using a 3-chambered social approach task, marble burying task, and assessment of spontaneous grooming behaviors in response to a novel environment. 

Results indicate that MAU offspring display autistic-like stereotypical behavior in both marble burying and spontaneous grooming behaviors. Additionally, small alterations in social approach behavior were also observed in MAU offspring compared to MTD offspring. (Les résultats indiquent que la progéniture MAU montre des comportements stéréotypés autistique - comme l'enfouissement de billes et les comportements de toilettage spontanées . En outre , de petites modifications dans le comportement d'approche sociale ont également été observées chez les descendants MAU  par rapport à la progéniture MTD.)

This report demonstrates for the first time the effects of a single, low dose intraventricular exposure of IgG derived from individual MAU samples on offspring behavior.

Ce rapport démontre pour la première fois les effets d'une seule , une faible dose d'exposition intraventriculaire d'IgG dérivé à partir d'échantillons MAU individuels sur le comportement de la progéniture .

Copyright © 2014 Elsevier B.V. All rights reserved.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorders, Immune, In utero exposure, Maternal antibodies, Mouse behavior

PMID:

 

24613242

Neuroimaging Evidence of Major Morpho-Anatomical and Functional Abnormalities in the BTBR T+TF/J Mouse Model of Autism

Traduction partielle: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

PLoS One. 2013 Oct 16;8(10):e76655. doi: 10.1371/journal.pone.0076655.

Preuves avec la neuroimageriede grandes anomalies morpho-anatomiques et fonctionnelles chez les souris modèle de l'autisme BTBR T+TF/J 

Dodero L, Damiano M, Galbusera A, Bifone A, Tsaftsaris SA, Scattoni ML, Gozzi A.

Source

Istituto Italiano di Tecnologia, Center for Neuroscience and Cognitive Systems @UniTn, Rovereto, Italy.

Abstract

Les souris  BTBR T+tf/J (BTBR) affichent des déficits comportementaux importants analogues aux symptômes caractéristiques de l'autisme , une caractéristique qui a suscité une large utilisation du modèle dans la recherche sur l'autisme préclinique.  
Parce les traits neuro -comportementaux sont décrits par rapport aux populations de référence , plusieurs chercheurs ont étudié et décrit le comportement des souris BTBR en comparaison de celui présenté par les souris C57BL/6J (B6) , une lignée de souris caractérisée par une forte sociabilité et une faible estime de toilettage.
Dans une tentative pour sonder la pertinence de translation de cette comparaison pour la recherche sur l'autisme , nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique (IRM) pour cartographier dans les deux souches, les multiples lectures de neuroimagerie morpho- anatomiques et fonctionnelles qui ont été largement utilisées dans les populations de patients.  

Diffusion tensor tractography confirmed previous reports of callosal agenesis and lack of hippocampal commissure in BTBR mice, and revealed a concomitant rostro-caudal reorganisation of major cortical white matter bundles. Intact inter-hemispheric tracts were found in the anterior commissure, ventro-medial thalamus, and in a strain-specific white matter formation located above the third ventricle. BTBR also exhibited decreased fronto-cortical, occipital and thalamic gray matter volume and widespread reductions in cortical thickness with respect to control B6 mice. Foci of increased gray matter volume and thickness were observed in the medial prefrontal and insular cortex. Mapping of resting-state brain activity using cerebral blood volume weighted fMRI revealed reduced cortico-thalamic function together with foci of increased activity in the hypothalamus and dorsal hippocampus of BTBR mice.


Collectivement , nos résultats montrent des anomalies fonctionnelles et structurelles prononcées dans le cerveau des souris BTBR en comparaison avec les souris contrôle B6 . 
Les anomalies larges et répandues de la blanche et grise observées ne semblent pas être représentatives des modifications neuroanatomiques généralement observées chez les patients avec autisme. 
 La présence du métabolisme fronto- cortical réduit est de la pertinence de la translation potentielle , comme cette fonctionnalité récapitule les observations cliniques précédemment rapportées. 

 PMID: 24146902

Regional Susceptibility to TNF-α Induction of Murine Brain Inflammation via Classical IKK/NF-κB Signalling

Traduction: G.M.

La sensibilité régionale au TNF-α induction de l'inflammation du cerveau murin par l'intermédiaire de la signalisation classique IKK / NF-kB

Jeune AM , Campbell CE , Lynch S , Dunn MH , Powis SJ , J Suckling .

Source

School of Medicine, University of St. Andrews, Fife, en Écosse, Royaume-Uni.

Résumé

Il devient clair que l'inflammation joue un rôle important dans un certain nombre de troubles neurologiques et psychiatriques. Des échantillons de cerveau postmortem dans la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaques, la schizophrénie et, plus récemment dans les troubles du spectre autistique, montrent tous une activation neurogliale et des marqueurs inflammatoires dans le LCR. De nombreuses questions subsistent quant aux mécanismes moléculaires sous-jacents. En ajoutant la cytokine pro-inflammatoire, le TNF-α, aux tissus du cerveau de la souris, nous avons démontré que les lobes frontaux et de la région temporale, les zones impliquées dans les fonctions supérieures telles que la mémoire et l'apprentissage, sont plus sensibles à l'inflammation induite par les cytokines via la voie de signalisation de NF-kB. Nous avons observé des corrélations directes entre l'augmentation volumétrique et l'expression moléculaire indiquant que les cibles thérapeutiques dans ces lobes peuvent nécessiter des approches différentes lors du traitement avec un composant central neuroinflammatoire.

Adult male mice emit context-specific ultrasonic vocalizations that are modulated by prior isolation or group rearing environment

Traduction: G.M. 

Les souris adultes mâles émettent des vocalisations ultrasoniques spécifiques au contexte  qui sont modulées par l'isolement préalable ou l'environnement d'élevage en groupe. 

Chabout J, P Serreau, Ey E, Bellier L, T-Aubin, Bourgeron T, S. Granon 

Source 

Centre de neurosciences de Paris Sud, l'équipe «Neurobiologie de la Prise de Décision", Université Paris Sud 11 & CNRS UMR 8195, Orsay, France. 

Résumé 

Les interactions sociales chez les souris sont souvent analysées dans des souches génétiquement modifiées de manière à obtenir un aperçu des désordres affectant les interactions sociales telles que les troubles du spectre autistique. 

Différents types d'interactions sociales ont été décrites, principalement entre les femelles et leurs petits, et entre mâles et femelles adultes. Toutefois, nous avons récemment montré que les interactions sociales entre les mâles adultes pouvaient également englober les caractéristiques cognitives et motivationnelles. 

Pendant les interactions sociales, les rongeurs émettent des vocalisations ultrasoniques (USV), mais nous ne savons pas si les types d'appels sont différemment utilisés selon le contexte et s'ils sont corrélées avec l'état de motivation. 

Ici, nous avons enregistré les appels des souris mâles adultes C57BL/6J dans diverses conditions de comportement, tels que l'interaction sociale, l'exploration de nouveauté et le stress de contention. Nous avons introduit un modulateur pour l'état de motivation en comparant les mâles maintenus dans l'isolement et les mâles maintenus dans des groupes avant les expériences. 

Les souris mâles émettent des USV dans toutes les situations sociales et non sociales, et même dans un contexte de retenue stressant. Ils ont néanmoins émis le nombre plus important d'appels avec la plus grande diversité des types d'appels dans les interactions sociales, en particulier lorsqu'ils montraient une forte motivation pour les contacts sociaux. 

Pour les souris maintenues dans l'isolement social, le nombre d'appels enregistrés a été positivement corrélé avec la durée des contacts sociaux, et la plupart des appels ont été prononcées lors des contacts entre les deux souris. 

Cette corrélation n'a pas été observé chez les souris maintenues en groupes. 

Ces résultats ouvrent la voie à une compréhension plus profonde et la caractérisation des signaux acoustiques associées aux interactions sociales. Ils peuvent également aider à évaluer le rôle des états de motivation dans l'émission de signaux acoustiques.