La gravité des symptômes du TSA et leur corrélation avec la présence de variations du nombre de copies et l'exposition à l'échographie du premier trimestre

Traduction: G.M.

Autism Res. 2016 Sep 1. doi: 10.1002/aur.1690.

Severity of ASD symptoms and their correlation with the presence of copy number variations and exposure to first trimester ultrasound

Jane Webb S^1,2, Garrison MM^1,2, Bernier R², McClintic AM², King BH¹, Mourad PD^2,3.

Author information

• ¹Center on Child Health, Behavior and Development, Seattle Children's Research Institute, Seattle, Washington.
• ²Departments of Psychiatry & Behavioral Science, Neurological Surgery, Seattle, Washington.
• ³Division of Engineering and Mathematics, University of Washington, Seattle, Washington.

 

Abstract

Current research suggests that incidence and heterogeneity of autism spectrum disorder (ASD) symptoms may arise through a variety of exogenous and/or endogenous factors. While subject to routine clinical practice and generally considered safe, there exists speculation, though no human data, that diagnostic ultrasound may also contribute to ASD severity, supported by experimental evidence that exposure to ultrasound early in gestation could perturb brain development and alter behavior. Here we explored a modified triple hit hypothesis [Williams & Casanova, ] to assay for a possible relationship between the severity of ASD symptoms and (1) ultrasound exposure (2) during the first trimester of pregnancy in fetuses with a (3) genetic predisposition to ASD. We did so using retrospective analysis of data from the SSC (Simon's Simplex Collection) autism genetic repository funded by the Simons Foundation Autism Research Initiative. We found that male children with ASD, copy number variations (CNVs), and exposure to first trimester ultrasound had significantly decreased non-verbal IQ and increased repetitive behaviors relative to male children with ASD, with CNVs, and no ultrasound. These data suggest that heterogeneity in ASD symptoms may result, at least in part, from exposure to diagnostic ultrasound during early prenatal development of children with specific genetic vulnerabilities. These results also add weight to on-going concerns expressed by the FDA about non-medical use of diagnostic ultrasound during pregnancy. 
Les recherches actuelles suggèrent que l'incidence et l'hétérogénéité des symptômes du trouble du spectre de l'autisme (TSA) peuvent survenir à travers une variété de facteurs exogènes et/ou endogènes. Bien que soumis à la pratique clinique de routine et généralement considéré comme sûrs, il existe des spéculations, mais aucune donnée humaine, que les ultrasons de diagnostic peuvent également contribuer à la gravité du TSA, étayées par des preuves expérimentales que l'exposition aux ultrasons au début de la gestation pourrait perturber le développement du cerveau et modifier le comportement. Ici, nous avons exploré une hypothèse à triple coups modifiée [Williams & Casanova,] pour doser une possible relation entre la sévérité des symptômes du TSA et (1) l'exposition aux ultrasons (2) au cours du premier trimestre de la grossesse chez les fœtus (3) avec une  prédisposition génétique au TSA. Nous l'avons fait en utilisant une analyse rétrospective des données du référentiel génétique autisme SSC (Simplex Collection Simon) financé par la Fondation Simons d'initiative à la recherche sur l'autisme. Nous avons constaté que les enfants de sexe masculin avec TSA, variation du nombre de copies (CNV), et une exposition à l'échographie du premier trimestre avait un QI non verbal diminué de façon significative  et une augmentation des comportements répétitifs par rapport aux enfants de sexe masculin avec de TSA, avec CNV, et sans échographie. Ces données suggèrent que l'hétérogénéité des symptômes TSA peut résulter, au moins en partie, de l'exposition aux ultrasons de diagnostic au cours du développement prénatal précoce des enfants présentant des vulnérabilités génétiques spécifiques. Ces résultats ajoutent également du poids à des préoccupations en cours exprimées par la FDA au sujet de l'utilisation non médicale de l'échographie diagnostique pendant la grossesse.

Autism Res 2016. © 2016 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.
© 2016 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 27582229

DOI: 10.1002/aur.1690

*Prédiction de l'ensemble du génome et caractérisation fonctionnelle de la base génétique du trouble du spectre de l'autisme

Traduction expresse: G.M.

Nat Neurosci. 2016 Aug 1. doi: 10.1038/nn.4353.

Genome-wide prediction and functional characterization of the genetic basis of autism spectrum disorder

Krishnan A¹, Zhang R², Yao V³, Theesfeld CL¹, Wong AK⁴, Tadych A¹, Volfovsky N⁴, Packer A⁴, Lash A⁴, Troyanskaya OG^1,3,5.

Author information

• ¹Lewis-Sigler Institute for Integrative Genomics, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ²Department of Molecular Biology, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ³Department of Computer Science, Princeton University, Princeton, New Jersey, USA.
• ⁴Simons Foundation, New York, New York, USA.
• ⁵Flatiron Institute, Simons Foundation, New York, New York, USA.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental disorder with a strong genetic basis. Yet, only a small fraction of potentially causal genes-about 65 genes out of an estimated several hundred-are known with strong genetic evidence from sequencing studies. We developed a complementary machine-learning approach based on a human brain-specific gene network to present a genome-wide prediction of autism risk genes, including hundreds of candidates for which there is minimal or no prior genetic evidence. Our approach was validated in a large independent case-control sequencing study. Leveraging these genome-wide predictions and the brain-specific network, we demonstrated that the large set of ASD genes converges on a smaller number of key pathways and developmental stages of the brain. Finally, we identified likely pathogenic genes within frequent autism-associated copy-number variants and proposed genes and pathways that are likely mediators of ASD across multiple copy-number variants. All predictions and functional insights are available at http://asd.princeton.edu
Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental complexe avec une forte base génétique. Pourtant, seule une petite fraction de gènes potentiellement impliqués environ 65 gènes sur un total estimé de plusieurs centaines sont connus avec une forte preuve génétique à partir des études de séquençage. Nous avons développé une approche complémentaire d'apprentissage automatique basé sur un réseau de gènes spécifiques au cerveau humain afin de présenter une prédiction de l'ensemble du génome des gènes à risque d'autisme, comprenant des centaines de candidats pour lesquels il existe peu ou pas de preuves génétiques. Notre approche a été validée dans une grande étude indépendante de séquençage de cas-témoins. Tirant parti de ces prévisions de l'ensemble du génome et du réseau spécifique du cerveau, nous avons démontré que le grand ensemble de gènes TSA converge sur un plus petit nombre de voies principales et ce stades de développement du cerveau. Enfin, nous avons identifié des gènes susceptibles d'être pathogènes au sein de variantes du nombre de copies fréquentes associées à l'autisme et des gènes et des voies qui sont des médiateurs probables de TSA à travers de multiples variantes du nombre de copies proposées. Toutes les prévisions et les connaissances fonctionnelles sont disponibles à http://asd.princeton.edu

PMID: 27479844

Screening of 50 Cypriot Patients with Autism Spectrum Disorders or Autistic Features Using 400K Custom Array-CGH

Traduction : G.M.

Biomed Res Int. 2013;2013:843027. Epub 2013 Oct 24.

Dépistage de 50 patients chypriotes avec troubles du spectre autistique ou traits autistiques en utilisant une puce d'hybridation génomique comparative 400K 

Kousoulidou L, Moutafi M, Nicolaides P, Hadjiloizou S, Christofi C, Paradesiotou A, Anastasiadou V, Sismani C, Patsalis PC.

Source

The Cyprus Institute of Neurology and Genetics, P.O. Box 23462, 1683 Nicosia, Cyprus.

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) comprennent une entité distincte de troubles neurologiques du développement avec une forte composante génétique . 
Malgré l'identification de plusieurs gènes candidats et des variations du nombre de copies ( CNV ) génomiques étiologiques, la majorité des cas de TSA restent encore non résolus.
Nous avons appliqué l'hybridation génomique comparative sur puce à ADN ( CGH-array ) en utilisant tableau personnalisé Agilent 400K dans la première projection de la population de Chypre pour l'identification des CNV associé au TSA.
Une cohorte de 50 patients avec TSA (G1) , leurs parents ( G2) , 50 témoins normaux appariés ethniquement (G3) , et 80 personnes sans troubles avec des enfants ayant iverses conditions de développement neurologiques ( G4) ont été testés .  
En conséquence , 14 patients étaient porteurs de 20 aberrations potentiellement pathogènes, dont deux étaient de novo . 
La comparaison des quatre groupes de population a révélé une augmentation du taux de variantes associées à des maladies rares chez les parents sans troubles des enfants avec autisme. 
Les données ci-dessus fourni des preuves supplémentaires , en soutenant la complexité de l'étiologie des TSA en comparaison à d'autres troubles du développement impliquant une déficience cognitive .  
De plus , nous avons démontré le bien-fondé d'une approche plus ciblée associant une description clinique précise au dépistage génomique à haute résolution destinés à la population pour définir le rôle de CNV dans l'autisme et l'identification des associations significatives au niveau moléculaire .
  
PMID: 24260744

 

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a distinct entity of neurodevelopmental disorders with a strong genetic component. Despite the identification of several candidate genes and causative genomic copy number variations (CNVs), the majority of ASD cases still remain unresolved. We have applied microarray-based comparative genomic hybridization (array-CGH) using Agilent 400K custom array in the first Cyprus population screening for identification of ASD-associated CNVs. A cohort of 50 ASD patients (G1), their parents (G2), 50 ethnically matched normal controls (G3), and 80 normal individuals having children with various developmental and neurological conditions (G4) were tested. As a result, 14 patients were found to carry 20 potentially causative aberrations, two of which were de novo. Comparison of the four population groups revealed an increased rate of rare disease-associated variants in normal parents of children with autism. The above data provided additional evidence, supporting the complexity of ASD aetiology in comparison to other developmental disorders involving cognitive impairment. Furthermore, we have demonstrated the rationale of a more targeted approach combining accurate clinical description with high-resolution population-oriented genomic screening for defining the role of CNVs in autism and identifying meaningful associations on the molecular level.

Structural and copy number variants in the human genome: implications for psychiatry

Traduction: G.M.

Br J Psychiatry. 2013 Jan;202:5-6. doi: 10.1192/bjp.bp.112.109579.

Variations structurales et du nombre de copie dans le génome humain : implications pour la psychiatrie

St Clair D.

Résumé

Les variations du nombre de copies sont de petites délétions et duplications chromosomiques.

Quand elles altèrent la dose de gènes critiques pour le développement non pathologique du cerveau et le fonctionnement du cerveau adulte elles peuvent être à l'origine de troubles sévères comme l'autisme ou la schizophrénie. 

Un grand nombre de ces loci ont été récemment identifiés. 

Ils offrent des pistes incroyables pour la recherche en neuropsychiatrie.

Expression of autism spectrum and schizophrenia in patients with a 22q11.2 deletion

Traduction: G.M.

Schizophr Res. 2012 Nov 12. pii: S0920-9964(12)00582-8. doi: 10.1016/j.schres.2012.10.010. 

Expression du spectre de l'autisme et de la schizophrénie chez les patients avec une délétion 22q11.2

Vorstman JA, Breetvelt EJ, Thode KI, Chow EW, Bassett AS.

Source

Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, Department of Psychiatry, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. Electronic address: j.a.s.vorstman@umcutrecht.nl

Source

Rudolf Magnus Institut des neurosciences, Département de psychiatrie, University Medical Center Utrecht, Utrecht, Pays-Bas. Adresse électronique: j.a.s.vorstman@umcutrecht.nl

CONTEXTE

Les variations du nombre de copies (CNV) associées à des troubles neuropsychiatriques sont de plus en plus identifiées. 

Alors que les rapports initiaux étaient relativement spécifiques, à savoir impliquant la vulnérabilité pour un trouble particulier neuropsychiatrique, des études ultérieures ont suggéré que la plupart de ces CNV peuvent augmenter le risque de plus d'un trouble neuropsychiatrique. 

Peut-être, les différents phénotypes neuropsychiatriques associés à une seule variante génétique sont des phénomènes réellement distincts, indiquant une pléiotropie. Alternativement, des troubles apparemment différents peuvent représenter le même phénotype observé à différents stades de développement ou la pathogénie même sous-jacente avec différentes expressions phénotypiques.

OBJECTIFS

Examiner la relation entre l'autisme et la schizophrénie chez les patients qui partagent la même CNV.

MÉTHODE

Nous avons interrogé les parents de 78 patients adultes atteints de la délétion 22q11.2 (22q11.2DS) examiné si les symptômes autistiques pendant l'enfance ont été associés à la psychose à l'âge adulte. Nous avons utilisé la loi du X², des tests t et la régression logistique lors de la saisie du niveau cognitif, sexe et âge en tant que covariables.

Résultats

Le sous-groupe de patients avec 22q11.2DS avec un probable TSA pendant l'enfance n'a pas montré un risque accru de psychose à l'âge adulte. 

Les scores moyens SRS étaient très similaires entre ceux qui ont et ceux qui n'ont pas la schizophrénie.

CONCLUSIONS

Le TSA et la schizophrénie associés à 22q11.2DS devraient être considérés comme deux  manifestations phénotypiques indépendantes, distinctes, en conformité avec loa pléiotropie neuropsychiatrique.

22q11.2DS peut servir de modèle pour étudier les mécanismes associés à la pléiotropie neuropsychiatrique associé à d'autres CNV.

Animal models of psychiatric disorders that reflect human copy number variation.

Traduction: G.M. 

Les modèles animaux de troubles psychiatriques qui reflètent la variation du nombre de copies de l'homme 

Nomura J , T Takumi .

Source 

Laboratoire de intégrative Bioscience, École supérieure des sciences biomédicales, Université d'Hiroshima, 1-2-3 Kasumi, Minami, Hiroshima 734-8553, Japon. 

Résumé 

Le développement des technologies génétiques a conduit à l'identification de plusieurs variations du nombre de copies (CNV) dans le génome humain. 

Les réarrangements génomiques affecte la dose-sensible de l'expression des gènes dans le développement normal du cerveau. Il existe des preuves solides associant des troubles psychiatriques chez l'homme, en particulier les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie à des facteurs de risque génétiques et laccumulation de loci à risque de CNV. Les suppressions en 1q21, 3q29, 15q13, 17p12, 22q11 et, ainsi que des duplications en 16p11 16p13, 15q11 et-13 ont été signalées comme CNV récurrentes dans les TSA et / ou la schizophrénie. L'ingénierie chromosomique peut être une technologie utile pour réfléchir à des maladies humaines dans des modèles animaux, en particulier les CNV à base de troubles psychiatriques. Ce système, basé sur la stratégie Cre / loxP, utilise des réarrangements chromosomiques importants telles que la suppression, duplication, inversion et translocation. Bien qu'il soit difficile de réfléchir en terme de physiopathologie humaine avec des modèles animaux, certains aspects de voies moléculaires, l'anatomie du cerveau, cognitives et phénotypes comportementaux peuvent être abordés. Certains groupes ont créé des modèles animaux de troubles psychiatriques, ou TSA, et la schizophrénie, qui sont fondées sur des CNV humaines. 

Ces modèles murins afficher certains anomalies comportementale et de l'anatomie du cerveau, donnant un aperçu de l'homme des troubles neuropsychiatriques qui contribueront au dépistage de nouveaux médicaments pour ces troubles dévastateurs.