Aperçu: G.M.
La
prévalence croissante des troubles du développement neurologique, en
particulier les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et le trouble
déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), nécessite
davantage de recherches sur l'identification des facteurs étiologiques
et de risque. L'origine
du développement de la santé et de la maladie (DOHaD) émet l'hypothèse
que l'environnement pendant le développement du fœtus et de l'enfance
affecte le risque de nombreuses maladies chroniques dans les derniers
stades de la vie, y compris les troubles du développement neurologique.
L'épigénétique,
un terme décrivant des mécanismes qui provoquent des changements dans
l'état chromosomique sans affecter les séquences d'ADN, est suggéré
comme mécanisme sous-jacent, selon l'hypothèse de DOHaD.
Des
études expérimentales et épidémiologiques suggèrent que l'exposition à
des substances toxiques pour l'environnement prénatal est associée à des
troubles du développement neurologique. En
outre, il existe également des preuves que les substances toxiques pour
l'environnement peuvent entraîner des altérations épigénétiques,
notamment la méthylation de l'ADN. Dans
cette revue, les chercheurs se sont concentrés d'abord sur la relation entre les
troubles du développement neurologique et les substances toxiques pour
l'environnement, en particulier le tabagisme maternel, les produits
chimiques dérivés du plastique (bisphénol A et phtalates), les polluants
organiques persistants et les métaux lourds. Ils examinent ensuite les études montrant les effets épigénétiques de
ces facteurs environnementaux chez l'homme qui peuvent affecter le
développement neurologique normal.
La traduction de la conclusion de l'article se trouve à la fin de cette recension.
Int J Genomics. 2017;2017:7526592. doi: 10.1155/2017/7526592. Epub 2017 May 8.
- 1
- Department
of Health Sciences, Graduate School of Interdisciplinary Research,
University of Yamanashi, 1110, Shimokato, Chuo, Yamanashi 409-3898,
Japan.
Abstract
The
increasing prevalence of neurodevelopmental disorders, especially
autism spectrum disorders (ASD) and attention deficit hyperactivity
disorder (ADHD), calls for more research into the identification of
etiologic and risk factors. The Developmental Origin of Health and
Disease (DOHaD) hypothesizes that the environment during fetal and
childhood development affects the risk for many chronic diseases in
later stages of life, including neurodevelopmental disorders.
Epigenetics, a term describing mechanisms that cause changes in the
chromosome state without affecting DNA sequences, is suggested to be the
underlying mechanism, according to the DOHaD hypothesis. Moreover, many
neurodevelopmental disorders are also related to epigenetic
abnormalities. Experimental and epidemiological studies suggest that
exposure to prenatal environmental toxicants is associated with
neurodevelopmental disorders. In addition, there is also evidence that
environmental toxicants can result in epigenetic alterations, notably
DNA methylation. In this review, we first focus on the relationship
between neurodevelopmental disorders and environmental toxicants, in
particular maternal smoking, plastic-derived chemicals (bisphenol A and
phthalates), persistent organic pollutants, and heavy metals. We then
review studies showing the epigenetic effects of those environmental
factors in humans that may affect normal neurodevelopment.
- PMID: 28567415
- PMCID: PMC5439185
- DOI: 10.1155/2017/7526592
-
- 6. Conclusion and Perspective
En
résumé, un certain nombre de recherches ont souligné la relation entre
l'exposition in utero aux toxines environnementales et une augmentation
du risque de troubles du développement neurologique; Plusieurs
lignes de recherche décrivent les changements dans les marqueurs
épigénétiques, principalement sur la méthylation de l'ADN. Bien
que certaines études révèlent des changements épigénétiques dans les
gènes liés au développement neurologique [158, 172], on ne sait pas s'il
existe une relation entre les altérations épigénétiques induites par
les toxines environnementales et les troubles neurodéveloppementaux
associés. L'hypothèse
de DOHaD en particulier repose principalement sur des études
épidémiologiques de cohorte et propose l'épigénétique comme mécanisme
sous-jacent. Il
est donc important pour d'autres études de cohortes de se concentrer
sur les altérations épigénétiques de gènes spécifiques liés aux troubles
du développement neurologique, afin de clarifier les voies
étiologiques. Une étude sur la méthylation du gène du récepteur de l'ocytocine
(OXTR), par exemple, a révélé que la méthylation de l'OXTR plus élevée à
la naissance, qui est associée au comportement anormal de la mère, à la
psychopathologie et à l'utilisation de substances, est liée à des
traits plus insensibles et insouciants [208].
- In summary, a number of research have pointed out the relationship between in utero exposure to environmental toxicants and an increase in the risk of neurodevelopmental disorders; several lines of research describe the changes in epigenetic markers, mainly on DNA methylation. Although some studies reveal epigenetic changes in neurodevelopment-related genes [158, 172], it is unclear whether there is a relationship between the epigenetic alterations induced by environmental toxicants and the related neurodevelopmental disorders. The DOHaD hypothesis in particular is mainly based on cohort epidemiological studies and proposes epigenetics as its underlying mechanism. It is therefore important for further cohort studies to focus on epigenetic alterations of specific genes related to neurodevelopmental disorders, in order to clarify the etiological pathways. One study on oxytocin receptor (OXTR) gene methylation, for example, found that higher OXTR methylation at birth, which is associated with maternal abnormal behavior, psychopathology, and substance use, is related to higher callous-unemotional traits [208].En
plus des résultats épidémiologiques, qui soulignent les changements
présumés dans l'épigénome, des études expérimentales nécessitent
d'entériner ces changements qui sont la conséquence de substances
toxiques pour l'environnement et sont les cataliseurs des troubles du
développement neurologique. Ces
études, cependant, devront faire face à des difficultés dans la
modélisation du développement neurologique, en particulier chez
l'humain, le génome sous-jacent qui peut avoir une influence sur la
susceptibilité aux substances toxiques pour l'environnement, ainsi que
la manifestation pour les changements épigénétiques des cibles visées. Les
modèles animaux ont été utilisés dans les études sur les phénotypes,
les changements pathologiques et l'hérédité due à l'exposition prénatale
et périnatale des substances toxiques pour l'environnement, telles
qu'elles ont été examinées dans la section 3.1 de ce document. Le
modèle de souris existant pour les troubles du développement
neurologique (examen de [209]) a fourni des outils indispensables pour
étudier les effets des toxiques sur le génotype vulnérable. Néanmoins,
les différences dans la biologie sous-jacente entre la souris et
l'homme peuvent tromper les altérations épigénétiques après exposition à
des substances toxiques pour l'environnement. Les progrès récents dans les iPSC fourniraient un matériel puissant pour surmonter ces obstacles. En
outre, les iPSC ont des avantages dans les deux sens: ils peuvent être
reprogrammés par les patients et ainsi obtenir le génotype susceptible; Inversement,
ils peuvent être différenciés en plusieurs types de cellules, y compris
les cellules neuronales et représentent le processus de développement
neuronal bien que les méthodes de différenciation soient encore
différentes entre les laboratoires. Une
étude récente, par exemple, utilisant iPSC a révélé que le
chlorpyrifos, un potentiel de POP [210], a réduit la régulation des
gènes de la neurogénèse au cours du processus de différenciation neurale
[211]. L'édition du génome a été en recherche depuis des décennies et a été utilisée de manière productive; L'édition de l'epigenome, d'autre part, est tout simplement à ses débuts. Des
progrès récents ont impliqué l'utilité de CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) et
Cas9 (protéine 9 associée à CRISPR) fusionnées avec une enzyme de
modification épigénétique telle que TET1, DNMT1 ou histone
acetyltransferase p300 pour l'édition de l'épigénome [212, 213]. L'application de ces outils fournira de solides preuves pour la relation entre les épimutations et les maladies.
- In addition to epidemiological findings, which will point out the suspected changes in epigenome, experimental studies are in need to endorse such changes which are the consequence of environmental toxicants and are the inceptions of neurodevelopmental disorders. These studies, however, will have to face difficulties in modeling the neurodevelopment especially in human, the underlying genome that may have influence on the susceptibility to environmental toxicants, as well as the demonstration for epigenetic changes at desired targets. Animal models have been used in studies for phenotypes, pathological changes, and the inheritability due to prenatal and perinatal exposure of environmental toxicants as reviewed in Section 3.1 of this paper. The existed mouse model for neurodevelopmental disorders (review in [209]) further supplied indispensable tools for investigating effects of toxicants on vulnerable genotype. Nevertheless, the differences in the underlying biology between mouse and human may deceive the epigenetic alterations after exposure to environment toxicants. The recent advances in iPSCs would provide a powerful material to overcome those barriers. Moreover, iPSCs have advantages in both directions: they can be reprogrammed from patients, and thus obtain the susceptible genotype; reversely, they can be differentiated into many cell types including neuronal cells and represent the process of neural development although the differentiation methods are still different between laboratories. A recent study, for instance, using iPSC found that chlorpyrifos, a potential POP [210], downregulated of neurogenesis genes during neural differentiation process [211]. Genome editing has been in research for decades and used productively; epigenome editing, on the other hand, is just in its beginning. Recent progresses have implicated the utility of CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeats) and Cas9 (CRISPR-associated protein 9) fused with epigenetic modifying enzyme such as TET1, DNMT1, or histone acetyltransferase p300 for epigenome editing [212, 213]. The application of these tools will provide strong evidences for the relationship between epimutations and diseases.Dans
cette revue, on discute de plusieurs substances toxiques pour
l'environnement: la fumée de tabac, les BPA et les phtalates dérivés de
plastique, les POP et les métaux lourds, qui ont fait l'objet d'une
enquête depuis des décennies. En plus des développements de l'industrie, de plus en plus de substances toxiques sont identifiées. D'autres
études sont donc nécessaires pour étudier la relation entre les
toxiques environnementaux nouvellement identifiés tels que les
particules (PM2.5) et les hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAP),
qui ont récemment été soupçonnés d'avoir un impact négatif sur le
développement du fœtus [214]. En
plus de l'exposition prénatale à l'environnement toxique, un examen
récent a porté sur les troubles du développement neurologique, en
particulier le TEA, le TDAH et la schizophrénie, et a décrit que la
susceptibilité des troubles du développement neurologique à l'exposition
toxique n'est pas limitée à la période gestationnelle mais s'étend à la
période postnatale [215 ]. Comme
décrit précédemment, les mécanismes épigénétiques, en particulier la
méthylation de l'ADN, sont supposés être le mécanisme qui sous-tend
l'effet des toxiques sur le développement neurologique. Chez
les mammifères, les séquences d'ADN sont méthylées principalement dans
les sites CpG et le processus de reprogrammation de la méthylisation CpG
se produit pendant la période prénatale [216]. Cependant,
la méthylation non-CpG (CpA, CpC et CpT) a également été détectée, la
plus abondante dans les cellules souches et le cerveau des souris et des
humains, et a eu des fonctions dans la régulation de l'expression des
gènes et peut-être un rôle dans l'empreinte génomique [217 , 218]. En
outre, la méthylation non-CpG était plus abondante que la méthylisation
du CpG dans les neurones et, de manière intéressante, le pourcentage de
sites de méthylation non-CpG a augmenté pendant la période postnatale
de 0 à 5 ans [153]. Par conséquent, le rôle de la méthylation non-CpG dans les troubles du développement neurologique n'est toujours pas clair. Étant
donné que l'exposition postnatale aux substances toxiques pour
l'environnement augmente également le risque de troubles du
développement neurologique, il est raisonnable de considérer les
modifications de la méthylation de l'ADN dans les sites non-CpG sous
l'effet de substances toxiques pour l'environnement. Enfin,
comme mentionné ci-dessus, il y a un manque de recherche axée sur
l'héritage épigénétique transgénérationnel des troubles du développement
neurologique induits par les toxines environnementales. L'obtention
de connaissances dans l'hérédité de l'altération épigénétique par des
substances toxiques pour l'environnement aidera énormément à la
progression du diagnostic et à la prévention des troubles du
développement neurologique.
- In this review, we discuss several environmental toxicants: tobacco smoke, plastic-derived BPA and phthalates, POPs, and heavy metals, which have been under investigation for decades. Hand in hand with industry developments, more and more toxicants are identified. Further studies are thus needed to investigate the relationship between newly identified environmental toxicants such as particulate matter (PM2.5) and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), which were recently suspected to have a negative impact on fetal development [214]. In addition to prenatal environmental toxicant exposure, a recent review focused on neurodevelopmental disorders, particularly ASD, ADHD, and schizophrenia, and described that the susceptibility of neurodevelopmental disorders to toxicant exposure is not limited to the gestational period but extends into the postnatal period [215]. As described earlier, epigenetic mechanisms, especially DNA methylation, are assumed to be the mechanism underlying the effect of toxicants on neurodevelopment. In mammals, DNA sequences are methylated mostly at CpG sites and the reprogramming process of CpG methylation occurs during the prenatal period [216]. However, non-CpG methylation (CpA, CpC, and CpT) has also been detected, most abundant in stem cells and the brain of mice and humans, and found to have functions in regulating gene expression and possibly a role in genomic imprinting [217, 218]. Moreover, non-CpG methylation was found to be more abundant than CpG methylation in neurons and, interestingly, the percentage of non-CpG methylation sites increased during the postnatal period from 0 to 5 years [153]. Therefore, the role of non-CpG methylation in neurodevelopmental disorders is still unclear. As postnatal exposure to environmental toxicants also increases the risk of neurodevelopmental disorders, it is reasonable to consider the changes of DNA methylation at non-CpG sites under the effect of environmental toxicants. Lastly, as mentioned above, there is a lack of research focus on the transgenerational epigenetic inheritance of environmental toxicant-induced neurodevelopmental disorders. Gaining knowledge in the inheritability of epigenetic alteration by environmental toxicants will immensely aid in the progress of diagnosis and prevention of neurodevelopmental disorders.
