Perspective neurobiologique du syndrome de délétion 22q11.2

Aperçu: G.M.

Le syndrome de délétion 22q11.2 est caractérisé par une microdélétion bien définie, associée à un risque élevé de troubles neuropsychiatriques, notamment une déficience intellectuelle, une schizophrénie, un trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention, un "trouble du spectre de l'autisme" , des troubles anxieux, des convulsions et l'épilepsie, ainsi que par un début précoce de la maladie de Parkinson. Les données précliniques et cliniques révèlent une variabilité importante du phénotype neuropsychiatrique en dépit de la suppression sous-jacente partagée dans ce modèle génétique. Les facteurs pouvant expliquer cette variabilité comprennent les effets de fond génétiques, d'autres variants pathogènes rares et les fonctions de régulation potentielles de certains gènes dans la région de délétion 22q11.2. Ces facteurs pourraient également être pertinents pour la physiopathologie de ces troubles neuropsychiatriques dans la population générale. 

Nous passons en revue les études susceptibles de fournir des informations sur les mécanismes physiopathologiques sous-jacents à l'expression de troubles neuropsychiatriques dans le syndrome de délétion 22q11.2 et sur les implications potentielles pour ces troubles courants dans la population générale (non délétée). La délétion récidivante de la souche 22q11.2, associée au syndrome de délétion de la 22q11.2, a attiré l'attention en tant que modèle génétique des troubles neuropsychiatriques courants en raison de son association avec un risque considérablement accru de tels troubles.1 

L'étude d'un tel modèle présente de nombreux avantages. 

Premièrement, la délétion 22q11.2 a été génétiquement bien caractérisée.

Deuxièmement, la plupart des gènes présents dans la région typiquement délétés au locus 22q11.2 sont exprimés dans le cerveau. 

Troisièmement, le diagnostic génétique peut être effectué tôt dans la vie, longtemps. avant l'apparition de troubles neuropsychiatriques reconnaissables. 

Ainsi, cette maladie génétique offre une opportunité unique d'intervention précoce et la surveillance des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2 tout au long de la vie pourrait fournir des informations importantes sur les facteurs contribuant au risque de maladie et à sa protection. Bien que la région couramment délétée soit partagée par environ 90% des personnes atteintes du syndrome de délétion 22q11.2, les résultats neuropsychiatriques sont très variables selon les individus et au cours de la vie. 

Un lien clair doit encore être établi entre génotype et phénotype.

Dans cette revue, nous résumons les études précliniques et cliniques portant sur les mécanismes biologiques du syndrome de délétion 22q11.2, en mettant l'accent sur celles qui pourraient éclairer les mécanismes sous-jacents des troubles neuropsychiatriques chez Syndrome de délétion 22q11.2 et dans la population générale.

Lancet Psychiatry. 2019 Aug 5. pii: S2215-0366(19)30076-8. doi: 10.1016/S2215-0366(19)30076-8.

Neurobiological perspective of 22q11.2 deletion syndrome

Zinkstok JR¹, Boot E², Bassett AS³, Hiroi N⁴, Butcher NJ⁵, Vingerhoets C⁶, Vorstman JAS⁷, van Amelsvoort TAMJ⁸.

Author information

1

Department of Psychiatry and Brain Center, University Medical Center, Utrecht, Netherlands. Electronic address: j.r.zinkstok@umcutrecht.nl.

2

's Heeren Loo Zorggroep, Amersfoort, Netherlands; The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

3

The Dalglish Family 22q Clinic for Adults with 22q11.2 Deletion Syndrome, University Health Network, Toronto, ON, Canada; Clinical Genetics Research Program, Centre for Addiction and Mental Health, Toronto, ON, Canada; Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Campbell Family Mental Health Research Institute, Toronto, ON, Canada; Division of Cardiology & Toronto General Hospital Research Institute, University Health Network, Toronto, ON, Canada.

4

Department of Pharmacology, Department of Cellular and Integrative Physiology, Department of Cell Systems and Anatomy, and Department of Psychiatry, University of Texas Health Science Center at San Antonio, San Antonio, TX, USA.

5

Child Health Evaluative Sciences, The Hospital for Sick Children Research Institute, Toronto, ON, Canada.

6

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands; Department of Radiology and Nuclear Medicine, Amsterdam University Medical Center, Amsterdam, Netherlands.

7

Sick Children Research Institute, Genetics & Genome Biology Program, Toronto, ON, Canada.

8

Department of Psychiatry & Neuropsychology, Maastricht University, Maastricht, Netherlands.

Abstract

22q11.2 deletion syndrome is characterised by a well defined microdeletion that is associated with a high risk of neuropsychiatric disorders, including intellectual disability, schizophrenia, attention-deficit hyperactivity disorder, autism spectrum disorder, anxiety disorders, seizures and epilepsy, and early-onset Parkinson's disease. Preclinical and clinical data reveal substantial variability of the neuropsychiatric phenotype despite the shared underlying deletion in this genetic model. Factors that might explain this variability include genetic background effects, additional rare pathogenic variants, and potential regulatory functions of some genes in the 22q11.2 deletion region. These factors might also be relevant to the pathophysiology of these neuropsychiatric disorders in the general population. We review studies that might provide insight into pathophysiological mechanisms underlying the expression of neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome, and potential implications for these common disorders in the general (non-deleted) population. The recurrent hemizygous 22q11.2 deletion, associated with 22q11.2 deletion syndrome, has attracted attention as a genetic model for common neuropsychiatric disorders because of its association with substantially increased risk of such disorders.¹ Studying such a model has many advantages. First, 22q11.2 deletion has been genetically well characterised.² Second, most genes present in the region typically deleted at the 22q11.2 locus are expressed in the brain.^3-5 Third, genetic diagnosis might be made early in life, long before recognisable neuropsychiatric disorders have emerged. Thus, this genetic condition offers a unique opportunity for early intervention, and monitoring individuals with 22q11.2 deletion syndrome throughout life could provide important information on factors contributing to disease risk and protection. Despite the commonly deleted region being shared by about 90% of individuals with 22q11.2 deletion syndrome, neuropsychiatric outcomes are highly variable between individuals and across the lifespan. A clear link remains to be established between genotype and phenotype.^3,5 In this Review, we summarise preclinical and clinical studies investigating biological mechanisms in 22q11.2 deletion syndrome, with a focus on those that might provide insight into mechanisms underlying neuropsychiatric disorders in 22q11.2 deletion syndrome and in the general population.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31395526

DOI:10.1016/S2215-0366(19)30076-8

La caractérisation phénotypique des individus porteurs de variants pathogènes de SYNGAP1 révèle une corrélation potentielle entre le rythme postérieur dominant et la progression du développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Le gène SYNGAP1 code pour une petite protéine régulatrice de la GTPase essentielle à la maturation de la colonne vertébrale dendritique et à la plasticité synaptique. Des mutations ont récemment été identifiées pour causer un large éventail de troubles neurodéveloppementaux comprenant l'autisme, la déficience intellectuelle et l'épilepsie. Le but de ce travail est de définir le spectre phénotypique des mutations du gène SYNGAP1 et d'identifier des biomarqueurs potentiels de la gravité clinique et de la progression du développement.
METHODES:
Une analyse rétrospective des données cliniques d’individus présentant des mutations SYNGAP1 a été réalisée. Les données comprenaient le diagnostic génétique, les antécédents cliniques et les examens, les données neurophysiologiques, la neuroimagerie et les évaluations neurodéveloppementales / comportementales en série. Tous les patients ont été vus longitudinalement dans une période de 6 ans; l'analyse des données a été achevée le 30 juin 2018. Les enregistrements de toutes les personnes chez lesquelles des variants du SYNGAP1 délétères ont été diagnostiqués (par séquençage clinique ou panels de séquençage d'exome) ont été examinés.
RÉSULTATS:
Quinze personnes (53% d'hommes) avec dix-sept mutations uniques de SYNGAP1 sont rapportées. L'âge moyen lors du diagnostic génétique était de 65,9 mois (28-174 mois). Tous les individus souffraient d'épilepsie, les crises d'absence atypiques étant la sémiologie la plus courante (60%). Les anomalies de l'EEG comprenaient une activité delta rythmique intermittente (60%), un rythme dominant postérieur lent ou absent (87%) et une activité épileptiforme (93%), les décharges généralisées étant plus courantes que les focales. La neuroimagerie a révélé des anomalies non spécifiques (53%). L'évaluation neurodéveloppementale a révélé une déficience chez tous les individus, la motricité globale étant la moins touchée. Les "troubles du spectre de l'autisme" ont été diagnostiqués dans 73% des cas et l’agression dans 60% des cas. L'analyse des biomarqueurs a révélé une tendance à une corrélation positive modérée entre les compétences visuelles / perceptuelles / motrices / adaptatives et le développement du langage, avec un rythme postéro dominant sur l'électroencéphalogramme (EEG), indépendamment de l'âge. Aucune autre association ou corrélation neurophysiologie-développement n'a été identifiée.
CONCLUSIONS:
On trouve un large spectre de caractéristiques neurologiques et neurologiques du développement avec les variants pathogènes de SYNGAP1. Un rythme dominant postérieur anormal sur l'EEG était corrélé à une progression anormale du développement, fournissant un biomarqueur pronostique possible.

J Neurodev Disord. 2019 Aug 8;11(1):18. doi: 10.1186/s11689-019-9276-y.

Phenotypic characterization of individuals with SYNGAP1 pathogenic variants reveals a potential correlation between posterior dominant rhythm and developmental progression

Jimenez-Gomez A¹, Niu S^1,2, Andujar-Perez F^1,2, McQuade EA¹, Balasa A¹, Huss D¹, Coorg R¹, Quach M¹, Vinson S¹, Risen S¹, Holder JL Jr^3,4.

Author information

1

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA.

2

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

4

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

Abstract

BACKGROUND:

The SYNGAP1 gene encodes for a small GTPase-regulating protein critical to dendritic spine maturation and synaptic plasticity. Mutations have recently been identified to cause a breadth of neurodevelopmental disorders including autism, intellectual disability, and epilepsy. The purpose of this work is to define the phenotypic spectrum of SYNGAP1 gene mutations and identify potential biomarkers of clinical severity and developmental progression.

METHODS:

A retrospective clinical data analysis of individuals with SYNGAP1 mutations was conducted. Data included genetic diagnosis, clinical history and examinations, neurophysiologic data, neuroimaging, and serial neurodevelopmental/behavioral assessments. All patients were seen longitudinally within a 6-year period; data analysis was completed on June 30, 2018. Records for all individuals diagnosed with deleterious SYNGAP1 variants (by clinical sequencing or exome sequencing panels) were reviewed.

RESULTS:

Fifteen individuals (53% male) with seventeen unique SYNGAP1 mutations are reported. Mean age at genetic diagnosis was 65.9 months (28-174 months). All individuals had epilepsy, with atypical absence seizures being the most common semiology (60%). EEG abnormalities included intermittent rhythmic delta activity (60%), slow or absent posterior dominant rhythm (87%), and epileptiform activity (93%), with generalized discharges being more common than focal. Neuroimaging revealed nonspecific abnormalities (53%). Neurodevelopmental evaluation revealed impairment in all individuals, with gross motor function being the least affected. Autism spectrum disorder was diagnosed in 73% and aggression in 60% of cases. Analysis of biomarkers revealed a trend toward a moderate positive correlation between visual-perceptual/fine motor/adaptive skills and language development, with posterior dominant rhythm on electroencephalogram (EEG), independent of age. No other neurophysiology-development associations or correlations were identified.

CONCLUSIONS:

A broad spectrum of neurologic and neurodevelopmental features are found with pathogenic variants of SYNGAP1. An abnormal posterior dominant rhythm on EEG correlated with abnormal developmental progression, providing a possible prognostic biomarker.

PMID:31395010

DOI:10.1186/s11689-019-9276-y

Neurobiologie et potentiel thérapeutique des récepteurs α5-GABA de type A

Aperçu: G.M.

La sous-unité α5 contenant les récepteurs GABA de type A (GABAAR) est depuis longtemps un sous-type de récepteurs énigmatiques en raison de leur distribution cérébrale spécifique, de leur localisation de surface inhabituelle et de leur rôle clé dans la plasticité synaptique, la cognition et la mémoire. 

Ces récepteurs sont particulièrement bien placés pour sculpter à la fois les circuits hippocampiques en développement et matures en raison de l’expression générale élevée et d’un pic distinct dans la période critique de formation de la synapse au cours de la deuxième semaine postnatale. Contrairement à la majorité des autres GABAAR, ils présentent à la fois un regroupement de récepteurs au niveau de sites extrasynaptiques via des interactions avec l’échafaudage à radixine ainsi que des sites synaptiques via la géphyrine, contribuant ainsi respectivement aux courants toniques et à la neurotransmission GABAergique synaptique. 

La signalisation α5 GABAAR peut être modifiée dans les troubles du développement neurologique, notamment l'autisme et le retard mental, ainsi que par l'inflammation dans les lésions et les maladies du système nerveux central. 

En raison de la physiologie et de la pharmacologie uniques des α5 GABAAR, des médicaments ciblant ces récepteurs sont en cours de développement et de test pour le traitement des troubles du développement neurologique, de la dépression, de la schizophrénie et des troubles cognitifs légers. 

Cet article de synthèse se concentre sur les progrès réalisés dans la compréhension de la contribution de la sous-unité α5 à la neurobiologie GABAAR. 

Je discute en particulier des connaissances récentes et des lacunes dans les connaissances sur le rôle fonctionnel de ces récepteurs, les pathologies associées au dysfonctionnement de α5 GABAAR, ainsi que les effets et les utilisations thérapeutiques potentielles des médicaments ciblés du sous-type de récepteurs α5.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 24;12:179. doi: 10.3389/fnmol.2019.00179. eCollection 2019.

Neurobiology and Therapeutic Potential of α5-GABA Type A Receptors

Jacob TC¹.

Author information

1

Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, United States.

Abstract

α5 subunit containing GABA type A receptors (GABA_ARs) have long been an enigmatic receptor subtype of interest due to their specific brain distribution, unusual surface localization and key role in synaptic plasticity, cognition and memory. These receptors are uniquely positioned to sculpt both the developing and mature hippocampal circuitry due to high overall expression and a distinct peak within the critical synapse formation period during the second postnatal week. Unlike the majority of other GABA_ARs, they exhibit both receptor clustering at extrasynaptic sites via interactions with the radixin scaffold as well as synaptic sites via gephyrin, thus contributing respectively to tonic currents and synaptic GABAergic neurotransmission. α5 GABA_AR signaling can be altered in neurodevelopmental disorders including autism and mental retardation and by inflammation in CNS injury and disease. Due to the unique physiology and pharmacology of α5 GABA_ARs, drugs targeting these receptors are being developed and tested as treatments for neurodevelopmental disorders, depression, schizophrenia, and mild cognitive impairment. This review article focuses on advances in understanding how the α5 subunit contributes to GABA_AR neurobiology. In particular, I discuss both recent insights and remaining knowledge gaps for the functional role of these receptors, pathologies associated with α5 GABA_AR dysfunction, and the effects and potential therapeutic uses of α5 receptor subtype targeted drugs.

PMID:31396049

PMCID:PMC6668551

DOI:10.3389/fnmol.2019.00179

Vivre au-delà des mots: réflexions post-humaines sur la création de musique avec des personnes post-verbales

Aperçu: G.M.

Contexte: 

Cet article s'appuie sur une étude ethnographique longitudinale de la création musicale avec des personnes «post-verbales»: personnes ayant subi un AVC, des difficultés d'apprentissage, une lésion cérébrale acquise, des démences ou autisme.  

Méthodes: 

À l'aide d'observations intégrées, d'ateliers artistiques, d'entretiens avec des familles et des aidants et de groupes de discussion avec des animateurs musicaux, le projet a permis de déterminer comment une musique inclusive prend corps avec des personnes "post-verbales". Il a utilisé la théorie post-humaine pour éclairer et explorer les processus et les avantages. 

Résultats: 

Cet article fusionne les aspects pratiques et théoriques de la musique avec des personnes post-verbales, pour comprendre à la fois comment cela se passe et ce que cela signifie. Il montre comment les personnes post-verbales utilisent la musique pour communiquer et démontrer leurs capacités, et analyse comment ceux qui travaillent avec elles utilisent la musique pour favoriser un sentiment d'inclusion et d'appartenance. 

Conclusions: 

En écrivant en collaboration dans des pratiques musicales universitaires et communautaires, le document apporte de nouvelles et importantes contributions à la fois à la pensée post-humaine et aux capacités d'apprentissage, d'art et de santé.

Arts Health. 2019 Aug 9:1-14. doi: 10.1080/17533015.2019.1652194.

Living beyond words: post-human reflections on making music with post-verbal people

Quinn J¹, Blandon C², Batson A³.

Author information

1

a Education, Drake Circus, University of Plymouth , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

2

b Plymouth Institute of Education, University of Plymouth , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

3

c Plymouth Music Zone , Plymouth , United Kingdom of Great Britain and Northern Ireland.

Abstract

Background: This paper draws on a longitudinal ethnographic study of music-making with "post-verbal" people: those with stroke, learning difficulties, acquired brain injury, dementias or autism. Methods: Using embedded observation, arts workshops, interviews with families and carers and focus groups with Music Leaders, the project traced how inclusive music-making happens with "post-verbal" people. It used post-human theory to illuminate and explore processes and benefits. Results: This paper fuses the practical and theoretical aspects of making music with post-verbal people, to understand both how it happens, and, what it signifies. It shows how post-verbal people use music to communicate and demonstrate their capacities, and analyses how those working with them use music to foster a sense of inclusion and belonging. Conclusions: By writing in collaboration across academia and community music practice the paper makes new and important contributions to both post-human thinking and capacities in learning, arts and health.

PMID:31394975

DOI:10.1080/17533015.2019.1652194

Identification de la variation du nombre de copies par Array-CGH chez les enfants et les adolescents portugais avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) touchent de nombreux enfants avec une prévalence estimée à 1%. L'hybridation génomique comparative (CGH) offre une sensibilité significative pour l'identification des anomalies chromosomiques sous-microscopiques et constitue l'une des techniques les plus utilisées dans la pratique quotidienne. 

L’objectif principal de cette étude était de décrire l’utilité de la matrice-CGH dans le diagnostic étiologique des TSA.
METHODES:
Deux cent cinquante-trois patients admis en consultation externe neurogénétique et diagnostiqués TSA ont été sélectionnés pour le array-CGH (4 x 180K microarrays). Les bases de données publiques ont été utilisées pour la classification conformément aux normes et directives de l'American College of Medical Genetics.
RÉSULTATS:
Environ 3,56% (9/253) des variations du nombre de copies (VNC ) ont été classées comme pathogènes. Lorsque des VNC probables étaient considérées, le taux augmentait à 11,46% (29/253). Certaines VNC apparemment non corrélées au TSA ont également été trouvées. 

Considérant une corrélation phénotype-génotype, les patients ont été divisés en deux groupes. Un groupe selon la littérature précédente inclut tous les VNC liés aux TSA (23 VNC présents chez 22 enfants) et un autre à ceux apparemment non liés aux TSA (10 VNC présents chez 7 enfants). Chez 18 patients, un panel de séquençage de prochaine génération (NGS) a été réalisé. Parmi ceux-ci, une variante pathogène et 16 variantes de signification incertaine ont été identifiées.
CONCLUSION:
Les résultats de notre étude sont conformes à la littérature, soulignant la pertinence de la matrice-CGH dans la génétique du diagnostic de la population de TSA, notamment lorsqu'elle est associée à d'autres caractéristiques. 

Notre étude renforce également le besoin de complémentarité entre les panels array-CGH et NGS ou le séquençage d'exome entier dans le diagnostic étiologique des TSA.

Neuropediatrics. 2019 Aug 9. doi: 10.1055/s-0039-1694797.

Identification of Copy Number Variation by Array-CGH in Portuguese Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorders

Monteiro S^1,2, Pinto J^1,3, Mira Coelho A⁴, Leão M^1,5, Dória S^1,3.

Author information

1

Department of Genetics, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

2

MMED, Master's Degree in Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

3

i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, University of Porto, Porto, Portugal.

4

Department of Child Psychiatry Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

5

Department of Neurogenetic Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

Abstract

BACKGROUND:

 Autism spectrum disorders (ASD) affect many children with an estimated prevalence of 1%. Array-comparative genomic hybridization (CGH) offers significant sensitivity for the identification of submicroscopic chromosomal abnormalities and it is one of the most used techniques in daily practice. The main objective of this study was to describe the usefulness of array-CGH in the etiologic diagnosis of ASD.

METHODS:

 Two-hundred fifty-three patients admitted to a neurogenetic outpatient clinic and diagnosed with ASD were selected for array-CGH (4 × 180K microarrays). Public databases were used for classification in accordance with the American College of Medical Genetics Standards and Guidelines.

RESULTS:

 About 3.56% (9/253) of copy number variations (CNVs) were classified as pathogenic. When likely pathogenic CNVs were considered, the rate increased to 11.46% (29/253). Some CNVs apparently not correlated to the ASD were also found. Considering a phenotype-genotype correlation, the patients were divided in two groups. One group according to previous literature includes all the CNVs related to ASDs (23 CNVs present in 22 children) and another with those apparently not related to ASD (10 CNVs present in 7 children). In 18 patients, a next-generation sequencing (NGS) panel were performed. From these, one pathogenic and 16 uncertain significance variants were identified.

CONCLUSION:

 The results of our study are in accordance with the literature, highlighting the relevance of array-CGH in the genetic of diagnosis of ASD population, namely when associated with other features. Our study also reinforces the need for complementarity between array-CGH and NGS panels or whole exome sequencing in the etiological diagnosis of ASD.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.

PMID:31398764

DOI:10.1055/s-0039-1694797

Les problèmes émotionnels chez les mères d'enfants autistes et leur corrélation avec le statut socio-économique et les principaux symptômes de l'enfant

Aperçu: G.M.

Étudier les problèmes émotionnels (symptômes dépressifs et anxieux) des mères d’enfants avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme (dTSA) et explorer le rôle du statut socioéconomique de la mère (SSE) et des principaux symptômes de l’enfant sur les problèmes émotionnels de la mère.

Cette enquête a été réalisée auprès de 180 mères d’enfants avec un dTSA à Chang Sha, en Chine. L'échelle des troubles d'anxiété généralisée à 7 items (GAD-7) et le questionnaire sur la santé des patients à 9 items (PHQ-9) ont été utilisés pour évaluer l'anxiété et les symptômes dépressifs des mères des enfants autistes. Le niveau de scolarité et le revenu familial annuel, ainsi que la profession, ont été choisis comme composantes du statut socio-économique de la mère. La liste de contrôle du comportement de l'autisme (ABC) et l'échelle de réactivité sociale (SRS) ont été utilisées pour évaluer les principaux symptômes des enfants. Un questionnaire d’information générale a également été utilisé. La régression ordinale a été utilisée pour examiner l'effet du SSÉ et des principaux symptômes de l'enfant sur les problèmes émotionnels de la mère. Le taux de réponse valide était de 92,7% (167 questionnaires ont été retournés sur 180). 

Parmi les mères étudiées, 72,5% et 80,2% présentaient des symptômes dépressifs et anxieux, et 67,1% présentaient les deux symptômes. Le SSE de la mère n'était pas associé aux symptômes d'anxiété de la mère (p> 0,05). Une seule composante du SSÉ (niveau d'études du premier cycle du secondaire) était liée aux symptômes dépressifs (OR = 0,31, IC 95% 0,12-0,80). 

Le score SRS inférieur à 115 (OR = 0,38, IC à 95% 0,16-0,93) des enfants autistes était un facteur de protection contre les symptômes d'anxiété de la mère. 

Les problèmes comportementaux limites et légers (OR = 0,43, IC 95%: 0,19-0,99; OR = 0,45, IC 95%, 0,22-0,94, respectivement) étaient des facteurs de protection contre les symptômes dépressifs de la mère. 

Les mères d'enfants autistes présentaient généralement des taux élevés d'anxiété et de symptômes dépressifs. Il a été observé que les principaux symptômes des enfants autistes étaient fortement associés aux symptômes d’anxiété et de dépression de la mère. L'amélioration des symptômes principaux chez les enfants avec un dTSA peut aider à réduire dans une certaine mesure l'anxiété maternelle et les symptômes dépressifs.

Medicine (Baltimore). 2019 Aug;98(32):e16794. doi: 10.1097/MD.0000000000016794.

Emotional problems in mothers of autistic children and their correlation with socioeconomic status and the children's core symptoms

Zhou W¹, Liu D², Xiong X², Xu H¹.

Author information

1

Department of Social Medicine and Health Management, Xiangya School of Public Health, Central South University.

2

NHC Key Laboratory of Birth Defect for Research and Prevention, Hunan Provincial Maternal and Child Health Care Hospital, Changsha, Hunan, China.

Abstract

To investigate the emotional problems (depressive and anxiety symptoms) of mothers of children with autism spectrum disorder (ASD) and explore the role of the mother's socioeconomic status (SES) and the core symptoms of the child on the mother's emotional problems.This cross-sectional survey was performed in 180 mothers of children with ASD in Chang Sha city of China. The 7-item Generalized Anxiety Disorder Scale (GAD-7) and the 9-item Patient Health Questionnaire (PHQ-9) were used to assess the anxiety and depressive symptoms of the mothers of the autistic children. The education level and annual family income, as well as occupation, were be selected as components of the mother's SES. Autism Behaviour Checklist (ABC) and Social Responsiveness Scale (SRS) were used for the evaluation of the core symptoms of the children. A general information questionnaire was also used. The ordinal regression was used to examine the effect of the SES and children's core symptoms on maternal emotional problems.The valid response rate was 92.7% (167 of 180 questionnaires were returned). Of the mothers studied, 72.5% and 80.2% had depressive and anxiety symptoms, respectively, and 67.1% suffered from both symptoms. Mother's SES was observed to be unrelated to maternal anxiety symptoms (P >.05). Only 1 component of the SES (junior high school education level) was related to depressive symptoms (OR = 0.31, 95% CI 0.12-0.80). SRS score under 115 (OR = 0.38, 95% CI 0.16-0.93) of autistic children was a protective factor against maternal anxiety symptoms. The borderline and mild behavioral problems (OR = 0.43, 95% CI 0.19-0.99; OR = 0.45, 95% CI 0.22-0.94, respectively) of autistic children were protective factors against maternal depressive symptoms.Mothers of autistic children generally exhibited high levels of anxiety and depressive symptoms. The core symptoms of the autistic children were observed to be strongly associated with both maternal anxiety and depressive symptoms. Improvements in the core symptoms of children with ASD may help reduce maternal anxiety and depressive symptoms to some extent.

PMID:31393408

DOI:10.1097/MD.0000000000016794

Anxiété chez les enfants de 3 à 7 ans avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme à la recherche d'un traitement pour comportement perturbateur

Aperçu: G.M. 

L'anxiété est un problème courant et handicapant chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA), mais on en sait peu sur elle chez les enfants d'âge préscolaire avec un dTSA. 

Cet article présente les caractéristiques des symptômes d'anxiété chez les jeunes enfants avec un dTSA à l'aide d'une échelle d'évaluation complétée par le parent. 

Cent quatre-vingts enfants (âgés de 3 à 7 ans) ont participé à un essai clinique de formation des parents sur les comportements perturbateurs. L'anxiété a été mesurée dans le cadre de la caractérisation du sujet avant le traitement avec 16 éléments de l'inventaire de la petite enfance, une échelle complétée par le parent sur les symptômes psychiatriques chez l'enfant. Les parents ont également complété d'autres mesures de problèmes de comportement. 

Soixante-sept pour cent des enfants ont été évalués par leurs parents comme présentant au moins deux symptômes d'anxiété cliniquement significatifs. Il n'y avait aucune différence entre les scores de sévérité d'anxiété de l'inventaire de la petite enfance des enfants de QI <70 et de ceux de 70. Des niveaux d'anxiété plus élevés étaient associés à la sévérité du comportement provocateur oppositionnel et à l'incapacité sociale. 

Les symptômes d'anxiété sont fréquents chez les enfants d'âge préscolaire avec un dTSA. 

Ces résultats sont cohérents avec les travaux antérieurs chez les enfants d'âge scolaire avec un dTSA. Il n'y avait pas de différence d'anxiété entre les enfants ayant un QI inférieur à 70 et ceux ayant un QI supérieur ou égal à 70. Le retrait social et les comportements d'opposition étaient associés à l'anxiété chez les jeunes enfants avec un dTSA.

Autism. 2019 Aug 7:1362361319866561. doi: 10.1177/1362361319866561.

Anxiety in 3- to 7-year-old children with autism spectrum disorder seeking treatment for disruptive behavior

Sukhodolsky DG¹, Lecavalier L², Johnson C³, Smith T⁴, Swiezy N⁵, Bearss K⁶, Kalvin CB¹, Scahill L⁷.

Author information

1

1 Yale University, USA.

2

2 Ohio State University, USA.

3

3 Cleveland Clinic Lerner College of Medicine, USA.

4

4 University of Rochester Medical Center, USA.

5

5 Indiana University, USA.

6

6 University of Washington, USA.

7

7 Emory University, USA.

Abstract

Anxiety is a common and impairing problem in children with autism spectrum disorder, but little is known about it in preschool children with autism spectrum disorder. This article reports on the characteristics of anxiety symptoms in young children with autism spectrum disorder using a parent-completed rating scale. One hundred and eighty children (age 3-7 years) participated in a clinical trial of parent training for disruptive behaviors. Anxiety was measured as part of pre-treatment subject characterization with 16 items from the Early Childhood Inventory, a parent-completed scale on child psychiatric symptoms. Parents also completed other measures of behavioral problems. Sixty-seven percent of children were rated by their parents as having two or more clinically significant symptoms of anxiety. There were no differences in the Early Childhood Inventory anxiety severity scores of children with IQ < 70 and those with ⩾70. Higher levels of anxiety were associated with severity of oppositional defiant behavior and social disability. Anxiety symptoms are common in preschoolers with autism spectrum disorder. These findings are consistent with earlier work in school-age children with autism spectrum disorder. There were no differences in anxiety between children with IQ below 70 and those with IQ of 70 and above. Social withdrawal and oppositional behavior were associated with anxiety in young children with autism spectrum disorder.

PMID:31390873

DOI:10.1177/1362361319866561

L'interaction gène-environnement contrebalance la dégradation sociale dans les modèles murins de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par des déficits de communication sociale et des comportements répétitifs / limités. Bien que les interactions gène-environnement puissent expliquer l'étiologie hétérogène des TSA, on ignore encore en grande partie comment l'interaction gène-environnement affecte les symptômes comportementaux et la physiopathologie des TSA. Pour répondre à ces questions, nous avons utilisé des souris knock-out Cntnap2 (facteur génétique, G) exposées à l'acide valproïque au cours du développement embryonnaire (facteur environnemental, E) comme modèle d'interaction gène-environnement (G×E). 

Paradoxalement, les déficits sociaux observés dans les modèles respectifs G et E ont été améliorés dans le modèle G × E; Cependant, la sensibilité élevée aux crises était plus sévère dans le modèle G×E que dans les modèles G et E. L'auto-toilettage répétitif et l'hyperactivité ne différaient pas entre les trois modèles. Les amplitudes des courants postsynaptiques excitateurs miniatures dans les neurones pyramidaux de couche 2/3 du cortex préfrontal médial étaient aberrantes et similaires dans le modèle G × E par rapport au groupe témoin. 

Nos résultats suggèrent que l'interaction de deux facteurs de risque n'aggrave pas toujours les symptômes du TSA, mais qu'elle peut également les atténuer, ce qui peut être essentiel pour comprendre les différences entre les phénotypes comportementaux et l'intensité des symptômes.

Sci Rep. 2019 Aug 7;9(1):11490. doi: 10.1038/s41598-019-47680-w.

Gene-environment interaction counterbalances social impairment in mouse models of autism

Kim JW¹, Park K², Kang RJ¹, Gonzales EL¹, Oh HA¹, Seung H¹, Ko MJ¹, Cheong JH³, Chung C², Shin CY^4,5.

Author information

1

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

2

Department of Biological Sciences, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea.

3

Uimyung Research Institute for Neuroscience, Department of Pharmacy, Sahmyook University, 815 Hwarangro, Nowon-gu, Seoul, 01795, South Korea.

4

Department of Pharmacology and Department of Advanced Translational Medicine, School of Medicine, Konkuk University, 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

5

NeuroVenti, Inc. and TriNeuro Inc., 120 Neungdong-ro, Gwangjin-gu, Seoul, 05029, South Korea. chanyshin@kku.ac.kr.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by social communication deficits and repetitive/restricted behaviors. Although gene-environment interactions may explain the heterogeneous etiology of ASD, it is still largely unknown how the gene-environment interaction affects behavioral symptoms and pathophysiology in ASD. To address these questions, we used Cntnap2 knockout mice (genetic factor, G) exposed to valproic acid during embryonic development (environmental factor, E) as a gene-environment interaction (G × E) model. Paradoxically, the social deficits observed in the respective G and E models were improved in the G × E model; however, the high seizure susceptibility was more severe in the G × E -model than in the G and E models. Repetitive self-grooming and hyperactivity did not differ among the three models. The amplitudes of miniature excitatory postsynaptic currents in layer 2/3 pyramidal neurons of the medial prefrontal cortex were aberrant and similar in the G × E model when compared to the control group. Our findings suggest that the interaction of two risk factors does not always aggravate ASD symptoms but can also alleviate them, which may be key to understanding individual differences in behavioral phenotypes and symptom intensity.

PMID:31391512

DOI:10.1038/s41598-019-47680-w

La kinase 1 activée par la protéine p21 (PAK1) est associée à un autisme régressif sévère et à l'épilepsie

Aperçu: G.M.

La famille de protéines PAK fonctionne comme des effecteurs clés des GTPases de la famille RHO dans les cellules de mammifères pour réguler de nombreuses voies, y compris Ras / Raf / MEK / ERK et Wnt / β-caténine, entre autres. 

Nous rapportons ici le cas d'une personne présentant un nouveau trouble autosomique dominant caractérisé par un autisme régressif sévère, une déficience intellectuelle et de l'épilepsie. 

Le séquençage de la candidate et de ses parents dans l’exome a révélé une variante de novo du gène PAK1 ([NM_001128620] c.362C> T / p.Pro121Leu). 

Des études sur des cellules de patients ont montré un effet net sur la fonction de la protéine PAK1, notamment une phosphorylation modifiée des cibles (JNK et ERK), une diminution de l'abondance de la β-caténine et une expression modifiée concomitante en aval de ces régulateurs clés. 

Nos résultats ajoutent PAK1 à la liste des protéines et kinases PAK qui, lorsqu'elles sont mutées, provoquent des maladies génétiques rares. 

Clin Genet. 2019 Aug 7. doi: 10.1111/cge.13618.

p21 protein-activated kinase 1 (PAK1) is associated with severe regressive autism, and epilepsy

Kernohan KD¹, McBride A², Hartley T², Rojas SK²; Care4Rare Canada Consortium², Dyment DA^2,3, Boycott KM^2,3, Dyack S⁴.

Author information

1

Newborn Screening Ontario, Children's Hospital of Eastern Ontario Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

2

Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute, University of Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

3

Department of Genetics, Children's Hospital of Eastern Ontario, 401 Smyth Road, Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L1.

4

Department of Pediatrics, Dalhousie University and IWK Health Centre, Halifax, Nova Scotia, Canada, B3K 6R8.

Abstract

The PAK family of proteins function as key effectors of RHO family GTPases in mammalian cells to regulate many pathways including Ras/Raf/MEK/ERK and Wnt/β-catenin, amongst others. Here we report an individual with a novel autosomal dominant disorder characterized by severe regressive autism, intellectual disability, and epilepsy. Exome sequencing of the proband and her parents revealed a de novo variant in the PAK1 gene ([NM_001128620] c.362C > T/p.Pro121Leu). Studies in patient cells demonstrated a clear effect on PAK1 protein function, including altered phosphorylation of targets (JNK and ERK), decreased abundance of β-catenin, and concomitant altered expression downstream of these key regulators. Our findings add PAK1 to the list of PAK proteins and kinases which when mutated cause rare genetic diseases. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:31392718

DOI:10.1111/cge.13618

Développements multidimensionnels et suivi des mouvements en jeu libre chez les tout-petits âgés de 30 à 36 mois avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" qui étaient à terme

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Peu d'études ont été consacrées aux développements multidimensionnels et à la performance des mouvements en libre jeu chez les jeunes enfants avec un diagnostic précoce de "trouble du spectre de l'autisme (dTSA).
OBJECTIF:
Cette étude a comparé les développements cognitifs, moteurs et comportementaux ainsi que les performances en mouvements libres chez les enfants en bas âge avec un dTSA qui étaient à terme (FT-TSA), les enfants en bas âge à terme et qui se développent généralement (FT-DT) et les enfants en bas âge nés prématuré et avait un très faible poids à la naissance (VLBW-PT).
CONCEPTION:
Il s'agissait d'une étude prospective transversale.
METHODES:
Quarante-cinq enfants en bas âge appariés, âgés de 30 à 36 mois, ont été recrutés et répartis en groupes FT-TSA, FT-DTet VLBW-PT. Leurs développements ont été examinés à l'aide des échelles de Mullen de l'apprentissage précoce; les balances à moteur développementales Peabody, deuxième édition; la liste de contrôle du comportement de l'enfant pour les 1,5-5 ans; et l'échelle de comportement répétitif - révisée. De plus, les mouvements en libre jeu des tout-petits ont été suivis en laboratoire à l'aide d'un système de suivi automatique des mouvements.
RÉSULTATS:
Les enfants en bas âge avec un TS-TSA présentaient des scores cognitifs et moteurs plus faibles et un degré plus élevé de problèmes de comportement par rapport aux enfants en bas âge dotés de FT-DT ou de VLBW-PT. En outre, les données de suivi des mouvements dans un cadre de jeu libre ont révélé que les bambins du groupe FT-TSA effectuaient un degré plus élevé de vitesse de rotation, un temps de déplacement plus long et une fréquence plus élevée de déplacement vers la région périphérique par rapport aux bambins des groupes FT-DT ou VLBW. -PT. En outre, plusieurs indicateurs de développement moteur et de suivi des mouvements ont été mis en corrélation avec des problèmes de comportement et des scores cognitifs chez les tout-petits du groupe TS-TSA.
LIMITES:
Les résultats de l’étude peuvent avoir été affectés par la petite taille de l’échantillon, la conception transversale et le suivi du corps entier sans mouvements subtils ni mouvements segmentaires.
CONCLUSIONS:
Les résultats suggèrent des aspects variés des conditions de développement concomitantes et des problèmes liés au mouvement chez les tout-petits du groupe FT-TSA. L'utilisation de mesures standardisées et sensibles pour l'évaluation précoce des déficiences percepto-motrices est nécessaire pour une intervention précoce en temps voulu pour ces enfants en bas âge.

Phys Ther. 2019 Aug 8. pii: pzz114. doi: 10.1093/ptj/pzz114.

Multidimensional Developments and Free-Play Movement Tracking in 30- to 36-Month-Old Toddlers With Autism Spectrum Disorder Who Were Full Term

Yang YC¹, Lu L², Jeng SF¹, Tsao PN³, Cheong PL⁴, Li YJ⁵, Wang SY¹, Huang HC⁶, Wu YT^2,7.

Author information

1

School and Graduate Institute of Physical Therapy, College of Medicine, National Taiwan University, Taipei, Taiwan.

2

Department of Physical Medicine and Rehabilitation, National Taiwan University Hospital, Taipei, Taiwan.

3

Department of Pediatrics, National Taiwan University Children Hospital, Taipei, Taiwan.

4

Department of Pediatrics, National Taiwan University Hospital Hsin-Chu Brach, Hsinchu, Taiwan.

5

Institute of Epidemiology and Prevention Medicine, National Taiwan University.

6

School and Graduate Institute of Psychology, National Taiwan University.

7

School and Graduate Institute of Physical Therapy, College of Medicine, National Taiwan University, Room 317, Floor 3, No. 17, Xu-Zhou Road, Taipei 10055, Taiwan.

Abstract

BACKGROUND:

Few studies have investigated multidimensional developments and free-play movement performance in toddlers with an early diagnosis of autism spectrum disorder (ASD).

OBJECTIVE:

This study compared cognitive, motor, and behavioral developments and free-play movement performance in toddlers with ASD who were full term (FT-ASD), toddlers who were full term and are typically developing (FT-TD), and toddlers who were born preterm and had a very low birth weight (VLBW-PT).

DESIGN:

This was a prospective cross-sectional study.

METHODS:

Forty-five 30- to 36-month-old age-matched toddlers were recruited and divided into FT-ASD, FT-TD, and VLBW-PT groups. Their developments were examined using the Mullen Scales of Early Learning; the Peabody Developmental Motor Scales, Second Edition; the Child Behavior Checklist for Ages 1.5-5; and the Repetitive Behavior Scale-Revised. In addition, the toddlers' free-play movements were tracked in laboratory settings using an automatic movement tracking system.

RESULTS:

Toddlers with FT-ASD exhibited lower cognitive and motor scores and a higher degree of behavioral problems compared with toddlers with FT-TD or VLBW-PT. Furthermore, the movement tracking data in a free-play setting revealed toddlers with FT-ASD performed a higher degree of turning velocity, a higher moving time, and a higher frequency of moving toward the peripheral region compared with toddlers with FT-TD or VLBW-PT. Moreover, several motor developmental and movement tracking indicators were found to correlate with behavioral problems and cognitive scores in toddlers with FT-ASD.

LIMITATIONS:

The study results may have been affected by the small sample size, the cross-sectional design, and tracking only the whole body without subtle movements or segmental motions.

CONCLUSIONS:

The findings suggest varied aspects of co-occurring developmental conditions and movement-based problems in toddlers with FT-ASD. Using standardized and sensitive measures for the early assessment of perceptuo-motor impairments is necessary for timely early intervention for such toddlers.

© American Physical Therapy Association 2019. All rights reserved. For permission, please email: journals.permissions@oup.com.

PMID:31392998

DOI:10.1093/ptj/pzz114