21 août 2019

Association de la maladie intestinale inflammatoire de l'enfance avec le risque de troubles psychiatriques et de tentatives de suicide

Aperçu: G.M.
Importance:
La maladie intestinale inflammatoire (MICI) a été associée à une morbidité psychiatrique chez l'adulte, bien que des études antérieures n'aient pas pris en compte les facteurs de confusion familiale. Chez les enfants, les MICI évoluent de manière encore plus sévère, mais l'association entre les MICI survenant dans l'enfance et la morbidité psychiatrique reste floue.
Objectif:
Examiner le risque de morbidité psychiatrique chez les personnes atteintes d'une MII apparue dans l'enfance, en tenant compte de la confusion potentielle partagée entre frères et sœurs.
Conception, cadre et participants:
Une étude de cohorte basée sur la population a été menée à l'aide des données des registres nationaux suédois des soins de santé et de la population de tous les enfants de moins de 18 ans nés de 1973 à 2013. L'étude a porté sur 6464 personnes ayant reçu un diagnostic de MICI débutant dans l'enfance (3228 avec colite ulcéreuse). 2536 atteints de la maladie de Crohn et 700 atteints de MII non classifiés) comparés à 323200 individus de référence appariés de la population générale et à 6 999 frères et sœurs de patients atteints de MII. La régression à risques proportionnels de Cox a été utilisée pour estimer les rapports de risque (HR) avec des IC à 95%. L'analyse statistique a été effectuée du 1 er janvier 1973 au 1 er décembre 2013.
Principaux résultats et mesures:
Le résultat principal était un trouble psychiatrique ou une tentative de suicide. Les résultats secondaires étaient les troubles psychiatriques spécifiques suivants: troubles psychotiques, de l'humeur, de l'anxiété, de l'alimentation, de la personnalité et du comportement; abus de substance; trouble déficit de l'attention / hyperactivité; troubles du spectre de l'autisme; et déficience intellectuelle.
Résultats:
L'étude a inclus 6464 personnes ayant reçu un diagnostic de MICI débutant dans l'enfance (2831 filles et 3633 garçons; âge [SD] moyen au moment du diagnostic de MICI, 13 [4] ans). Au cours d'une période médiane de suivi de 9 ans, 1117 personnes atteintes d'une MII (17,3%) ont reçu le diagnostic de trouble psychiatrique (taux d'incidence de 17,1 pour 1 000 années-personnes), contre 38044 personnes sur 323200 (11,8%) dans la population générale (taux d’incidence, 11,2 par 1 000 années-personnes), correspondant à une RS de 1,6 (IC à 95%, 1,5 à 1,7), soit 1 cas supplémentaire de tout trouble psychiatrique par 170 années-personnes. La maladie inflammatoire chronique de l'intestin était associée de manière significative à la tentative de suicide (HR, 1,4; IC à 95%, 1,2-1,7), ainsi qu'aux troubles de l'humeur (HR, 1,6; IC à 95%, 1,4-1,7), aux troubles anxieux (HR, 1,9; 95% IC, 1,7-2,0) troubles de l'alimentation (HR, 1,6; IC 95%, 1,3-2,0), troubles de la personnalité (HR, 1,4; IC 95%, 1,1-1,8), trouble du déficit de l'attention / hyperactivité (HR, 1,2; 95 % IC, 1,1-1,4) et troubles du spectre de l'autisme (HR, 1,4; IC 95%, 1,1-1,7). Les résultats étaient similaires chez les garçons et les filles. Les rapports de risque pour tous les troubles psychiatriques étaient les plus élevés au cours de la première année de suivi mais restaient statistiquement significatifs après plus de 5 ans. Les troubles psychiatriques étaient particulièrement fréquents chez les patients atteints de MICI à l'apparition très précoce (<6 ans) et chez les patients ayant des antécédents psychiatriques parentaux. Les résultats ont été largement confirmés par la comparaison entre frères et soeurs, avec des estimations similaires pour tout trouble psychiatrique (HR, 1,6; IC à 95%, 1,5 à 1,8) et la tentative de suicide (HR, 1,7; IC à 95%, 1,2-2,3).
Conclusions et pertinence:
Dans l'ensemble, les MII apparaissant dans l'enfance étaient associées à une morbidité psychiatrique, confirmée par les résultats entre frères et sœurs. L’augmentation du risque de suicide est particulièrement préoccupante.

2019 Aug 19. doi: 10.1001/jamapediatrics.2019.2662.

Association of Childhood-Onset Inflammatory Bowel Disease With Risk of Psychiatric Disorders and Suicide Attempt

Author information

1
Department of Medical Epidemiology and Biostatistics, Karolinska Institutet, Solna, Sweden.
2
Department of Child Psychiatry, Medical University of Warsaw, Warsaw, Poland.
3
Stockholm Health Care Services, Stockholm County Council, Stockholm, Sweden.
4
Sachs' Children and Youth Hospital, Stockholm South General Hospital, Stockholm, Sweden.
5
Department of Clinical Science and Education Södersjukhuset, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
6
Clinical Epidemiology Unit, Department of Medicine Solna, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
7
Unit of Biostatistics, Institute of Environmental Medicine, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
8
School of Medical Sciences, Örebro University, Örebro, Sweden.
9
Department of Gastroenterology, Faculty of Medicine and Health, Örebro University, Örebro, Sweden.
10
Lung and Allergy Unit, Astrid Lindgren Children's Hospital, Stockholm, Sweden.
11
Centre for Psychiatry Research, Department of Clinical Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
12
Department of Pediatrics, Örebro University Hospital, Örebro, Sweden.
13
Division of Epidemiology and Public Health, School of Medicine, University of Nottingham, Nottingham, United Kingdom.
14
Department of Medicine, Columbia University College of Physicians and Surgeons, New York, New York.

Abstract

Importance:

Inflammatory bowel disease (IBD) has been associated with psychiatric morbidity in adults, although previous studies have not accounted for familial confounding. In children, IBD has an even more severe course, but the association between childhood-onset IBD and psychiatric morbidity remains unclear.

Objective:

To examine the risk of psychiatric morbidity in individuals with childhood-onset IBD, controlling for potential confounding shared between siblings.

Design, Setting, and Participants:

A population-based cohort study was conducted using data from the Swedish national health care and population registers of all children younger than 18 years born from 1973 to 2013. The study included 6464 individuals with a diagnosis of childhood-onset IBD (3228 with ulcerative colitis, 2536 with Crohn disease, and 700 with IBD unclassified) who were compared with 323 200 matched reference individuals from the general population and 6999 siblings of patients with IBD. Cox proportional hazards regression was used to estimate hazard ratios (HRs) with 95% CIs. Statistical analysis was performed from January 1, 1973, to December 1, 2013.

Main Outcomes and Measures:

The primary outcome was any psychiatric disorder and suicide attempt. Secondary outcomes were the following specific psychiatric disorders: psychotic, mood, anxiety, eating, personality, and behavioral disorders; substance misuse; attention-deficit/hyperactivity disorder; autism spectrum disorders; and intellectual disability.

Results:

The study included 6464 individuals with a diagnosis of childhood-onset IBD (2831 girls and 3633 boys; mean [SD] age at diagnosis of IBD, 13 [4] years). During a median follow-up time of 9 years, 1117 individuals with IBD (17.3%) received a diagnosis of any psychiatric disorder (incidence rate, 17.1 per 1000 person-years), compared with 38 044 of 323 200 individuals (11.8%) in the general population (incidence rate, 11.2 per 1000 person-years), corresponding to an HR of 1.6 (95% CI, 1.5-1.7), equaling 1 extra case of any psychiatric disorder per 170 person-years. Inflammatory bowel disease was significantly associated with suicide attempt (HR, 1.4; 95% CI, 1.2-1.7) as well as mood disorders (HR, 1.6; 95% CI, 1.4-1.7), anxiety disorders (HR, 1.9; 95% CI, 1.7-2.0) eating disorders (HR, 1.6; 95% CI, 1.3-2.0), personality disorders (HR, 1.4; 95% CI, 1.1-1.8), attention-deficit/hyperactivity disorder (HR, 1.2; 95% CI, 1.1-1.4), and autism spectrum disorders (HR, 1.4; 95% CI, 1.1-1.7) Results were similar for boys and girls. Hazard ratios for any psychiatric disorder were highest in the first year of follow-up but remained statistically significant after more than 5 years. Psychiatric disorders were particularly common for patients with very early-onset IBD (<6 years) and for patients with a parental psychiatric history. Results were largely confirmed by sibling comparison, with similar estimates noted for any psychiatric disorder (HR, 1.6; 95% CI, 1.5-1.8) and suicide attempt (HR, 1.7; 95% CI, 1.2-2.3).

Conclusions and Relevance:

Overall, childhood-onset IBD was associated with psychiatric morbidity, confirmed by between-sibling results. Particularly concerning is the increased risk of suicide attempt, suggesting that long-term psychological support be considered for patients with childhood-onset IBD.

Gestion anesthésique au cours de la thérapie électroconvulsive chez les enfants: une revue systématique de la littérature disponible

Aperçu: G.M.
La thérapie électroconvulsive (TEC) est indiquée dans une multitude de conditions psychiatriques pédiatriques chez les enfants et son utilisation est en augmentation. Il manque de la documentation sur les caractéristiques cliniques importantes pour les soins anesthésiques. 
L’objectif de cette revue systématique est de décrire la littérature disponible sur les considérations anesthésiques des TEC pédiatriques. Les publications originales ont été examinées pour les critères d’inclusion: (1) manuscrit rédigé en anglais; (2) personnes de moins de 18 ans; et (3) l'utilisation de la TEC . 
La tabulation des données incluait des informations démographiques, des détails sur la gestion anesthésique et la procédure de TEC, ainsi que des événements indésirables. L'âge moyen était de 15 ans, 90% d'entre eux étaient âgés de 12 à 17 ans et aucun cas impliquant des enfants de moins de 6 ans n'a été identifié. Les diagnostics psychiatriques les plus fréquemment représentés étaient les suivants: trouble dépressif majeur (n = 185) et schizophrénie / troubles schizo-affectifs (n = 187). La TEC a également été utilisé pour traiter de nombreux troubles neurologiques. Des comorbidités médicales ont été rapportées dans 16% des cas. Les conditions communes coexistantes comprenaient le retard de développement (n = 21) et l'autisme (n = 18). Les indications primaires du TEC incluaient une psychose grave (n = 190), des symptômes réfractaires à la pharmacothérapie (n = 154) et une suicidabilité (n = 153). Les durées de la TEC par patient allaient de 2 à 156. La durée moyenne était de 91,89 ± 144,3 secondes. 
Les agents d'induction les plus fréquemment rapportés étaient le propofol et le méthohexital, et l'agent paralytique le plus souvent signalé était la succinylcholine. 
Les effets indésirables rapportés comprenaient des maux de tête, des nausées, une sédation et une amnésie à court terme, ainsi que de rares cas de dysrythmie bénigne et de crises prolongées. 
Une perception négative et un accès réduit aux soins entraînent des retards de traitement; ainsi, ces enfants présentent un état avancé de maladie. 
En examinant les détails de la TEC moderne réalisée chez 592 enfants, aucune morbidité anesthésique majeure n'a été identifiée. 
Les études ultérieures devraient commencer par une analyse rétrospective des données d'anesthésie au cours de la TEC afin de comparer divers effets des médicaments et de la technique d'anesthésie sur les événements indésirables et leurs résultats.

2019 Aug 14. doi: 10.1213/ANE.0000000000004337.

Anesthetic Management During Electroconvulsive Therapy in Children: A Systematic Review of the Available Literature

Author information

1
From the Department of Anesthesiology, Perioperative Medicine and Pain Management, Jackson Memorial Hospital/Holtz Children's Hospital, Miller School of Medicine, University of Miami Health System, Miami, Florida.
2
Department of Anesthesiology, Perioperative and Pain Medicine, Brigham and Women's Hospital, Boston, Massachusetts.
3
Department of Child and Adolescent Psychiatry, Jackson Memorial Hospital/Holtz Children's Hospital, Miller School of Medicine, University of Miami Health System, Miami, Florida.

Abstract

Electroconvulsive therapy (ECT) is indicated in a myriad of pediatric psychiatric conditions in children, and its use is increasing. Literature on the clinical features salient to anesthetic care is lacking. The objective of this systematic review is to describe the available literature on the anesthetic considerations of pediatric ECT. Original publications were screened for inclusion criteria: (1) manuscript written in English; (2) persons under 18 years of age; and (3) use of ECT. Data tabulation included demographic information, details of anesthetic management and ECT procedure, and adverse events. The mean age was 15 years, 90% were 12-17 years of age, and no cases involving children <6 years of age were identified. The psychiatric diagnoses most commonly represented were major depressive disorder (n = 185) and schizophrenia/schizoaffective disorders (n = 187). ECT was also used to treat many neurological disorders. Medical comorbidities were reported in 16% of all cases. Common coexisting conditions included developmental delay (n = 21) and autism (n = 18). Primary ECT indications included severe psychosis (n = 190), symptoms refractory to pharmacotherapy (n = 154), and suicidality (n = 153). ECT courses per patient ranged from 2 to 156. Duration averaged 91.89 ± 144.3 seconds. The most commonly reported induction agents were propofol and methohexital, and the most commonly reported paralytic agent was succinylcholine. Reported adverse events included headache, nausea, sedation, and short-term amnesia, as well as rare cases of benign dysrhythmias and prolonged seizure. Negative perception and diminished access to care result in treatment delays; thus, these children present in an advanced state of disease. In examining the details of modern ECT performed in 592 children, no major anesthetic morbidity was identified. Further study should start with retrospective analysis of anesthesia data during ECT to compare various effects of anesthesia medications and technique on adverse events and outcomes.
PMID:31425262
DOI:10.1213/ANE.0000000000004337

Autisme, TDAH et troubles du comportement signalés par les parents chez les jeunes enfants atteints d'épilepsie

Aperçu: G.M.
OBJECTIF:
Fournir des données sur la prévalence des troubles du spectre de l'autisme (TSA), du trouble du déficit d'attention / hyperactivité (TDAH) et des troubles du comportement signalés par le parent chez les jeunes enfants atteints d'épilepsie, et comparer les résultats avec ceux des enfants présentant un trouble neurologique (difficultés neurodéveloppementales / neurologiques) sans épilepsie.
MÉTHODE:
Les enfants atteints d'épilepsie (1-7 ans, n = 48) et ceux présentant un trouble neurologique (1-7 ans, n = 48) appariés pour le sexe, l'âge chronologique et l'âge de développement ont fait l'objet d'une évaluation psychologique. Les parents ont complété les mesures de comportement, y compris le questionnaire sur les forces et les difficultés (SDQ). Les diagnostics de TSA et de TDAH du DSM-5 ont été établis lors de conférences de consensus. Les facteurs associés au comportement des enfants ont été analysés par régression linéaire.
RÉSULTATS:
Parmi les enfants atteints d'épilepsie, 18% répondaient aux critères relatifs aux TSA et 40% aux critères relatifs au TDAH (les chiffres correspondants dans le groupe non épileptique étaient 41% et 27%). Une proportion importante (76% à 78%) des deux groupes ont obtenu une note de risque à la SDQ et ont souvent eu des difficultés dans plusieurs domaines comportementaux. Les enfants atteints d'épilepsie avaient davantage de préoccupations concernant l'attention et l'humeur. Aucun des facteurs d'épilepsie n'a été associé de manière significative aux scores des mesures comportementales.
IMPORTANCE:
Les jeunes enfants atteints d'épilepsie présentaient un niveau très élevé de difficultés comportementales signalées par les parents et un risque élevé de TDAH et de TSA, soulignant la nécessité d'une évaluation multidisciplinaire complète. Les préoccupations comportementales n'étaient pas plus grandes que chez les autres enfants atteints de trouble neurologique non liée à l'épilepsie, à l'exception de l'attention et de l'humeur. Les facteurs liés à l'épilepsie n'étaient pas associés au comportement des enfants, ce qui suggère que les crises ne confèrent pas en soi un risque unique de problèmes de comportement.

2019 Aug 10;71:233-239. doi: 10.1016/j.seizure.2019.08.003.

Autism, ADHD and parent-reported behavioural difficulties in young children with epilepsy

Author information

1
Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK. Electronic address: creilly@youngepilepsy.org.uk.
2
Child Development Centre, Crawley Hospital, West Green Drive, Crawley, RH11 7DH, West Sussex, UK.
3
Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK.
4
Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK.
5
UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK.
6
Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Gillberg Neuropsychiatry Centre, University of Gothenburg, Kungsgatan 12, Gothenburg, Sweden.
7
Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK.
8
UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK; Department of Neurological Sciences, University of Vermont College of Medicine, Burlington, VT, USA.

Abstract

PURPOSE:

To provide data on the prevalence of Autism Spectrum Disorder (ASD), Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), and parent reported behaviour difficulties in young children with epilepsy, and to compare results with children with neurodisability (neurodevelopmental/neurological difficulties) without epilepsy.

METHOD:

Children with epilepsy (1-7 years, n = 48) and children with neurodisability (1-7 years, n = 48) matched for gender, chronological and developmental age underwent psychological assessment. Parents completed measures of behaviour including the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). DSM-5 diagnoses of ASD and ADHD were made at consensus case conferences. Factors associated with child behaviour were analysed using linear regression.

RESULTS:

Of the children with epilepsy, 18% met ASD criteria and 40% met ADHD criteria (corresponding figures in the non-epilepsy group were 41% and 27%). A large proportion (76%-78%) in both groups scored in the at-risk range on the SDQ and frequently had difficulties across multiple behavioural domains. Children with epilepsy had more concerns expressed regarding attention and mood. None of the epilepsy factors were significantly associated with scores on the behavioural measures.

SIGNIFICANCE:

Young children with epilepsy had a very high level of parent reported behavioural difficulties and a high risk for ADHD and ASD highlighting the need for comprehensive multidisciplinary assessment. Behavioural concerns were not greater than for other children with non-epilepsy related neurodisability with the exception of attention and mood. Epilepsy related factors were not associated with child behaviour, suggesting that seizures per se do not confer a unique risk for behavioural difficulties.

PMID:31425870
DOI:10.1016/j.seizure.2019.08.003

Prendre soin des enfants autistes au service des urgences

Aperçu: G.M.
Les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre  de l'autisme" (dTSA) et de conditions similaires expérimentent et font face à leur environnement de manière unique. Même si une visite au service des urgences est stressante pour tout enfant, le stress des personnes ayant un dTSA et des conditions similaires peut surcharger leur capacité à y faire face. De nombreux éléments des visites aux urgences contribuent au stress chez les enfants avec un dTSA; ils ne se sentent pas bien ou souffrent d'une blessure, l'environnement est étranger et rempli de stimuli hostiles, et les professionnels de la santé qu'ils rencontrent peuvent ne pas comprendre leurs besoins spécifiques. Heureusement, grâce à la formation du personnel, aux modifications de l'environnement et à l'individualisation des plans de soins, une visite au service des urgences peut être une expérience plus positive pour les enfants avec un dTSA.

2019 Aug 1;48(8):e333-e336. doi: 10.3928/19382359-20190725-01.

Caring for Children with Autism in the Emergency Department

Abstract

Children with autism spectrum disorder (ASD) and similar conditions experience and cope with their surroundings in a unique way. Although a visit to the emergency department (ED) is stressful for any child, the stress for those with ASD and similar conditions can overwhelm their ability to cope. Many elements of visiting the ED contribute to the stress children with ASD experience; they are not feeling well or have an injury, the environment is foreign and filled with harsh stimuli, and the medical professionals they encounter may not understand their unique needs. Fortunately, through staff education, modifications to the environment, and individualizing care plans, a visit to the ED can be a more positive experience for children with ASD. [Pediatr Ann. 2019;48(8):e333-e336.].
PMID:31426102
DOI:10.3928/19382359-20190725-01

19 août 2019

L'antagonisme bêta-adrénergique modifie la connectivité fonctionnelle au cours du traitement associatif dans une étude préliminaire d'individus autistes ou pas

Aperçu: G.M.
L'antagonisme bêta-adrénergique (par exemple, le propranolol) a été associé à des avantages cognitifs / comportementaux suite à des déficiences induites par le stress et pour certains domaines cognitifs / comportementaux chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme".
Dans cette enquête préliminaire, nous avons examiné si les avantages du propranolol sont associés à des propriétés fonctionnelles dans le cerveau. 
Les adolescents / adultes (âge moyen = 22,54 ans) avec (n = 13) et sans "trouble du spectre de l'autisme" (n = 13) ont assisté à trois séances dans lesquelles du propranolol, du nadolol (antagoniste bêta-adrénergique qui ne traverse pas la barrière hémato-encéphalique), ou un placebo a été administré avant une tâche de fluidité sémantique au cours de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Les mesures du système nerveux autonome et la connectivité fonctionnelle entre les régions de traitement de langage / associatif et dans les réseaux de contrôle fronto-pariétal, l'attention dorsale et le mode par défaut ont été examinées. 
Le propranolol a été associé à une amélioration de la performance de la fluidité sémantique, corrélée à la fréquence cardiaque au repos de base. 
Le propranolol a également modifié l'efficacité du réseau de régions associées au traitement sémantique et, lors d'une analyse exploratoire, a réduit les différences fonctionnelles dans le réseau de contrôle fronto-pariétal chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" . Ainsi, les avantages cognitifs de l'antagonisme bêta-adrénergique peuvent généralement être associés à un traitement amélioré de l'information dans le cerveau dans des réseaux spécifiques à un domaine, mais les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" peuvent également bénéficier d'améliorations supplémentaires apportées à des réseaux généraux. 
Il est également possible de prédire les avantages du propranolol à partir des mesures initiales du système nerveux autonome, ce qui mérite une enquête plus approfondie.

2019 Aug 15:1362361319868633. doi: 10.1177/1362361319868633.

Beta-adrenergic antagonism alters functional connectivity during associative processing in a preliminary study of individuals with and without autism

Author information

1
1 University of Missouri, USA.
2
2 Stanford University School of Medicine, USA.
3
3 University of Florida, USA.

Abstract

Beta-adrenergic antagonism (e.g. propranolol) has been associated with cognitive/behavioral benefits following stress-induced impairments and for some cognitive/behavioral domains in individuals with autism spectrum disorder. In this preliminary investigation, we examined whether the benefits of propranolol are associated with functional properties in the brain. Adolescents/adults (mean age = 22.54 years) with (n = 13) and without autism spectrum disorder (n = 13) attended three sessions in which propranolol, nadolol (beta-adrenergic antagonist that does not cross the blood-brain barrier), or placebo was administered before a semantic fluency task during functional magnetic resonance imaging. Autonomic nervous system measures and functional connectivity between language/associative processing regions and within the fronto-parietal control, dorsal attention, and default mode networks were examined. Propranolol was associated with improved semantic fluency performance, which was correlated with the baseline resting heart rate. Propranolol also altered network efficiency of regions associated with semantic processing and in an exploratory analysis reduced functional differences in the fronto-parietal control network in individuals with autism spectrum disorder. Thus, the cognitive benefits from beta-adrenergic antagonism may be generally associated with improved information processing in the brain in domain-specific networks, but individuals with autism spectrum disorder may also benefit from additional improvements in domain-general networks. The benefits from propranolol may also be able to be predicted from baseline autonomic nervous system measures, which warrants further investigation.
PMID:31416333
DOI:10.1177/1362361319868633

Effet curatif de la thérapie par jeux de sable progressivement intégrée sur les principaux symptômes et la gestion du sommeil chez les enfants d'âge préscolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" léger à modéré

Aperçu: G.M.
OBJECTIF:
Explorer l'effet curatif de la thérapie par jeux de sable progressivement intégrée sur les principaux symptômes et la gestion du sommeil chez les enfants d'âge préscolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" léger à modéré (dTSA).
METHODES:
Au total, 50 enfants d'âge préscolaire avec un dTSA légers à modérés ont été répartis au hasard en un groupe expérimental (n = 25) et un groupe témoin (n = 25). Le groupe de contrôle a été traité avec une formation structurée d'enseignement et d'intégration auditive (AIT). Sur la base de ceux-ci, le groupe expérimental a été traité avec un traitement par jeu de sable progressivement intégré. La liste de contrôle du comportement de l'autisme (ABC), l'échelle d'évaluation de l'autisme chez les enfants (CARS), l'échelle de réactivité sociale (SRS), le questionnaire sur les habitudes de sommeil des enfants (CSHQ) et les outils de reconnaissance des émotions ont été utilisés pour évaluer l'effet curatif global avant traitement et 3 mois après le traitement.
RÉSULTATS:
Le groupe expérimental avait des scores significativement plus bas de sentiment, d'interaction sociale, de moteur somatique, de facteur de langage, d'ABC total et de CARS total que le groupe témoin (P <0,05). Le groupe expérimental avait également des scores significativement plus faibles de cognition sociale, de communication sociale, de motivation sociale, de facteur de comportement autistique et de SRS total que le groupe témoin (p <0,05). Le groupe expérimental avait un taux de reconnaissance précis de l'expression faciale supérieure et une expression faciale inférieure significativement plus élevé que celui du groupe témoin (P <0,05). Le groupe expérimental présentait des scores significativement plus bas de résistance au coucher, de sommeil, de durée du sommeil, de veille nocturne, de somnolence diurne et de CSHQ totale par rapport au groupe témoin (p <0,05). Le groupe expérimental avait significativement réduit le nombre de thèmes liés aux blessures et considérablement accru celui de la guérison après le traitement par couches de sable (P <0,05).
CONCLUSIONS:
Une thérapie par jeux de sable progressivement intégrée peut efficacement améliorer les symptômes principaux et la qualité du sommeil des enfants d'âge préscolaire avec un dTSA léger à modéré, ce qui peut être utilisé comme mesure de réadaptation précoce.

2019 Aug;21(8):743-748.

[Curative effect of progressively integrated sandplay therapy on core symptoms and sleep management in preschool children with mild-to-moderate autism spectrum disorder]

[Article in Chinese]

Author information

1
Department of Child Healthcare Centre, Fujian Provincial Maternity and Children's Hospital/Affiliated Hospital of Fujian Medical University, Fuzhou 350001, China. gp8287@126.com.

Abstract

OBJECTIVE:

To explore the curative effect of progressively integrated sandplay therapy on core symptoms and sleep management in preschool children with mild-to-moderate autism spectrum disorder (ASD).

METHODS:

A total of 50 mild-to-moderate ASD preschool children were randomly divided into an experimental group (n=25) and a control group (n=25). The control group was treated with structured teaching and auditory integration training (AIT). Based on these, the experimental group was treated with progressively integrated sandplay therapy. The Autism Behavior Checklist (ABC), Children Autism Rating Scale (CARS), Social Responsiveness Scale (SRS), Children's Sleep Habit Questionnaire (CSHQ) and emotion recognition tools were used to evaluate the overall curative effect before treatment and 3 months after treatment.

RESULTS:

The experimental group had significantly lower scores of feeling, social interaction, somatic motor, language factor, total ABC and total CARS than the control group (P<0.05). The experimental group had also significantly lower scores of social cognition, social communication, social motivation, autistic behavior factor and total SRS than the control group (P<0.05). The experimental group had a significantly higher accurate rate of recognition of the upper facial expression and lower facial expression than the control group (P<0.05). The experimental group had significantly lower scores of bedtime resistance, sleep onset, sleep duration, night waking, daytime sleepiness, and total CSHQ than the control group (P<0.05). The experimental group had significantly reduced themes of wounding and significantly increased themes of healing after sandplay therapy (P<0.05).

CONCLUSIONS:

Progressively integrated sandplay therapy can effectively improve the core symptoms and sleep quality of preschool children with mild-to-moderate ASD, which can be used as an early rehabilitation measure.
PMID:
31416496

Structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
OBJECTIFS
Étudier la prévalence et le type de structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA).
METHODES:
Un total de 74 252 enfants d'âge préscolaire et d'âge scolaire âgés de 3 à 12 ans à Shanghai étaient inscrits comme sujets. Une enquête par questionnaire a été réalisée pour collecter des informations de base, et leurs parents et leurs enseignants ont rempli le questionnaire de communication sociale (SCQ) en fonction des conditions des enfants. Le TSA a été diagnostiqué par des médecins spécialistes selon les critères du DSM-5. L'imagerie par résonance magnétique cérébrale (IRM) a été réalisée selon les souhaits de leurs parents.
RÉSULTATS:
Le taux de prévalence global des TSA était de 2,59 (192/74 252) chez les enfants d’âge préscolaire et scolaire. Des données d'IRM cérébrale ont été recueillies chez 73 enfants avec un dTSA et 185 enfants sans TSA. Parmi les 73 enfants avec un dTSA, 40 (55%) avaient une structure cérébrale anormale et les types les plus courants étaient la ventriculomégalie unilatérale ou bilatérale chez 32 enfants (80%) et les sulci fronto-temporaux profonds unilatéraux ou bilatéraux chez 12 enfants (30%). Les enfants avec un dTSA présentaient un signal de matière blanche plus faible dans les sulques fronto-temporaux profonds bilatéraux ventriculaires et unilatéraux ou bilatéraux, par rapport à leurs pairs normaux (p <0,05).
CONCLUSIONS:
Il existe un taux de prévalence élevé de structure cérébrale anormale chez les enfants d'âge préscolaire et scolaire avec un dTSA, avec les principaux types de ventriculomégalie unilatérale ou bilatérale et les sulci fronto-temporaux profonds unilatéraux ou bilatéraux. On suppose qu'une structure cérébrale anormale pourrait être associée à la pathogenèse des TSA, et des études supplémentaires sont nécessaires pour clarifier le lien entre la structure cérébrale anormale et les symptômes chez les enfants avec un dTSA

2019 Aug;21(8):749-753.

[Abnormal brain structure in preschool and school-aged children with autism spectrum disorder]

[Article in Chinese]

Author information

1
Shanghai Children's Medical Center Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, Shanghai 200127, China. majun@shsmu.edu.cn.

Abstract

OBJECTIVE:

To investigate the prevalence and type of abnormal brain structure in preschool and school-aged children with autism spectrum disorder (ASD).

METHODS:

A total of 74 252 preschool and school-aged children aged 3-12 years in Shanghai were enrolled as subjects. A questionnaire survey was performed to collect basic information, and their parents and teachers completed the Social Communication Questionnaire (SCQ) based on the children's conditions. ASD was diagnosed by specialist physicians according to the DSM-5 criteria. Brain magnetic resonance imaging (MRI) was performed according to their parents' desires.

RESULTS:

The overall prevalence rate of ASD was 2.59‰ (192/74 252) in the preschool and school-aged children. Brain MRI data were collected from 73 children with ASD and 185 healthy children. Among the 73 children with ASD, 40 (55%) had abnormal brain structure, and the most common types were unilateral or bilateral ventriculomegaly in 32 children (80%) and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci in 12 children (30%). Children with ASD showed lower white matter signal in bilateral ventricular and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci, compared to their normal peers (P<0.05).

CONCLUSIONS:

There is a high prevalence rate of abnormal brain structure in preschool and school-aged children with ASD, with major types of unilateral or bilateral ventriculomegaly and unilateral or bilateral deep frontotemporal sulci. It is speculated that abnormal brain structure might be associated with the pathogenesis of ASD, and further studies are needed to clarify the association between abnormal brain structure and symptoms in children with ASD.
PMID:
31416497

Différences sociales entre les enfants monolingues anglais et bilingues anglais-espagnol avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
OBJECTIF:
Le bilinguisme est de plus en plus répandu; Cependant, les recherches sur les enfants autistes bilingues sont rares. Le but de cette étude était de comparer les habiletés sociales et les caractéristiques de l'autisme chez les enfants monolingues anglais et bilingues anglais-espagnol avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme".
METHODES:
Nous avons procédé à un examen des évaluations multidisciplinaires effectuées chez tous les enfants âgés de un à six ans diagnostiqués avec un trouble du spectre de l'autisme dans un centre-ville situé dans une clinique affiliée à une université entre 2003 et 2013. Les informations collectées comprenaient la démographie, les tests de développement et les caractéristiques de l'autisme.
RÉSULTATS:
Nous avons identifié 462 enfants; 165 étaient bilingues anglais-espagnol et 297 étaient anglais monolingue. Les parents d'enfants bilingues ont signalé une utilisation stéréotypée ou répétitive du langage plus souvent (66% vs 48% p = 0,002) que les monolingues. Aucune différence significative n'a été trouvée dans les interactions sociales, l'utilisation de comportements non verbaux, les relations avec les pairs, le partage ou la réciprocité sociale ou émotionnelle, les manies ou la sévérité de l'autisme.
CONCLUSIONS:
Le bilinguisme ne semble pas conférer une vulnérabilité supplémentaire aux enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme", cependant, des différences d'utilisation qualitative du langage ont été observées.

2019 Jul 11. pii: S0887-8994(19)30330-3. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2019.07.001.

Social Differences Between Monolingual English and Bilingual English-Spanish Children With Autism Spectrum Disorders

Author information

1
Children's Evaluation and Rehabilitation Center, R. F. Kennedy Center of Excellence in Developmental Disabilities, and Children's Hospital at Montefiore, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York. Electronic address: rvalicenti@hotmail.com.
2
Children's Evaluation and Rehabilitation Center, R. F. Kennedy Center of Excellence in Developmental Disabilities, and Children's Hospital at Montefiore, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, New York.

Abstract

OBJECTIVE:

Bilingualism is increasingly prevalent; however, research in bilingual children with autism is sparse. The purpose of this study was to compare social skills and autistic features in monolingual English and bilingual English-Spanish children with autism spectrum disorder.

METHODS:

We conducted a review of the multidisciplinary evaluations done in all children aged one to six years diagnosed with autism spectrum disorder in an inner city, university-affiliated clinic from 2003 to 2013. Collected information included demographics, developmental testing, and autistic characteristics.

RESULTS:

We identified 462 children; 165 were bilingual English-Spanish and 297 were monolingual English. Parents of bilingual children reported stereotyped or repetitive use of language more often (66% vs 48% P = 0.002) than monolinguals. Significant differences were not found in social interaction, use of nonverbal behaviors, peer relationships, sharing or social or emotional reciprocity, mannerisms, or autism severity.

CONCLUSIONS:

Bilingualism does not seem to confer an extra vulnerability on children with autism spectrum disorder; however, differences in qualitative use of language were observed.

Processus segmentés Iba1-positifs de la microglie chez les ouistitis modèles de l'autisme

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est l'un des troubles du développement neurologique les plus répandus, caractérisé par une altération des interactions sociales et des comportements stéréotypés restreints. 
En utilisant l’immunohistochimie et la tomographie par émission de positrons (TEP), plusieurs études ont mis en évidence l’existence de microglie activée chez les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA). Récemment, nous avons développé un modèle animal de TSA utilisant le nouveau ouistiti commun (Callithrix jacchus) et démontré une déficience sociale semblable à un TSA après l'administration in utero d'acide valproïque (VPA). Pour caractériser la microglie dans ce modèle de TSA chez le modèle de ouistiti, du tout-petit à l’adulte, des analyses morphologiques de la microglie chez les ouistitis VMA et des ouistitis non exposés (NE) appariés selon l’âge ont été réalisées en utilisant l’immunohistochimie des marqueurs spécifiques de la microglie, Iba1 et P2RY12. 
La différence morphologique la plus robuste entre les ouistitis VPA et les Ouistitis-NE au cours de la durée de vie évaluée était les processus de microglie chez les ouistitis VPA, souvent segmentés par des structures minces et légèrement positives. La segmentation des processus microgliaux n'a été que rarement observée chez les Ouistitis NE. 
Cette caractéristique de la segmentation des processus microgliaux chez les ousititis VPA peut également être observée sur des images provenant d'études antérieures sur des TSA menées chez l'homme et des modèles animaux. 
Les cellules apoptotiques se sont avérées avoir des processus segmentés. 
Par conséquent, nos résultats pourraient suggérer que la microglie chez les patients et les animaux présentant des symptômes de TSA puisse souvent être en phase apoptotique avec des taux de renouvellement élevés de la microglie dans certaines conditions pathologiques.

2019 Jul 30;13:344. doi: 10.3389/fncel.2019.00344. eCollection 2019.

Segmentes Iba1-Positive Processes of Microglia in Autism Model Marmosets

Author information

1
Department of Ultrastructural Research, National Center of Neurology and Psychiatry, National Institute of Neuroscience, Kodaira, Japan.
2
Department of Functional Brain Imaging, National Institute of Radiological Sciences, National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba, Japan.
3
National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Japan.
4
Ichinohe Group, Laboratory for Molecular Analysis of Higher Brain Function, RIKEN Brain Science Institute, Wako, Japan.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widespread neurodevelopmental disorders, characterized by impairment in social interactions, and restricted stereotyped behaviors. Using immunohistochemistry and positron emission tomography (PET), several studies have provided evidence of the existence of activated microglia in ASD patients. Recently, we developed an animal model of ASD using the new world monkey common marmoset (Callithrix jacchus) and demonstrated ASD-like social impairment after the in utero administration of valproic acid (VPA). To characterize microglia in this marmoset model of ASD from early toddler to adult, morphological analyses of microglia in VPA marmosets and age-matched unexposed (UE) marmosets were performed using immunohistochemistry for microglia-specific markers, Iba1, and P2RY12. The most robust morphological difference between VPA marmosets and UE marmosets throughout the life span evaluated were the microglia processes in VPA marmosets being frequently segmented by thin and faintly Iba1-positive structures. The segmentation of microglial processes was only rarely observed in UE marmosets. This feature of segmentation of microglial processes in VPA marmosets can also be observed in images from previous studies on ASD conducted in humans and animal models. Apoptotic cells have been shown to have segmented processes. Therefore, our results might suggest that microglia in patients and animals with ASD symptoms could frequently be in the apoptotic phase with high turnover rates of microglia found in some pathological conditions.
PMID:31417364
PMCID:PMC6682657
DOI:10.3389/fncel.2019.00344

Le développement des interneurones est désorganisé dans les cerveaux prématurés avec lésion diffuse de la matière blanche: observations chez la souris et chez l'homme

Aperçu: G.M.
Une lésion cérébrale prématurée, survenant chez environ 30% des nourrissons nés moins de 32 semaines d'âge gestationnel, est associée à un risque accru de troubles du développement neurologique, tels que le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et le trouble de déficit d'attention avec hyperactivité (TDAH). Le mécanisme de lésion de la matière grise chez les enfants nés avant terme n'est pas clair et est probablement multifactoriel. Cependant, l'inflammation, facteur prédictif de mauvais résultats chez le nouveau-né prématuré, a été associée à une perturbation de la maturation des interneurones dans un certain nombre de modèles animaux. Les interneurones jouent un rôle important dans la régulation du développement cérébral normal et des perturbations dans le développement des interneurones, dont les effets en aval sont impliqués dans l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux. 
Ici, nous utilisons le tissu post mortem de prématurés humains avec ou sans lésion diffuse de la substance blanche (WMI; plage de PMA: 23 + 2 à 28 + 1 pour le groupe non WMI, 26 + 6 à 30 + 0 pour le groupe WMI, p = 0,002 ) et un modèle de lésion de substance blanche diffuse prématurée induite par une inflammation (ip IL-1β, bd, 10 µg / kg / injection chez des souris mâles CD1 de P1-5). 
Les données chez les nouveau-nés prématurés humains montrent des déficits dans le nombre d'interneurones dans le cortex et un retard de croissance des arbres neuronaux à ce stade précoce de développement. Chez la souris, une réduction significative du nombre d'interneurones positifs pour la parvalbumine a été observée à partir du jour postnatal (P) 10. Cette diminution du nombre de neurones de la parvalbumine a été en grande partie corrigée par P40, bien qu'il y ait eu un nombre significativement inférieur de cellules positives pour la parvalbumine associées au réseau périneurones  dans les couches corticales supérieures. 
Ensemble, ces données suggèrent que l'inflammation dans le cerveau prématuré pourrait contribuer à la lésion d'un interneurone spécifique dans la substance grise corticale. Cela pourrait représenter une cible potentielle pour le traitement postnatal afin de réduire l'incidence et / ou la gravité des troubles du développement neurologique chez les nouveau-nés prématurés.

2019 Jul 30;10:955. doi: 10.3389/fphys.2019.00955. eCollection 2019.

Interneuron Development Is Disrupted in Preterm Brains With Diffuse White Matter Injury: Observations in Mouse and Human

Author information

1
Department for Comparative Biomedical Sciences, Royal Veterinary College, London, United Kingdom.
2
Department of Perinatal Imaging & Health, Centre for the Developing Brain, School of Biomedical Engineering and Imaging Science, King's College London, London, United Kingdom.
3
Université de Paris, NeuroDiderot, Inserm, Paris, France.
4
School of Health and Biomedical Sciences, RMIT University, Melbourne, VIC, Australia.
5
Department of Neurology, University of Miami, Miller School of Medicine, Miami, FL, United States.
6
Department of Pharmacology, University of Oxford, Oxford, United Kingdom.

Abstract

Preterm brain injury, occurring in approximately 30% of infants born <32 weeks gestational age, is associated with an increased risk of neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD). The mechanism of gray matter injury in preterm born children is unclear and likely to be multifactorial; however, inflammation, a high predictor of poor outcome in preterm infants, has been associated with disrupted interneuron maturation in a number of animal models. Interneurons are important for regulating normal brain development, and disruption in interneuron development, and the downstream effects of this, has been implicated in the etiology of neurodevelopmental disorders. Here, we utilize postmortem tissue from human preterm cases with or without diffuse white matter injury (WMI; PMA range: 23+2 to 28+1 for non-WMI group, 26+6 to 30+0 for WMI group, p = 0.002) and a model of inflammation-induced preterm diffuse white matter injury (i.p. IL-1β, b.d., 10 μg/kg/injection in male CD1 mice from P1-5). Data from human preterm infants show deficits in interneuron numbers in the cortex and delayed growth of neuronal arbors at this early stage of development. In the mouse, significant reduction in the number of parvalbumin-positive interneurons was observed from postnatal day (P) 10. This decrease in parvalbumin neuron number was largely rectified by P40, though there was a significantly smaller number of parvalbumin positive cells associated with perineuronal nets in the upper cortical layers. Together, these data suggest that inflammation in the preterm brain may be a contributor to injury of specific interneuron in the cortical gray matter. This may represent a potential target for postnatal therapy to reduce the incidence and/or severity of neurodevelopmental disorders in preterm infants.
PMID:31417418
PMCID:PMC6683859
DOI:10.3389/fphys.2019.00955

État des lieux: différencier la déficience intellectuelle du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Le sujet de ce numéro spécial sur l’autisme secondaire par rapport à l’autisme idiopathique permet de discuter de la façon dont différents groupes peuvent manifester des symptômes du trouble du spectre de l’autisme (TSA) ou des symptômes analogues à un TSA malgré d’importantes différences étiologiques. Un problème connexe est que, dans la mesure où bon nombre des déficits de communication sociale qui définissent les TSA représentent une incapacité à acquérir les compétences attendues sur le plan du développement, ces mêmes déficits devraient se produire dans une certaine mesure chez toutes les personnes ayant une déficience intellectuelle. Ainsi, quelle que soit leur étiologie, les symptômes de TSA peuvent apparaître chez des groupes d’individus présentant des profils très différents de déficits et de forces sous-jacents. 
Dans cette revue ciblée, nous examinons l’impact de la DI sur le diagnostic des TSA. Nous discutons des distinctions comportementales entre ID et TSA, à la lumière du critère de diagnostic exigeant que les TSA ne soient pas diagnostiqués si les symptômes sont expliqués par une DI ou un retard général du développement. 
Nous passons en revue l’évolution des outils de diagnostic de l’autisme et des TSA afin de comprendre comment cette distinction a déjà été conceptualisée. Nous examinons ensuite les moyens par lesquels des critères opérationnalisés peuvent être bénéfiques pour faire la distinction clinique entre DI avec et sans TSA. 
Enfin, nous examinons l’impact des limites diagnostiques floues entre DI et TSA sur l’étude des TSA secondaires versus idiopathiques. Les résultats sont particulièrement pertinents pour cette discussion: un diagnostic de DI dans le contexte d'un diagnostic de TSA peut être l'un des indicateurs les plus puissants de la présence d'une affection ou d'un facteur étiologique spécifique (à savoir, autisme secondaire)

2019 Jul 30;10:526. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00526. eCollection 2019.

State of the Field: Differentiating Intellectual Disability From Autism Spectrum Disorder

Author information

1
Neurodevelopmental and Behavioral Phenotyping Service, Office of the Clinical Director, National Institute of Mental Health, National Institutes of Health, Bethesda, MD, United States.
2
UCSF Weill Institute for Neurosciences, University of California, San Francisco, San Francisco, CA, United States.
3
Semel Institute of Neuroscience and Human Behavior, David Geffen School of Medicine at UCLA, Los Angeles, CA, United States.

Abstract

The topic of this special issue on secondary versus idiopathic autism allows for discussion of how different groups may come to manifest autism spectrum disorder (ASD) or ASD-like symptoms despite important etiological differences. A related issue is that, because many of the social communication deficits that define ASD represent a failure to acquire developmentally expected skills, these same deficits would be expected to occur to some extent in all individuals with intellectual disability (ID). Thus, regardless of etiology, ASD symptoms may appear across groups of individuals with vastly different profiles of underlying deficits and strengths. In this focused review, we consider the impact of ID on the diagnosis of ASD. We discuss behavioral distinctions between ID and ASD, in light of the diagnostic criterion mandating that ASD should not be diagnosed if symptoms are accounted for by ID or general developmental delay. We review the evolution of the autism diagnosis and ASD diagnostic tools to understand how this distinction has been conceptualized previously. We then consider ways that operationalized criteria may be beneficial for making the clinical distinction between ID with and without ASD. Finally, we consider the impact of the blurred diagnostic boundaries between ID and ASD on the study of secondary versus idiopathic ASD. Especially pertinent to this discussion are findings that a diagnosis of ID in the context of an ASD diagnosis may be one of the strongest indicators that an associated condition or specific etiological factor is present (i.e., secondary autism).
PMID:31417436
PMCID:PMC6683759
DOI:10.3389/fpsyt.2019.00526