La génération d'un indice de développement microglial chez la souris et chez l'homme révèle une différence sexuelle dans la maturation et la réactivité immunitaire

Aperçu: G.M.

Les preuves suggèrent que de nombreux troubles neurologiques apparaissent lorsque des trajectoires neurodéveloppementales normales sont perturbées, c'est-à-dire lorsque les circuits ou les cellules n'atteignent pas leur état de maturité totale. La microglie joue un rôle essentiel dans le développement neurologique normal et il est suggèré qu'elle contribue à la maladie cérébrale.  

le programme d'expression génique a été retardé chez les mâles par rapport aux femelles et l'exposition de souris mâles adultes à LPS, un puissant activateur immunitaire, un développement microglial accéléré chez les hommes.

Un indice de développement microglial (MDI) a été généré à partir de diagrammes d'expression génétique obtenus à partir de microglie de souris purifiée et a été appliqué à des ensembles de données transcriptome du cerveau humain pour tester l'hypothèse selon laquelle la variabilité du développement microglial est associée à des maladies humaines telles que la maladie d'Alzheimer et l'autisme pour lequel la microglie a été suspectée de jouer un rôle. Le MDI a été significativement augmenté tant dans la maladie d'Alzheimer que dans l'autisme, ce qui suggère que le développement microglial accéléré peut contribuer à la neuropathologie.  

Les chercheurs ont identifié un programme d'expression de gène spécifique à la microglie chez la souris qui a été utilisé pour créer un indice de développement de microglie qui a été appliqué à des ensembles de données humaines contenant des types de cellules hétérogènes afin de révéler des différences entre des échantillons de cerveaux sains et malades et entre les hommes et les femmes. Cet outil puissant a une large applicabilité pour examiner le développement microglial dans le contexte de la maladie et en réponse à d'autres variables telles que le stress et les traitements pharmacologiques.

Glia. 2017 Jun 15. doi: 10.1002/glia.23176.

Generation of a microglial developmental index in mice and in humans reveals a sex difference in maturation and immune reactivity

Hanamsagar R¹, Alter MD², Block CS³, Sullivan H³, Bolton JL³, Bilbo SD^1,3.

Author information

1

Department of Pediatrics, Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, 02129.

2

Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, 19104.

3

Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina, 27708.

Abstract

Evidence suggests many neurological disorders emerge when normal neurodevelopmental trajectories are disrupted, i.e., when circuits or cells do not reach their fully mature state. Microglia play a critical role in normal neurodevelopment and are hypothesized to contribute to brain disease. We used whole transcriptome profiling with Next Generation sequencing of purified developing microglia to identify a microglial developmental gene expression program involving thousands of genes whose expression levels change monotonically (up or down) across development. Importantly, the gene expression program was delayed in males relative to females and exposure of adult male mice to LPS, a potent immune activator, accelerated microglial development in males. Next, a microglial developmental index (MDI) generated from gene expression patterns obtained from purified mouse microglia, was applied to human brain transcriptome datasets to test the hypothesis that variability in microglial development is associated with human diseases such as Alzheimer's and autism where microglia have been suggested to play a role. MDI was significantly increased in both Alzheimer's Disease and in autism, suggesting that accelerated microglial development may contribute to neuropathology. In conclusion, we identified a microglia-specific gene expression program in mice that was used to create a microglia developmental index, which was applied to human datasets containing heterogeneous cell types to reveal differences between healthy and diseased brain samples, and between males and females. This powerful tool has wide ranging applicability to examine microglial development within the context of disease and in response to other variables such as stress and pharmacological treatments.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28618077

DOI:10.1002/glia.23176

Modélisation des caractéristiques autistiques chez les souris en utilisant des approches génétiques quantitatives

Traduction: G.M.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:65-84. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_4.

Modelling Autistic Features in Mice Using Quantitative Genetic Approaches

Molenhuis RT¹, Bruining H², Kas MJ^3,4.

Author information

1

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.

2

Department of Psychiatry, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.

3

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl.

4

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl

Abstract

Les études sur les animaux offrent une occasion unique d'étudier les conséquences des variantes génétiques au niveau du comportement. Des études humaines ont identifié des centaines de gènes de risque pour le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) qui peuvent conduire à une compréhension de la façon dont la variation génétique contribue aux différences individuelles dans l'interaction sociale et les comportements stéréotypés chez les personnes avec un diagnostic de TSA.  
Pour développer des interventions thérapeutiques rationnelles, des études systématiques sur les modèles animaux sont nécessaires pour comprendre les relations entre la variation génétique, les processus pathogènes et l'expression de comportements autistes. Les stratégies des modèles animaux  génétiques et non génétiques sont revues dans leur propension à étudier les fondements de la variation des caractéristiques comportementales. Nous concluons qu'une intégration des approches génétiques inverses et avancées peut être essentielle pour démêler les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent les TSA. 

Animal studies provide a unique opportunity to study the consequences of genetic variants at the behavioural level. Human studies have identified hundreds of risk genes for autism spectrum disorder (ASD) that can lead to understanding on how genetic variation contributes to individual differences in social interaction and stereotyped behaviour in people with ASD. To develop rational therapeutic interventions, systematic animal model studies are needed to understand the relationships between genetic variation, pathogenic processes and the expression of autistic behaviours. Genetic and non-genetic animal model strategies are here reviewed in their propensity to study the underpinnings of behavioural trait variation. We conclude that an integration of reverse and forward genetic approaches may be essential to unravel the neurobiological mechanisms underlying ASD.

PMID:28551751

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_4

Phénotypes comportementaux et dysfonctions du circuit neuronal dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition neurodéveloppementale caractérisée principalement par des altérations de l'interaction sociale et de la communication combinées à la présence d'intérêts restreints et de comportements stéréotypés. Des mutations dans plusieurs gènes ont été associées au TSA entraînant la génération de modèles de souris correspondants. Ici, les auteurs se concentrent sur les comportements (sociaux et stéréotypés), les traits fonctionnels et structurels de souris avec des mutations dans des gènes codant pour des protéines synaptiques définies, y compris des protéines d'adhésion, des protéines d'échafaudage et des sous-unités de canaux et de récepteurs.

Une méta-analyse sur les modèles de souris TSA montre qu'ils peuvent être divisés en deux sous-groupes. 

Le groupe I a rassemblé des modèles fortement perturbés dans l'intérêt social, les comportements stéréotypés, la physiologie synaptique et la composition des protéines, tandis que le groupe II a regroupé des modèles beaucoup moins perturbés, avec des interactions sociales typiques. 

Cette distribution n'était pas liée aux familles de gènes. Même dans le grand panel de modèles de souris portant des mutations dans Shank3, le nombre d'isoformes mutées n'était pas lié à la gravité du phénotype. L'étude indique que la majorité des analyses structurelles ou fonctionnelles ont été réalisées dans l'hippocampe.  

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:85-101. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_5.

Behavioural Phenotypes and Neural Circuit Dysfunctions in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder

Ferhat AT^1,2,3, Halbedl S^4,5, Schmeisser MJ^4,6,7, Kas MJ^8,9, Bourgeron T^1,2,3,10,11, Ey E^12,13,14.

Author information

1

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France.

2

CNRS UMR 3571 Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

4

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

5

International Graduate School in Molecular Medicine, Ulm University, Ulm, Germany.

6

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University Magdeburg, Magdeburg, Germany.

7

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany.

8

Department of Translational Neuroscience, Brain Center Rudolf Magnus, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands.

9

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.

10

FondaMental Foundation, Créteil, France.

11

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

12

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

13

CNRS UMR 3571 Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

14

Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. elodie.ey@pasteur.fr.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition primarily characterised by alterations in social interaction and communication combined with the presence of restricted interests and stereotyped behaviours. Mutations in several genes have been associated with ASD resulting in the generation of corresponding mouse models. Here, we focus on the behavioural (social and stereotyped behaviours), functional and structural traits of mice with mutations in genes encoding defined synaptic proteins including adhesion proteins, scaffolding proteins and subunits of channels and receptors. A meta-analysis on ASD mouse models shows that they can be divided into two subgroups. Cluster I gathered models highly impaired in social interest, stereotyped behaviours, synaptic physiology and protein composition, while Cluster II regrouped much less impaired models, with typical social interactions. This distribution was not related to gene families. Even within the large panel of mouse models carrying mutations in Shank3, the number of mutated isoforms was not related to the severity of the phenotype. Our study points that the majority of structural or functional analyses were performed in the hippocampus. However, to robustly link the structural and functional impairments with the behavioural deficits observed, brain structures forming relevant nodes in networks involved in social and stereotyped behaviours should be targeted in the future. In addition, the characterisation of core ASD-like behaviours needs to be more detailed using new approaches quantifying the variations in social motivation, recognition and stereotyped behaviours.

PMID:28551752

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_5

Pathologie cérébelleuse et striatale dans les modèles murins du "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une condition neuro-développementale complexe avec une forte composante génétique. À ce jour, plusieurs centaines de différentes mutations génétiques ont été identifiées pour jouer un rôle dans son étiologie. L'hétérogénéité des anomalies génétiques combinée avec les différentes régions du cerveau où les aberrations sont trouvées rend la recherche de mécanismes causaux une tâche ardue. Même dans un nombre limité de régions cérébrales, une myriade de différents dysfonctionnements des circuits neuronaux peut conduire à un TSA. Ici, les auteurs examinent les modèles de souris qui intègrent des mutations de gènes à risque de TSA provoquant des pathologies dans le cervelet et le striatum et mettent en évidence la vulnérabilité des dysfonctionnements liés aux circuits dans ces régions du cerveau dans la pathophysiologie TSA.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:103-119. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_6.

Cerebellar and Striatal Pathologies in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder

Peter S^1,2, De Zeeuw CI^3,4, Boeckers TM⁵, Schmeisser MJ^6,7,8.

Author information

1

Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands. p.sasa@erasmusmc.nl.

2

Department of Neuroscience, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands. p.sasa@erasmusmc.nl.

3

Netherlands Institute for Neuroscience, Amsterdam, The Netherlands.

4

Department of Neuroscience, Erasmus Medical Center, Rotterdam, The Netherlands.

5

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

6

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

7

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

8

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a complex neurodevelopmental condition with a strong genetic component. To date, several hundred different genetic mutations have been identified to play a role in its aetiology. The heterogeneity of genetic abnormalities combined with the different brain regions where aberrations are found makes the search for causative mechanisms a daunting task. Even within a limited number of brain regions, a myriad of different neural circuit dysfunctions may lead to ASD. Here, we review mouse models that incorporate mutations of ASD risk genes causing pathologies in the cerebellum and striatum and highlight the vulnerability of related circuit dysfunctions within these brain regions in ASD pathophysiology.

PMID:28551753

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_6

Facteurs neurotrophiques dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme": focus sur BDNF et IGF-1

Aperçu: G.M.

Les facteurs neurotrophiques sont des protéines sécrétées favorisant le développement et le maintien de la fonction des circuits neuronaux. Les études chez des personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"(TSA) et des modèles animaux correspondants ont impliqué que les altérations des niveaux de facteurs neurotrophiques et des voies de signalisation associées pourraient contribuer à la pathophysiologie sous-jacente.

L'étude commence par l'examen des résultats sur les niveaux de facteurs neurotrophiques chez les personnes avec un diagnostic de TSA, puis elle continue en fournissant un large aperçu du BDNF murin et de l'IGF-1 dans plusieurs modèles de souris TSA bien établis et enfin elle aborde le potentiel thérapeutique des deux molécules dans le contexte de recherche translationnelle sur le TSA.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:121-134. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_7.

Neurotrophic Factors in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder: Focus on BDNF and IGF-1

Reim D^1,2, Schmeisser MJ^3,4,5.

Author information

1

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

2

International Graduate School in Molecular Medicine, Ulm University, Ulm, Germany.

3

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

4

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

5

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

Abstract

Neurotrophic factors are secreted proteins promoting the development and maintaining the function of neural circuits. Studies in human individuals with autism spectrum disorder (ASD) and corresponding animal models have implicated that alterations of neurotrophic factor levels and the associated signalling pathways might contribute to the underlying pathophysiology. As most of this work has investigated the role of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in ASD formation, we focus on these two molecules in this review. We start with reviewing findings on neurotrophic factor levels in human individuals with ASD, continue with providing a broad overview on murine BDNF and IGF-1 in several well-established mouse models of ASD and finally discuss the therapeutic potential of both molecules in the context of translational ASD research.

PMID:28551754

DOI:10.1007/978-3-319-52498-6_7

Réversibilité génétique et pharmacologique des phénotypes dans les modèles de souris du "trouble du spectre de l'autisme"

Traduction: G.M.

Adv Anat Embryol Cell Biol. 2017;224:189-211. doi: 10.1007/978-3-319-52498-6_10.

Genetic and Pharmacological Reversibility of Phenotypes in Mouse Models of Autism Spectrum Disorder

Schroeder JC¹, Deliu E², Novarino G³, Schmeisser MJ^4,5,6.

Author information

1

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany.

2

Institute of Science and Technology Austria, Klosterneuburg, Austria.

3

Institute of Science and Technology Austria, Klosterneuburg, Austria. gaia.novarino@ist.ac.at.

4

Institute for Anatomy and Cell Biology, Ulm University, Ulm, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

5

Division of Neuroanatomy, Institute of Anatomy, Otto-von-Guericke University, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de.

6

Leibniz Institute for Neurobiology, Magdeburg, Germany. michael.schmeisser@med.ovgu.de

Abstract

Comme le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est largement considéré comme une condition neurodéveloppementale, le consensus de longue date était que ses caractéristiques caractéristiques étaient irréversibles. Cependant, plusieurs études ces dernières années utilisant des modèles définis de souris de TSA ont fourni des preuves évidentes que, chez les souris, les modifications neurobiologiques et comportementales peuvent être améliorées ou même inversées par une restauration génétique ou un traitement pharmacologique avant ou après l'apparition des symptômes. Ici, les chercheurs examinent les résultats sur la réversibilité génétique et pharmacologique des phénotypes dans les modèles souris de TSA.  
Leur examen devrait donner un aperçu complet sur les deux aspects et encourager les études futures afin de mieux comprendre les mécanismes moléculaires sous-jacents qui pourraient être traduisibles des animaux aux humains.

As autism spectrum disorder (ASD) is largely regarded as a neurodevelopmental condition, long-time consensus was that its hallmark features are irreversible. However, several studies from recent years using defined mouse models of ASD have provided clear evidence that in mice neurobiological and behavioural alterations can be ameliorated or even reversed by genetic restoration or pharmacological treatment either before or after symptom onset. Here, we review findings on genetic and pharmacological reversibility of phenotypes in mouse models of ASD. Our review should give a comprehensive overview on both aspects and encourage future studies to better understand the underlying molecular mechanisms that might be translatable from animals to humans.

PMID: 28551757

DOI: 10.1007/978-3-319-52498-6_10

Déficience de la communication dans le répertoire vocal ultrasonique pendant la période de chagrin chez des souris Cd157 Knockout: amélioration transitoire par l'oxytocine

Aperçu: G.M.

La communication consiste en une interaction sociale, une reconnaissance et une transmission de l'information. La capacité de communication est la composante la plus touchée chez les enfants avec un diagnostic de "troubles du spectre  de l'autisme"(TSA). 

Récemment, cette équipe a signalé que le gène CD157 / BST1 est associé au TSA et que les souris C5157 (Cd157 - / -) montrent des déficiences sévères du comportement social améliorées par le traitement par l'ocytocine (OXT). Ici, les chercheurs ont essayé de déterminer si les souris Cd157 - / - peuvent être utilisées comme un modèle approprié pour les déficits de communication en mesurant les vocalisations ultrasonores (VSM), en particulier au début de la phase de développement.

Le nombre d'appels produits chez les souriceaux en raison de l'isolement  était plus élevé au 3ème jour après la naissance (PND) 3 chez les souriceaux knock-out que les souris de type sauvage, mais était plus faible chez les PND 7 et 10. Les souriceaux des deux génotypes avaient des répertoires vocaux de taille similaire au PND 3. Plus tard, aux PND 7 et 10, alors que les souriceaux de type sauvage émettent des USV composés de six types de syllabes différents, les souriceaux knock-out sont vocalisés avec seulement deux types. Cette altération du développement dans les émissions des VSM a été récupérée dans les 30 minutes par traitement OXT par voie intrapéritonéale, mais est rapidement revenue aux niveaux de contrôle après 120 min, ce qui montre un effet transitoire d'OXT.  

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Front Neurosci. 2017 May 17;11:266. doi: 10.3389/fnins.2017.00266. eCollection 2017.

Communication Impairment in Ultrasonic Vocal Repertoire during the Suckling Period of Cd157 Knockout Mice: Transient Improvement by Oxytocin

Lopatina OL^1,2, Furuhara K¹, Ishihara K³, Salmina AB², Higashida H¹.

Author information

1

Department of Basic Research on Social Recognition and Memory, Research Center for Child Mental Development, Kanazawa UniversityKanazawa, Japan.

2

Department of Biochemistry, Medical, Pharmaceutical, and Toxicological Chemistry, Krasnoyarsk State Medical University Named after Prof. V.F. Voino-YasenetskyKrasnoyarsk, Russia.

3

Department of Immunology and Molecular Genetics, Kawasaki Medical SchoolKurashiki, Japan.

Abstract

Communication consists of social interaction, recognition, and information transmission. Communication ability is the most affected component in children with autism spectrum disorder (ASD). Recently, we reported that the CD157/BST1 gene is associated with ASD, and that CD157 knockout (Cd157^-/-) mice display severe impairments in social behavior that are improved by oxytocin (OXT) treatment. Here, we sought to determine whether Cd157^-/- mice can be used as a suitable model for communication deficits by measuring ultrasonic vocalizations (USVs), especially in the early developmental stage. Call number produced in pups due to isolation from dams was higher at postnatal day (PND) 3 in knockout pups than wild-type mice, but was lower at PNDs 7 and 10. Pups of both genotypes had similarly limited voice repertoires at PND 3. Later on, at PNDs 7 and 10, while wild-type pups emitted USVs consisting of six different syllable types, knockout pups vocalized with only two types. This developmental impairment in USV emission was rescued within 30 min by intraperitoneal OXT treatment, but quickly returned to control levels after 120 min, showing a transient effect of OXT. USV impairment was partially observed in Cd157^+/- heterozygous mice, but not in Cd157^-/- adult male mice examined while under courtship. These results demonstrate that CD157 gene deletion results in social communication insufficiencies, and suggests that CD157 is likely involved in acoustic communication. This unique OXT-sensitive developmental delay in Cd157^-/- pups may be a useful model of communicative interaction impairment in ASD.

PMID: 28566999

PMCID: PMC5434149

DOI: 10.3389/fnins.2017.00266

Le défi immunitaire néonatal avec le lipopolysaccharide déclenche des modifications comportementales et immunitaires / neurotrophiques durables chez les souris: pertinence pour les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les défis de la petite enfance, en particulier les infections et le stress, sont liés à des troubles neuropsychiatriques tels que l'autisme et la schizophrénie. Ici, les auteurs ont mené un large éventail de tests comportementaux chez les souris périadolescentes (postnatal day (PN) 35) et adultes (PN70) néonatales avec LPS sur PN5 et -7, pour dévoiler des altérations comportementales déclenchées par l'exposition au LPS.

Les modifications de l'immunité innée et de la parvalbumine ont été les principales remarques induites par le LPS chez les mâles et les femelles de l'étude. 

Les chercheurs ont conclu que le problème LPS néonatal déclenche des altérations comportementales et neurochimiques spécifiques au sexe qui ressemblent au "trouble du spectre de l'autisme", ce qui constitue un modèle pertinent pour l'étude mécaniste du biais sexuel associé au développement de ce trouble. 

Mol Neurobiol. 2017 May 23. doi: 10.1007/s12035-017-0616-1.

Neonatal Immune Challenge with Lipopolysaccharide Triggers Long-lasting Sex- and Age-related Behavioral and Immune/Neurotrophic Alterations in Mice: Relevance to Autism Spectrum Disorders

Custódio CS^1,2, Mello BSF^1,2, Filho AJMC¹, de Carvalho Lima CN¹, Cordeiro RC^1,2, Miyajima F^1,3, Réus GZ⁴, Vasconcelos SMM¹, Barichello T^5,6,7, Quevedo J^5,6,7, de Oliveira AC⁸, de Lucena DF¹, Macedo DS^9,10,11.

Author information

1

Neuropsychopharmacology Laboratory, Drug Research and Development Center, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo 1000, Fortaleza, CE, 60430-270, Brazil.

2

Medical Microbiology Postgraduate Program, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil.

3

University of Liverpool Institute of Translational Medicine, Wolfson Centre, Block A: Waterhouse Building, 1-5 Brownlow Street, Liverpool, L69 3GL, UK.

4

Laboratory of Neurosciences, Graduate Program in Health Sciences, Health Sciences Unit, University of Southern Santa Catarina (UNESC), Criciúma, SC, Brazil.

5

Translational Psychiatry Program, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA.

6

Center of Excellence on Mood Disorders, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, McGovern Medical School, The University of Texas Health Science Center at Houston (UTHealth), Houston, TX, USA.

7

Neuroscience Graduate Program, The University of Texas Graduate School of Biomedical Sciences at Houston, Houston, TX, USA.

8

Department of Pharmacology, Institute of Biological Sciences, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, Brazil.

9

Neuropsychopharmacology Laboratory, Drug Research and Development Center, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Rua Cel. Nunes de Melo 1000, Fortaleza, CE, 60430-270, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com

10

Medical Microbiology Postgraduate Program, Faculty of Medicine, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, CE, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com.

11

National Science and Technology Institute for Translational Medicine (INCT-TM), Houston, Brazil. daniellesilmacedo@gmail.com.

Abstract

Early-life challenges, particularly infections and stress, are related to neuropsychiatric disorders such as autism and schizophrenia. Here, we conducted a wide range of behavioral tests in periadolescent (postnatal day (PN) 35) and adult (PN70) Swiss mice neonatally challenged with LPS on PN5 and -7, to unveil behavioral alterations triggered by LPS exposure. Immune and neurotrophic (brain-derived neurotrophic factor-BDNF) alterations were determined in the prefrontal cortex (PFC), hippocampus (HC), and hypothalamus (HT). Since the incidence and clinical manifestations of neurodevelopmental disorders present significant sex-related differences, we sought to distinctly evaluate male and female mice. While on PN35, LPS-challenged male mice presented depressive, anxiety-like, repetitive behavior, and working memory deficits; on PN70, only depressive- and anxiety-like behaviors were observed. Conversely, females presented prepulse inhibition (PPI) deficits in both ages studied. Behavioral changes in periadolescence and adulthood were accompanied, in both sexes, by increased levels of interleukin (IL-4) (PFC, HC, and HT) and decreased levels of IL-6 (PFC, HC, and HT). BDNF levels increased in both sexes on PN70. LPS-challenged male mice presented, in both ages evaluated, increased HC myeloperoxidase activity (MPO); while when adult increased levels of interferon gamma (IFNγ), nitrite and decreased parvalbumin were observed. Alterations in innate immunity and parvalbumin were the main LPS-induced remarks between males and females in our study. We concluded that neonatal LPS challenge triggers sex-specific behavioral and neurochemical alterations that resemble autism spectrum disorder, constituting in a relevant model for the mechanistic investigation of sex bias associated with the development of this disorder.

PMID: 28536974

DOI: 10.1007/s12035-017-0616-1

Le rôle de l'IL-6 dans le développement neurologique après le stress prénatal

Aperçu: G.M.

L'exposition au stress prénatal est associée à des résultats psychiatriques indésirables, y compris l'autisme et le TDAH, ainsi que l'inhibition motrice et sociale et des comportements anxieux chez les descendants animaux.  De même, l'activation immunitaire maternelle contribue également au risque psychiatrique et au comportement aberrant de progéniture. Les mécanismes qui sous-tendent ces résultats ne sont pas clairs. La microglie de progéniture et la cytokine pro-inflammatoire interleukine-6 ​​(IL-6), connue pour influencer la microglie, peuvent servir de mécanismes communs entre le stress prénatal et l'activation immunitaire prénatale. Pour évaluer le rôle de l'IL-6 prénatal dans le stress prénatal, les analyses morphologiques de la microglie ont été effectuées aux jours embryonnaires 14 (E14), E15 et chez les souris adultes.

La microglie et le comportement de la progéniture ont été évalués après le stress répétitif de la contrainte maternelle, l'IL-6 maternelle répétitive ou le blocage maternel de l'IL-6 pendant le stress depuis E12.  

À E14, de nouveaux changements dans la microglie embryonnaire de la plaque corticale ont été documentés: une plus grande densité de la morphologie mutivacuolée. Cela résultait du stress prénatal ou de l'exposition à l'IL-6 et a été empêché par le blocage de l'IL-6 pendant le stress prénatal. Le stress prénatal a également entraîné une augmentation de la ramification de la microglie dans le cerveau adulte, comme cela a déjà été démontré. À l'instar de la microglie embryonnaire, l'IL-6 prénatal a récapitulé les changements induits par le stress prénatal dans la microglie chez l'adulte. En outre, l'IL-6 prénatale a pu récapituler le retard dans la migration des progéniteurs GABAergiques causée par le stress prénatal. Cependant, les mécanismes de l'IL-6 n'étaient pas nécessaires pour ce retard qui persistait après le stress prénatal malgré le blocus de l'IL-6. Comme cela a déjà été démontré par l'équipe, les effets comportementaux du stress prénatal chez la progéniture, y compris l'augmentation du comportement anxieux, la diminution de la sociabilité et l'inhibition des locomoteurs, peuvent être liés à ces retards GABAergiques. Alors que les changements de microglie chez les adultes ont été améliorés par le blocage de l'IL-6, ces changements de comportement étaient indépendants des mécanismes de l'IL-6, semblables aux retards GABAergiques. Ces travaux antérieurs du laboratoire suggèrent que de multiples mécanismes, y compris les retards de GABAergiques, peuvent sous-tendre les déficits liés au stress prénatal. 

Brain Behav Immun. 2017 May 22. pii: S0889-1591(17)30161-7. doi: 10.1016/j.bbi.2017.05.015.

The role of IL-6 in neurodevelopment after prenatal stress

Gumusoglu SB¹, Fine RS², Murray SJ², Bittle JL³, Stevens HE⁴.

Author information

1

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

2

Child Study Center, Yale School of Medicine, 06510.

3

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242.

4

Neuroscience Program, University of Iowa, 52242; University of Iowa Carver College of Medicine, 52242. Electronic address: hanna-stevens@uiowa.edu.

Abstract

Prenatal stress exposure is associated with adverse psychiatric outcomes, including autism and ADHD, as well as locomotor and social inhibition and anxiety-like behaviors in animal offspring. Similarly, maternal immune activation also contributes to psychiatric risk and aberrant offspring behavior. The mechanisms underlying these outcomes are not clear. Offspring microglia and the pro-inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6), known to influence microglia, may serve as common mechanisms between prenatal stress and prenatal immune activation. To evaluate the role of prenatal IL-6 in prenatal stress, microglia morphological analyses were conducted at embryonic days 14 (E14), E15, and in adult mice. Offspring microglia and behavior were evaluated after repetitive maternal restraint stress, repetitive maternal IL-6, or maternal IL-6 blockade during stress from E12 onwards. At E14, novel changes in cortical plate embryonic microglia were documented-a greater density of the mutivacuolated morphology. This resulted from either prenatal stress or IL-6 exposure and was prevented by IL-6 blockade during prenatal stress. Prenatal stress also resulted in increased microglia ramification in adult brain, as has been previously shown. As with embryonic microglia, prenatal IL-6 recapitulated prenatal stress-induced changes in adult microglia. Furthermore, prenatal IL-6 was able to recapitulate the delay in GABAergic progenitor migration caused by prenatal stress. However, IL-6 mechanisms were not necessary for this delay which persisted after prenatal stress despite IL-6 blockade. As we have previously demonstrated, behavioral effects of prenatal stress in offspring, including increased anxiety-like behavior, decreased sociability, and locomotor inhibition, may be related to these GABAergic delays. While adult microglia changes were ameliorated by IL-6 blockade, these behavioral changes were independent of IL-6 mechanisms, similar to GABAergic delays. This and previous work from our laboratory suggest multiple mechanisms, including GABAergic delays, may underlie prenatal stress-linked deficits.

Copyright © 2017. Published by Elsevier Inc.

PMID: 28546058

DOI: 10.1016/j.bbi.2017.05.015

L'excitotoxicité du glutamate induite par l'acide propionique administré par voie orale, un acide gras à chaîne courte peut être améliorée par le pollen d'abeille

Aperçu: G.M.

Les modèles de rongeurs peuvent guider les recherches visant à identifier soit des neuro-toxiques environnementaux, soit des médicaments ayant des effets neuro-thérapeutiques.Ce travail vise à étudier les effets thérapeutiques du pollen d'abeille sur l'excitotoxicité du glutamate cérébral et le l'altération du circuit glutamine-glutamate-gamma amy-butyrique (GABA) induit par l'acide propionique (PPA), un acide gras à chaîne courte, chez les petits de rat. 

Les résultats ont montré que le PPA a provoqué de multiples signes d'excitotoxicité, mesurés par l'élévation du glutamate et du ratio glutamate / glutamine et la diminution de GABA, de la glutamine et du ratio GABA / glutamate. Le pollen d'abeille a été efficace pour contrer les effets neurotoxiques de la PPA dans une certaine mesure.En conclusion, le pollen d'abeille démontre des effets d'amélioration sur l'excitotoxicité du glutamate et sur l'altération du circuit glutamine-glutamate-GABA comme deux mécanismes étiologiques dans la neurotoxicité induite par le PPA.

Lipids Health Dis. 2017 May 22;16(1):96. doi: 10.1186/s12944-017-0485-7.

Glutamate excitotoxicity induced by orally administered propionic acid, a short chain fatty acid can be ameliorated by bee pollen

El-Ansary A^1,2,3,4, Al-Salem HS⁵, Asma A⁶, Al-Dbass A⁷.

Author information

1

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

2

Autism Research and Treatment Center, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

3

Shaik AL-Amodi Autism Research Chair, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia. afafkelansary@gmail.com.

4

Medicinal Chemistry Department, National Research Centre, Dokki, Cairo, Egypt. afafkelansary@gmail.com.

5

Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

6

Central Laboratory, Female Center for Medical Studies and Scientific Section, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

7

Department of Biochemistry, Science College, King Saud University, Riyadh, Saudi Arabia.

Abstract

BACKGROUND:

Rodent models may guide investigations towards identifying either environmental neuro-toxicants or drugs with neuro-therapeutic effects. This work aims to study the therapeutic effects of bee pollen on brain glutamate excitotoxicity and the impaired glutamine-glutamate- gamma amino butyric acid (GABA) circuit induced by propionic acid (PPA), a short chain fatty acid, in rat pups.

METHODS:

Twenty-four young male Western Albino rats 3-4 weeks of age, and 45-60 g body weight were enrolled in the present study. They were grouped into four equal groups: Group 1, the control received phosphate buffered saline at the same time of PPA adminstration; Group 2, received 750 mg/kg body weight divided into 3 equal daily doses and served as acute neurotoxic dose of PPA; Group 3, received 750 mg/kg body weight divided in 10 equal doses of 75 mg/kg body weight/day, and served as the sub-acute group; and Group 4, the therapeutic group, was treated with bee pollen (50 mg/kg body weight) for 30 days after acute PPA intoxication. GABA, glutamate and glutamine were measured in the brain homogenates of the four groups.

RESULTS:

The results showed that PPA caused multiple signs of excitotoxicity, as measured by the elevation of glutamate and the glutamate/glutamine ratio and the decrease of GABA, glutamine and the GABA/glutamate ratio. Bee pollen was effective in counteracting the neurotoxic effects of PPA to a certain extent.

CONCLUSION:

In conclusion, bee pollen demonstrates ameliorating effects on glutamate excitotoxicity and the impaired glutamine-glutamate-GABA circuit as two etiological mechanisms in PPA-induced neurotoxicity.

PMID: 28532421

DOI: 10.1186/s12944-017-0485-7