Traduction: J.V.
Thomas Insel
Les Nouvelles sur l’autisme de la semaine dernière étaient sur la prévalence. Le CDC a signalé une augmentation de 78 % dans la prévalence de l'autisme depuis 2002.
Les nouvelles sur l’autisme de cette semaine sont au sujet de la génétique - trois articles dans Nature décrivent de nouveaux gènes associés à l'autisme. Pour beaucoup de gens, ces deux histoires semblent contradictoires ou, au mieux, sans rapport. La prévalence croissante suggère des facteurs environnementaux comme les produits chimiques et des microbes qui changent au cours de la dernière décennie, tandis que les gènes changent au fil des générations.
Pourquoi quelqu’un cherche des causes génétiques quand il y a une telle augmentation rapide de la prévalence?
Chaque dollar dans la recherche ne devrait-il pas être investi pour trouver le coupable dans l'environnement plutôt que de chercher des variantes génétiques rares? La réponse est simple, c'est que certain 'autisme est génétique. L'autisme, comme la schizophrénie et les troubles de l’humeur , comprend de nombreux syndromes. En effet, nous devrions probablement parler de la «autismes." Certains de ces cas d'autisme sont des maladies monogéniques, comme syndrome de l’X fragile , la sclérose tubéreuse de Bourneville et le syndrome de Rett . Bien que ces maladies génétiques rares représentent moins de 5 % des enfants au sein du spectre autistique, les enfants avec l'un de ces troubles sont à haut risque pour l'autisme, à peu près un risque 30 fois plus élevé que la population en général et plus élevé que tout autre des facteurs connus de risque. De récentes recherches en génomique ont découvert que de nombreux enfants diagnostiqués dans le spectre de l'autisme ont d'autres mutations génétiques qui n'ont pas encore été désignées comme des syndromes nommés. Chacune de ces mutations est rare, mais dans l'ensemble, ils peuvent représenter de 10 à 20 pour cent ou plus de ce que nous avons appelé les autismes.
Les nouveaux articles publiés aujourd'hui dans « Nature » utilisent une approche appelée séquençage de l’ensemble de l’exome, cartographiant chaque base de l'ADN à travers l’exome -le 1,5 %du génome connu pour coder la protéine. http://fr.wikipedia.org/wiki/Exome Les trois groupes de recherche sont membres de l'Autism Sequencing Consortium (ASC), une équipe internationale de chercheurs de la génétique de l'autisme. Tous les trois regardent les mutations de novo ou spontanées, des changements dans la séquence d'ADN qui ne sont pas trouvés chez un des parents.
De récentes études de séquençage dans la population générale ont montré que chacun de nous diverge sur le plan génomique de nos parents - le processus de reproduction introduit une variation au-delà même du mélange aléatoire des génomes que nous héritons de maman et papa. Les gens atteints d'autisme et de schizophrénie sont beaucoup plus susceptibles d'avoir de nombreuses variantes du nombre de copies [CNV] de novo, parfois un million de bases d'ADN qui sont anormalement dupliquées ou supprimées et ne se trouvent pas dans l'un des parents.
Ces nouveaux rapports vont au-delà de la découverte précédente de variantes du nombre de copies de novo pour identifier des changements de base simples de novo associés à l'autisme. C'est difficile de naviguer car il y a tellement de ces changements en chacun de nous et la plupart de ces changements simples de base n'ont pas d'impact. Ces études ont essayé d'améliorer les chances de succès en se concentrant sur les individus issus de familles avec personne d'autre affecté (celles-ci sont appelées familles«simplex»), et parfois de comparer la personne avec autisme à un frère sans autisme. Les résultats sont intrigants.
Il n'y a pas de percée ni de gène unique qui serait une cause majeure de l'autisme. Mais le rôle de la génétique devient encore plus évidente lorsque ces changements de base simples sont considérées. Par exemple, une personne atteinte d'autisme est presque 6 fois plus susceptible d'avoir une variante fonctionnelle dans des gènes exprimés dans le cerveau. Sanders et autres estiment que jusqu'à 14 % des personnes touchées ont une telle variante du risque. Ces 14 % sont en plus des 10 à 20 % avec une variante du nombre de copies importante ou un syndrome génétique identifié. O'Roak et autres constatent que 39 % de ces variantes sont liées à une voie biochimique spécifique, importante pour les transmissions cérébrales. Et Neale et autres, tout en avertissant que l'effet net de tous ces changements laisse encore beaucoup du risque d'autisme inexpliqué, notent les rôles de quelques gènes spécifiques comme facteurs de risque véritables.
En prenant du recul à partir de ce flot d'information génomique, qu’est-ce ce qui est le plus important? Tout d'abord, ces rapports ainsi que les publications précédentes confirment que le risque génétique est à la fois complexe et considérable. Bien que les gènes individuels semblent conférer un risque limité, l'effet global des mutations spontanées de codage à travers le génome est maintenant estimé comme augmentant le risque d'autisme de 5 à 20 fois. Une génétique complexe ne signifie pas des effets modestes.
Deuxièmement, les types de petites et grandes modifications génétiques associées à l'autisme sont communs dans tout le monde. Le risque est conféré non pas par la taille de la mutation ou le nombre de mutations (nous en avons tous beaucoup) mais par l'emplacement. De plus en plus, nous voyons que l'interférence avec les gènes impliqués dans le développement des synapses confère un risque ; un changement similaire en amont ou en aval ne le fait pas.
Un troisième point nous ramène aux questions avec lesquelles nous avons démarré. Il est important de comprendre que des mutations de novo peuvent représenter les effets de l'environnement. En d'autres termes, les facteurs environnementaux peuvent causer des changements dans notre ADN qui peuvent augmenter le risque pour l'autisme et autres troubles. Un de ces articles indique que des changements spontanés ont quatre fois plus de chances d'apparaître dans l'ADN hérité du père et sont en corrélation avec l'âge paternel. Les cellules germinales du père, ses spermatozoïdes, parcourent tout au long de la vie. On peut supposer que, avec l'âge paternel, il y a un plus grand nombre de mutations spontanées et une plus grande probabilité que certaines auront une incidence sur les gènes à risque. Les facteurs et les expositions environnementaux peuvent conduire des spermatozoïdes à développer des mutations qui ne sont pas trouvées dans l'ADN somatique du père, ou cellule du corps, mais ces nouvelles mutations spontanées peuvent être transmises à la génération suivante, ce qui soulève le risque de développer l'autisme. Dans l’étude initiale de la relation entre l'autisme et l’âge paternel, les garçons atteints d'autisme étaient 6 fois plus susceptibles d'avoir un père dans la quarantaine que la vingtaine. Chez les filles atteintes d'autisme, cette différence est allée jusqu'à 17 fois. L'âge du père a, bien sûr, augmenté dans les dernières décennies. Cela n'explique pas l'augmentation de la prévalence de l'autisme, mais cela peut y contribuer.
L'autisme est-il génétique ou environnementale? Ces nouvelles études suggèrent qu'il peut être les deux. La Génétique ne permettra pas d'identifier les facteurs environnementaux, mais elle peut révéler quelques-uns des nombreux syndromes au sein du spectre autistique (comme dans d'autres troubles du développement neurologique), elle peut définir le risque (comme dans d'autres troubles médicaux), et elle devrait donner des indices sur la biologie de l'autisme (en révélant des cibles potentielles pour de nouveaux traitements). Ces trois nouveaux articles sur les mutations spontanées sont une étape importante dans un long voyage. En parallèle, nous devons trouver des facteurs environnementaux, tout en reconnaissant qu'il y aura beaucoup de causes pour les autismes et de nombreuses routes pour les trouver.
Enfin, un aperçu inévitable de ces nouveaux rapports, c'est que l'autisme, même génétique peut être spontané et non hérité dans le sens que l'un ou les deux parents seraient porteurs d'une forme réduite du syndrome. Peut-être que cette idée va enfin réduire l’héritage du «blâme sur les parents" perpétué depuis trop longtemps en l'absence de preuves scientifiques.
Thomas R. Insel, M.D., Directeur du National Institute of Mental Health (NIMH)
Références Les nouvelles sur l’autisme de cette semaine sont au sujet de la génétique - trois articles dans Nature décrivent de nouveaux gènes associés à l'autisme. Pour beaucoup de gens, ces deux histoires semblent contradictoires ou, au mieux, sans rapport. La prévalence croissante suggère des facteurs environnementaux comme les produits chimiques et des microbes qui changent au cours de la dernière décennie, tandis que les gènes changent au fil des générations.
Pourquoi quelqu’un cherche des causes génétiques quand il y a une telle augmentation rapide de la prévalence?
Chaque dollar dans la recherche ne devrait-il pas être investi pour trouver le coupable dans l'environnement plutôt que de chercher des variantes génétiques rares? La réponse est simple, c'est que certain 'autisme est génétique. L'autisme, comme la schizophrénie et les troubles de l’humeur , comprend de nombreux syndromes. En effet, nous devrions probablement parler de la «autismes." Certains de ces cas d'autisme sont des maladies monogéniques, comme syndrome de l’X fragile , la sclérose tubéreuse de Bourneville et le syndrome de Rett . Bien que ces maladies génétiques rares représentent moins de 5 % des enfants au sein du spectre autistique, les enfants avec l'un de ces troubles sont à haut risque pour l'autisme, à peu près un risque 30 fois plus élevé que la population en général et plus élevé que tout autre des facteurs connus de risque. De récentes recherches en génomique ont découvert que de nombreux enfants diagnostiqués dans le spectre de l'autisme ont d'autres mutations génétiques qui n'ont pas encore été désignées comme des syndromes nommés. Chacune de ces mutations est rare, mais dans l'ensemble, ils peuvent représenter de 10 à 20 pour cent ou plus de ce que nous avons appelé les autismes.
Les nouveaux articles publiés aujourd'hui dans « Nature » utilisent une approche appelée séquençage de l’ensemble de l’exome, cartographiant chaque base de l'ADN à travers l’exome -le 1,5 %du génome connu pour coder la protéine. http://fr.wikipedia.org/wiki/Exome Les trois groupes de recherche sont membres de l'Autism Sequencing Consortium (ASC), une équipe internationale de chercheurs de la génétique de l'autisme. Tous les trois regardent les mutations de novo ou spontanées, des changements dans la séquence d'ADN qui ne sont pas trouvés chez un des parents.
De récentes études de séquençage dans la population générale ont montré que chacun de nous diverge sur le plan génomique de nos parents - le processus de reproduction introduit une variation au-delà même du mélange aléatoire des génomes que nous héritons de maman et papa. Les gens atteints d'autisme et de schizophrénie sont beaucoup plus susceptibles d'avoir de nombreuses variantes du nombre de copies [CNV] de novo, parfois un million de bases d'ADN qui sont anormalement dupliquées ou supprimées et ne se trouvent pas dans l'un des parents.
Ces nouveaux rapports vont au-delà de la découverte précédente de variantes du nombre de copies de novo pour identifier des changements de base simples de novo associés à l'autisme. C'est difficile de naviguer car il y a tellement de ces changements en chacun de nous et la plupart de ces changements simples de base n'ont pas d'impact. Ces études ont essayé d'améliorer les chances de succès en se concentrant sur les individus issus de familles avec personne d'autre affecté (celles-ci sont appelées familles«simplex»), et parfois de comparer la personne avec autisme à un frère sans autisme. Les résultats sont intrigants.
Il n'y a pas de percée ni de gène unique qui serait une cause majeure de l'autisme. Mais le rôle de la génétique devient encore plus évidente lorsque ces changements de base simples sont considérées. Par exemple, une personne atteinte d'autisme est presque 6 fois plus susceptible d'avoir une variante fonctionnelle dans des gènes exprimés dans le cerveau. Sanders et autres estiment que jusqu'à 14 % des personnes touchées ont une telle variante du risque. Ces 14 % sont en plus des 10 à 20 % avec une variante du nombre de copies importante ou un syndrome génétique identifié. O'Roak et autres constatent que 39 % de ces variantes sont liées à une voie biochimique spécifique, importante pour les transmissions cérébrales. Et Neale et autres, tout en avertissant que l'effet net de tous ces changements laisse encore beaucoup du risque d'autisme inexpliqué, notent les rôles de quelques gènes spécifiques comme facteurs de risque véritables.
En prenant du recul à partir de ce flot d'information génomique, qu’est-ce ce qui est le plus important? Tout d'abord, ces rapports ainsi que les publications précédentes confirment que le risque génétique est à la fois complexe et considérable. Bien que les gènes individuels semblent conférer un risque limité, l'effet global des mutations spontanées de codage à travers le génome est maintenant estimé comme augmentant le risque d'autisme de 5 à 20 fois. Une génétique complexe ne signifie pas des effets modestes.
Deuxièmement, les types de petites et grandes modifications génétiques associées à l'autisme sont communs dans tout le monde. Le risque est conféré non pas par la taille de la mutation ou le nombre de mutations (nous en avons tous beaucoup) mais par l'emplacement. De plus en plus, nous voyons que l'interférence avec les gènes impliqués dans le développement des synapses confère un risque ; un changement similaire en amont ou en aval ne le fait pas.
Un troisième point nous ramène aux questions avec lesquelles nous avons démarré. Il est important de comprendre que des mutations de novo peuvent représenter les effets de l'environnement. En d'autres termes, les facteurs environnementaux peuvent causer des changements dans notre ADN qui peuvent augmenter le risque pour l'autisme et autres troubles. Un de ces articles indique que des changements spontanés ont quatre fois plus de chances d'apparaître dans l'ADN hérité du père et sont en corrélation avec l'âge paternel. Les cellules germinales du père, ses spermatozoïdes, parcourent tout au long de la vie. On peut supposer que, avec l'âge paternel, il y a un plus grand nombre de mutations spontanées et une plus grande probabilité que certaines auront une incidence sur les gènes à risque. Les facteurs et les expositions environnementaux peuvent conduire des spermatozoïdes à développer des mutations qui ne sont pas trouvées dans l'ADN somatique du père, ou cellule du corps, mais ces nouvelles mutations spontanées peuvent être transmises à la génération suivante, ce qui soulève le risque de développer l'autisme. Dans l’étude initiale de la relation entre l'autisme et l’âge paternel, les garçons atteints d'autisme étaient 6 fois plus susceptibles d'avoir un père dans la quarantaine que la vingtaine. Chez les filles atteintes d'autisme, cette différence est allée jusqu'à 17 fois. L'âge du père a, bien sûr, augmenté dans les dernières décennies. Cela n'explique pas l'augmentation de la prévalence de l'autisme, mais cela peut y contribuer.
L'autisme est-il génétique ou environnementale? Ces nouvelles études suggèrent qu'il peut être les deux. La Génétique ne permettra pas d'identifier les facteurs environnementaux, mais elle peut révéler quelques-uns des nombreux syndromes au sein du spectre autistique (comme dans d'autres troubles du développement neurologique), elle peut définir le risque (comme dans d'autres troubles médicaux), et elle devrait donner des indices sur la biologie de l'autisme (en révélant des cibles potentielles pour de nouveaux traitements). Ces trois nouveaux articles sur les mutations spontanées sont une étape importante dans un long voyage. En parallèle, nous devons trouver des facteurs environnementaux, tout en reconnaissant qu'il y aura beaucoup de causes pour les autismes et de nombreuses routes pour les trouver.
Enfin, un aperçu inévitable de ces nouveaux rapports, c'est que l'autisme, même génétique peut être spontané et non hérité dans le sens que l'un ou les deux parents seraient porteurs d'une forme réduite du syndrome. Peut-être que cette idée va enfin réduire l’héritage du «blâme sur les parents" perpétué depuis trop longtemps en l'absence de preuves scientifiques.
Thomas R. Insel, M.D., Directeur du National Institute of Mental Health (NIMH)
1 Geschwind DH. génétique des troubles du spectre autistique. Tendances Cogn Sci. 2011 Sep; 15 (9) :409-16. Epub 2011 août 18. PubMed s: 21855394.1
2 Sanders SJ, Murtha MT, Gupta AR, Murdoch JD, Raubeson MJ, Willsey AJ, Ercan-Sencicek AG, DiLullo NM, Parikshak NN, Stein JL, Walker MF, Ober GT, Teran NA, Song Y, El-P Fishawy, Murtha RC, Choi M, Overton JD, Bjornson RD, Carriero NJ, Meyer KA, K Bilguvar, SM Mane, Sestan N, Lifton RP, Günel M, K Roeder, Geschwind DH, Devlin B, l'État MW. Des mutations de novo révélés par l'ensemble de exome séquençage sont fortement associés à l'autisme. 5 avril 2012. Nature.
3 BJ O'Roak, Vives L, S Girirajan, Karakoc E, N Krumm, Coe BP, Levy R, Ko Un, Lee C, Smith JD, Turner EH, Stanaway IB, Vernot B, M malignes, Baker C, Reilly B , Akey JM, Borenstein E, Rieder MJ, Nickerson DA, Bernier R, J Shendure, Eichler EE. Exomes autisme sporadiques révèlent un réseau de protéines fortement interconnecté des mutations de novo. Nature. 5 avril 2012.
4 Neale BM, Kou Y, Liu L, Ma'ayan A, Samocha KE, Sabo A, Lin FC, Stevens C, Wang LS, Makarov V, Polak P, S Yoon, Maguire J, Crawford EL, Campbell NG, Geller et , Valladares O, C Schafer, Liu H, Zhao T, Cai G, J Lihm, Dannenfelser R, O Jabado, Peralta Z, U Nagaswamy, Muzny D, Reid JG, je Newsham, Wu Y, Lewis L, Han Y, Voight BF, Lim E, E Rossin, Kirby A, Flannick J, M Fromer, Shair K, T Fennell, Garimella K, E banques, Popeline R, S Gabriel, DePristo M, Wimbish JR, Boone BE, SE Levy, Betancur C, Sunyaev S, E Boerwinkle, Buxbaum JD, cuire EH, Devlin B, Gibbs RA, Roeder K, Schellenberg GD, Sutcliffe JS, Daly MJ. Les régularités et les taux de mutations de novo exoniques dans les troubles du spectre autistique. Nature. 5 avril 2012.
5 Reichenberg A, R Gross, Weiser M, M Bresnahan, Silverman J, S Harlap, Rabinowitz J, C Shulman, Malaspina D, G Lubin, Knobler HY, Davidson M, E. Susser avancement de l'âge paternel et l'autisme. Arc Gen Psychiatry. Sept. 2006; 63 (9) :1026-32. PubMed PMID: 16953005. http://www.nimh.nih.gov/about/director/2012/the-new-genetics-of-autism-why-environment-matters.shtml
