Gene-environment interactions in human health: case studies and strategies for developing new paradigms and research methodologies

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais  

Traduction du résumé, de l'introduction et de la partie consacrée au TSA

Front Genet. 2014 Aug 29;5:271. doi: 10.3389/fgene.2014.00271. eCollection 2014.

Interactions gènes-environnement dans la santé humaine: études de cas et stratégies pour développer de nouveaux paradigmes et des méthodologies de recherche

Jackson FL.

Author information

• Department of Biology and W. Montague Cobb Research Laboratory, Howard University Washington, DC, USA.

Abstract

THE SYNERGISTIC EFFECTS OF GENES AND THE ENVIRONMENT ON HEALTH ARE EXPLORED IN THREE CASE STUDIES: adult lactase persistence, autism spectrum disorders, and the metabolic syndrome, providing examples of the interactive complexities underlying these phenotypes. Since the phenotypes are the initial targets of evolutionary processes, understanding the specific environmental contexts of the genetic, epigenetic, and environmental changes associated with these phenotypes is essential in predicting their health implications. Robust databases must be developed on the local scale to deconstruct both the population substructure and the unique components of the environment that stimulate geographically specific changes in gene expression patterns. To produce these databases and make valid predictions, new, locally focused, and information-dense models are needed that incorporate data on evolutionary ecology, environmental complexity, local geographic patterns of gene expression, and population substructure.

Résumé

Les effets synergiques des gènes et l'environnement sur la santé sont explorés dans trois études de cas: persistance du lactase chez l'adulte, troubles du spectre autistique et syndrome métabolique, fournissant des exemples des complexités interactives qui soutendent ces phénotypes. Depuis que les phénotypes sont les objectifs initiaux des processus évolutifs, la compréhension des contextes environnementaux spécifiques de la génétique, l'épigénétique, et des changements environnementaux associés à ces phénotypes est essentielle pour prédire leurs conséquences sur la santé. De solides bases de données doivent être développées à l'échelle locale à déconstruire à la fois la sous-structure de la population et les composants uniques de l'environnement qui stimulent des changements spécifiques géographiquement dans les profils d'expression des gènes. Pour produire ces bases de données et faire des prédictions valides, des modèles d'informations denses, nouveaux, orientés localement sont nécessaires qui intègrent des données sur l'écologie évolutive, la complexité de l'environnement, les modèles géographiques locaux de l'expression des gènes, et la structure de la population.
 

PMID: 25221564

 

Introduction

The impact of gene–environment interactions in important human biological conditions affecting health are underappreciated due to a current imbalance in the knowledge needed to integrate and synthesize molecular, ecological, and sociocultural databases. In addition to the need for more precise data, there is also a great need for more specific interdisciplinary paradigms and research methodologies to identify and address these gene–environment interactions (Jackson, 2004). Environmental exposures of both high intensity and long duration are closely tied to health impacts. When these occur at the population level, such exposures can be of public health relevance. Even shorter exposures, however, can alter the signatures of epigenetic dysregulation in peripheral blood samples, within a few hours of environmental exposure (Baccarelli and Ghosh, 2012). Sustained behavioral and social processes and events can directly manipulate the epigenome and modulate the expression genome. Research on health risk assessment can benefit by developing ways to discern the differences in these effects.
L'impact des interactions gènes-environnement sur d'importantes conditions biologiques humaines portants qui influent sur la santé est sous-estimé en raison d'un déséquilibre dans les connaissances nécessaires pour intégrer et synthétiser les bases de données moléculaires, écologiques et socio-culturels. En plus de la nécessité de données plus précises, il y a aussi un grand besoin de paradigmes interdisciplinaires plus spécifiques et des méthodologies de recherche pour identifier et traiter ces interactions gènes-environnement (Jackson, 2004). 

Les expositions environnementales à la fois de haute intensité et de longue durée sont étroitement liées aux effets sur la santé. Lorsque ceux-ci se produisent au niveau de la population, ces expositions peuvent être pertinents pour la santé publique. Même les expositions plus courtes, cependant, peuvent modifier les signatures par dérèglement épigénétique dans des échantillons de sang périphérique, à quelques heures de l'exposition environnementale (Baccarelli et Ghosh, 2012). Les processus et les événements comportementaux et sociaux prolongés peuvent manipuler directement l'épigénome et moduler le génome d'expression. La recherche sur l'évaluation des risques pour la santé peut en tirer profit en développant des façons de discerner les différences entre ces effets.
 

CASE STUDY: AUTISM SPECTRUM DISORDERS (ASDs): ENVIRONMENTAL COMPLEXITY AND DYNAMISM IN GENE EXPRESSION

ÉTUDE DE CAS: LES TROUBLES DU SPECTRE AUTISTIQUE (TSA): complexité de l'environnement et dynamisme de l'expression génétique 

One of the most poignant examples of environment interactions influencing important clinical abnormalities are the autism spectrum disorders (ASDs). ASDs are a complex group of neurodevelopment disorders, which are still poorly understood (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). ASDs typically appear before 3 years of age, and affect the brain’s normal development of social and communication skills. ASDs appear to be rising in frequency and are refractory to current treatments. In 2008, the overall estimated prevalence of ASDs was 11.3 per 1,000 (one in 88) children aged 8 years. Overall ASD prevalence estimates varied widely geographically and ASD prevalence estimates also varied widely by sex and by biosocial/ethnic group (Centers for Disease Control and Prevention, 2012).

Un des exemples les plus poignants des interactions de l'environnement qui influent sur les anomalies cliniques importants sont les troubles du spectre autistique (TSA). Les TSA sont un groupe complexe de troubles du développement neurologique, qui sont encore mal connus (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). Les TSA apparaissent typiquement avant 3 ans, et affectent le développement normal du cerveau pour les compétences sociales et de communication. Les TSA semblent augmenter en fréquence et sont réfractaires aux traitements actuels. En 2008, la prévalence globale estimée des TSA était de 11,3 par 1.000 (1 pour 88) chez les enfants âgés de 8 ans. Les estimations globales de la prévalence des TSA varient considérablement sur ​​le plan géographique et estimations de la prévalence TSA varient beaucoup selon le sexe et le groupe ethnique / biosociale (Centers for Disease Control and Prevention, 2012). 

From studies of both monozygotic and dizygotic twins, it is evident that identical twins are much more likely than fraternal twins or siblings to both have autism. Similarly, language abnormalities are more common in relatives of autistic children. Chromosomal abnormalities and other neurological problems are also more common in families with autism. Genetic factors clearly play a role as well in ASDs. Some of the recently proposed genetic factors in ASDs include DRD2 and PPP1R1B in males (Hettinger et al., 2012), chromosomal (Yang et al., 2012), copy number variations in candidate genes (Griswold et al., 2012), microRNAs (miRNAs) associated with brain development and maturation (Mellios and Sur, 2012), gene-disrupting mutations (nonsense, splice site, and frame shifts; Iossifov et al., 2012), deficient GABA neurotransmission (Mendez et al., 2012), and functional mutations in postsynaptic scaffolding proteins at excitatory synapses (Ting et al., 2012).

A partir d'études de jumeaux à la fois monozygotes et dizygotes, il est évident que les jumeaux identiques sont beaucoup plus susceptibles que les faux jumeaux ou que les frères et sœurs d'avoir un autisme. De même, les anomalies linguistiques sont plus fréquentes chez les parents d'enfants autistes. Les anomalies chromosomiques et d'autres problèmes neurologiques sont également plus fréquents dans les familles avec autisme. Les facteurs génétiques jouent clairement un rôle aussi dans les TSA. Certains des facteurs génétiques récemment proposés dans les TSA comprennent DRD2 et PPP1R1B chez les hommes (Hettinger et al., 2012), des anomalies chromosomiques (Yang et al., 2012), des variations du nombre de copies dans des gènes candidats (Griswold et al., 2012), des microARN (miARN) associés au développement du cerveau et de la maturation (Mellios et Sur, 2012), des mutations génétiques perturbatrices (non-sens, site d'épissage, et des décalages de cadre; Iossifov et al, 2012.), des neurotransmissions déficientes du GABA (Mendez et al, 2012.) et des mutations fonctionnelles des protéines d'échafaudage post-synaptiques excitatrices au niveau des synapses (Ting et al., 2012). 

Extensive research has been so far unable to explain the etiology of ASDs, whereas a growing body of evidence suggests that the involvement of local environmental exposures to specific, potent bioactive factors plays a major role. Phthalates, given their extensive use and their persistence, are ubiquitous environmental contaminants implicated in the etiology of ASDs. These are endocrine-disrupting chemicals suspected to interfere with neurodevelopment. Therefore, they represent interesting candidate environmental risk factors for ASDs pathogenesis (Testa et al., 2012). Some other recently suggested environmental triggers for ASDs include prenatal ethanol exposure (Middleton et al., 2012), mercury poisoning, changes in the digestive tract, diet (Pennesi and Klein, 2012), oxidative stress (Frustaci et al., 2012), maternal fever during pregnancy (Zerbo et al., 2012), paternal age (Eriksson et al., 2012; Iossifov et al., 2012), inadequate breast feeding (Al-Farsi et al., 2012), and persistent exposure to organic polybrominated diphenyl ethers (PBDEs) used in commercial flame retardants (Woods et al., 2012).

Des recherches approfondies ont été jusqu'à présent incapables d'expliquer l'étiologie des TSA, alors qu'un nombre croissant de preuves suggèrent que la participation des expositions environnementales locales à des facteurs bioactifs spécifiques, puissants joue un rôle majeur. Les phtalates, compte tenu de leur large utilisation et leur persistance, sont des contaminants environnementaux omniprésents impliqués dans l'étiologie des TSA. Ce sont des produits chimiques perturbant le système endocrinien soupçonnés d'interférer avec le développement neurologique. Par conséquent, ils représentent des facteurs de risque environnementaux candidats intéressants pour pathogenèse des TSA (Testa et al., 2012). D'autres déclencheurs environnementaux récemment proposés pour les TSA comprennent l'exposition à l'éthanol prénatal (Middleton et al., 2012), l'empoisonnement au mercure, les changements dans le tube digestif, l'alimentation (Pennesi et Klein, 2012), le stress oxydatif (Frustaci et al., 2012), la fièvre maternelle pendant la grossesse, l'âge paternel (Zerbo et al, 2012.) (Eriksson et al, 2012;.. Iossifov et al, 2012), l'alimentation au sein inadéquate (. alFarsi et al, 2012), et l'exposition persistante aux polybromodiphényléthers (PBDE) utilisés dans les  agents ignifuges bromés commerciaux (Woods et al., 2012). 

Overall, the behavioral polytypism associated with ASDs suggests that an array of genetic and environmental factors influence the individual autism phenotype [see Buchholz et al. (2013)]. The problem for scientists working on ASDs is that this spectrum of disorders are rarely diagnosed in children younger than 2 years, since diagnosis is based entirely on behavioral tests (Frustaci et al., 2012). Changes in the epigenome (Rangasamy et al., 2013) can serve as indicators of these gene–environmental interactions and help clarify the contributions of each set of factors (individually and interactively) to autism [see Hall and Kelley (2013)].

Dans l'ensemble, les polytypismes comportementaux associés au TSA suggèrent qu'un ensemble de facteurs génétiques et environnementaux influent sur le phénotype de l'autisme individuel [voir Buchholz et al. (2013)]. Le problème pour les scientifiques travaillant sur le TSA est que ce spectre de troubles est rarement diagnostiqué chez les enfants de moins de 2 ans, puisque le TSA repose entièrement sur des tests comportementaux (Frustaci et al., 2012). Les changements dans l'épigénome (Rangasamy et al., 2013) peuvent servir d'indicateurs de ces interactions gènes environnement et aider à clarifier les contributions de chaque ensemble de facteurs (individuellement et de manière interactive) à l'autisme [voir Hall et Kelley (2013)]. 

As mentioned, environmental factors that mediate epigenetic changes appear to play a strong role in the etiology of ASDs (Ladd-Acosta et al., 2013). Unbiased investigations of a multitude of novel candidate genes encoding nuclear factors implicated in chromatin remodeling, histone demethylation, histone variants, and chromatin alterations suggest that DNA methylation underlies many neurodevelopmental aberrations, including the ASDs (LaSalle, 2013a). Additionally, long non-coding RNA (lncRNAs) contribute to ASDs risk (Wilkinson and Campbell, 2013). Future analyses of these non-coding RNAs as well as studies of a variety of epigenetic modifications around genetic risk factors augmented with quantified measures of environmental exposures and methylome analyses are expected to be important for understanding the complex etiology of autism (Hu, 2013; LaSalle, 2013b).

Comme mentionné, les facteurs environnementaux qui interviennent dans les changements épigénétiques semblent jouer un rôle important dans l'étiologie des TSA (LaddAcosta et al., 2013). Des enquêtes impartiales sur une multitude de nouveaux gènes candidats codant pour des facteurs nucléaires impliqués dans le remodelage de la chromatine, la déméthylation des histones , les variants des histones, et les modifications de la chromatine suggèrent que la méthylation de l'ADN est à la base de nombreuses aberrations du développement neurologique, y compris dans les TSA (LaSalle, 2013a).  

En outre, les ARN longs non-codant (lncRNAs) contribuent au risque de TSA (Wilkinson et Campbell, 2013). Les futures analyses de ces ARN non-codants ainsi que des études d'une variété de modifications épigénétiques autour de facteurs de risque génétiques augmentés par des mesures quantifiées des expositions environnementales et des analyses du méthylome devraient être importantes pour la compréhension de l'étiologie complexe de l'autisme (Hu, 2013; LaSalle , 2013b).

 

P-4three cases of alcoholism with autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Alcohol Alcohol. 2014 Sep;49 Suppl 1:i54. doi: 10.1093/alcalc/agu054.4.

3 cas d'alcoolisme avec un trouble du spectre autistique

Tabata K, Yoshida T, Naoe J.

Author information

• Medical Office, Asahikawa Keisenkai Hospital, Japan.

Abstract

INTRODUCTION:

The relationship between alcoholism and autism spectrum disorder (ASD) has been the subject of much recent research. We report herein three patients with alcoholism and a history of ASD.
La relation entre le trouble du spectre autistique (TSA) et l'alcoolisme  a fait l'objet de beaucoup de recherches récentes. Nous rapportons ici le cas de trois patients souffrant d'alcoolisme et ayant un TSA. 

ETHICAL CONSIDERATIONS:

Consent was directly obtained from Patients 1 and 2. Care was taken to protect the identities of all three patients.

CASE REPORTS:

Patient 1 was a 34-year-old man. From adolescence onwards,he had few friends and tended to isolate himself. At 21 years old, he began drinking alcohol due to the stress of interpersonal communication. At 29 years old, he was admitted with alcohol withdrawal symptoms. Post-discharge, no relapse has occurred. ASD was confirmed on psychological testing. Patient 2 was a 38-year-old man with a long-term history of anthropophobia. He entered employment at the age 19, but quit employment at age 30 due to the stress of interpersonal communication. After turning to alcohol in order to reduce anxiety, he became an alcoholic. He was admitted at 36 years old. Post-discharge, no relapse has occurred. ASD was confirmed on psychological testing. Patient 3 was a 28-year-old woman with a long-term history of stranger anxiety. She began drinking excessively in order to reduce the stress of interpersonal communication. At 26 years old, she was admitted for alcohol epilepsy. Post-discharge, no relapse has occurred. ASD was confirmed on psychological testing.

DISCUSSION:

The following characteristics were common to all three patients: ASD; interpersonal communication disorder from a young age; development of alcoholism at a young age; and no difficulty maintaining abstinence after successfully quitting. In connection with alcohol consumption, ASD traits, including strong preferences, obsessive-compulsive behaviors, and stereotypies, reportedly result in early addiction, but also work favorably to enable maintained abstinence. These characteristics are consistent with the present patients. The identification of a history of ASD is important for the successful management of alcoholism.
Les caractéristiques suivantes sont communes aux trois patients: TSA; trouble de la communication interpersonnelle à partir d'un jeune âge; le développement de l'alcoolisme à un jeune âge; et pas de difficulté à maintenir l'abstinence avec succès après avoir arrêté.
Dans le cadre de la consommation d'alcool, les traits TSA, incluant de fortes préférences, des troubles obsessionnels-compulsifs et des stéréotypies, rapportés résultent en une addiction précoce, mais aussi concourent favorablement à la capacité de rester abstinent.
Ces caractéristiques sont compatibles avec les présents patients.  
L'identification d'un TSA est importante pour la bonne gestion de l'alcoolisme. 


© The Author 2014. Medical Council on Alcohol and Oxford University Press. All rights reserved.

PMID: 25221235

De novo TBR1 mutations in sporadic autism disrupt protein functions

Traduction: G.M.

Nat Commun. 2014 Sep 18;5:4954. doi: 10.1038/ncomms5954.

Des mutations de novo TBR1 dans l'autisme sporadique perturbent les fonctions des protéines

Deriziotis P¹, O'Roak BJ², Graham SA¹, Estruch SB¹, Dimitropoulou D¹, Bernier RA³, Gerdts J³, Shendure J⁴, Eichler EE⁵, Fisher SE⁶.

Author information

• ¹Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands.
• ²1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Department of Molecular and Medical Genetics, Oregon Health &Science University, Portland, Oregon 97239, USA.
• ³Department of Psychiatry and Behavioural Sciences, University of Washington, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁴Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁵1] Department of Genome Sciences, University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington 98195, USA [2] Howard Hughes Medical Institute, Seattle, Washington 98195, USA.
• ⁶1] Language and Genetics Department, Max Planck Institute for Psycholinguistics, Nijmegen 6525XD, The Netherlands [2] Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Nijmegen 6525EN, The Netherlands.

Abstract

Next-generation sequencing recently revealed that recurrent disruptive mutations in a few genes may account for 1% of sporadic autism cases. Coupling these novel genetic data to empirical assays of protein function can illuminate crucial molecular networks. 
Le séquençage de nouvelle génération a récemment révélé que les mutations perturbatrices récurrentes dans quelques gènes peuvent représenter 1% des cas d'autisme sporadiques. Le couplage de ces données génétiques originales aux tests empiriques de la fonction de la protéine peut éclairer les réseaux moléculaires essentiels.
 
Here we demonstrate the power of the approach, performing the first functional analyses of TBR1 variants identified in sporadic autism. De novo truncating and missense mutations disrupt multiple aspects of TBR1 function, including subcellular localization, interactions with co-regulators and transcriptional repression. Missense mutations inherited from unaffected parents did not disturb function in our assays. We show that TBR1 homodimerizes, that it interacts with FOXP2, a transcription factor implicated in speech/language disorders, and that this interaction is disrupted by pathogenic mutations affecting either protein. 

These findings support the hypothesis that de novo mutations in sporadic autism have severe functional consequences. Moreover, they uncover neurogenetic mechanisms that bridge different neurodevelopmental disorders involving language deficits.
Ces résultats soutiennent l'hypothèse que les mutations de novo dans l'autisme sporadique ont des conséquences fonctionnelles graves. En outre, ils mettent en évidence les mécanismes neurogénétiques qui font le lien entre les différents troubles neurodéveloppementaux impliquant des troubles du langage. 

PMID: 25232744

B-43 Diagnostic Challenges and Educational Planning in Autism

Traduction: G.M.

Arch Clin Neuropsychol. 2014 Sep;29(6):552. doi: 10.1093/arclin/acu038.131.

Défis du diagnostic B-43 et planification de l'éducation dans l'autisme

Danov R.

Abstract

OBJECTIVE:

New diagnostic criteria of Autism and the prevalence of Autism are raising a lot of questions. Parents, educators and medical professionals are searching for answers to determine which child should be diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD) and qualify for related services. Neuropsychologists are in a unique position to help differentiate ASD from other developmental disorders using objective neuropsychological (NP) tools to elicit and accurately measure deficits and strengths.
De nouveaux critères de diagnostic de l'autisme et de la prévalence de l'autisme soulèvent beaucoup de questions. Les parents, les éducateurs et les professionnels de la santé sont à la recherche de réponses pour déterminer quels enfants devraient être diagnostiqués avec un trouble du spectre autistique (TSA) et bénéficier des services idoines. Les neuropsychologues sont dans une position unique pour aider à différencier TSA d'autres troubles du développement à l'aide d'outils  neuropsychologiques objectifs (NP) pour repérer et mesurer avec précision les déficits et les points forts.

METHOD:

Case A: A 4 year-old boy with developed language and academic skills and absence of repetitive movements experiences behavioral difficulties in school. Pediatrician diagnosed ADHD. NP testing revealed mild deficits in social communication and interaction and rigid thinking, which contribute to his behavioral problems. Case B: A 4 year-old girl with language delay, hyperactivity and diminishing repetitive behaviors experienced difficulty completing classwork. Neurologist diagnosed ADHD with language delay. NP assessment revealed deficits in language, motor, and social interaction, but normal academic skills. Both children met criteria for ASD.

Cas A: Un garçon de 4 ans avec un langage développé et des compétences académiques et l'absence de mouvements répétitifs éprouve des difficultés de comportement à l'école. Un pédiatre a diagnostiqué un TDAH. Les tests NP ont révélé des déficits légers en communication et en interaction sociale et une pensée rigide, qui contribuent à ses problèmes de comportement.  
Cas B: à 4 ans, une fillete avec un retard de langage, de l'hyperactivité et une diminution des comportements répétitifs connait des difficultés à terminer son travail en classe. Le neurologue a diagnostiqué un TDAH avec un retard de langage. Les évaluations NP ont révélé des déficits du langage, de motricité, des interactions sociales, mais des compétences académiques normales. Les deux enfants ont rencontré les critères pour les TSA.

RESULTS:

Case A: Testing revealed superior intellect, above-average academic skills, and mild but wide-spread social deficits. Child was placed in a mainstream class with Autism-related services. Case B: She scored well on early-reading and math tasks but IQ score was low due to hyperactivity and poor social interaction. She qualified for Autism-related services to support her development.
Cas A: Les tests ont révélé une intelligence supérieure, des compétences scolaires supérieures à la moyenne, et des déficits sociaux doux mais très répandus. L'enfant a été placé dans une classe ordinaire avec des services liés à l'autisme.  
Cas B: Elle a été performante dans la lecture précoce et dans les tâches mathématiques mais le QI est faible en raison de l'hyperactivité et de l'interaction sociale pauvre. Elle a été retenue pour les services liés à l'autisme pour soutenir son développement. 

CONCLUSION(S):

NP assessment is critical for ASD diagnosis and selection of services. Neuropsychologists can elicit some symptoms and developmental strengths, which otherwise are not readily observed by teachers or pediatricians, to diagnose ASD and aide in educational planning.
L'évaluation neuropsychologique est essentielle pour le diagnostic et le choix des services de TSA. 
Les neuropsychologues peuvent obtenir certains symptômes et points forts de développement, qui, autrement, ne sont pas facilement observables par les enseignants ou les pédiatres, pour diagnostiquer le TSA et aider à la planification de l'éducation.

PMID: 25176793

Differentiating neural reward responsiveness in autism versus ADH

Traduction: G.M.

Dev Cogn Neurosci. 2014 Aug 17;10C:104-116. doi: 10.1016/j.dcn.2014.08.003. [Epub ahead of print]

Différenciation neuronale  de la  réactivité à la récompense dans l'autisme par rapport  au TDAH

Kohls G¹, Thönessen H², Bartley GK³, Grossheinrich N², Fink GR⁴, Herpertz-Dahlmann B⁵, Konrad K⁶.

Author information

• ¹Child Neuropsychology Section, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Germany; Cognitive Neurology Section, Institute of Neuroscience and Medicine, Research Centre, Jülich, Germany. Electronic address: gkohls@ukaachen.de
• ²Child Neuropsychology Section, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Germany.
• ³Center for Autism Research, The Children's Hospital of Philadelphia, USA.
• ⁴Cognitive Neurology Section, Institute of Neuroscience and Medicine, Research Centre, Jülich, Germany; Department of Neurology, University Hospital Cologne, Germany.
• ⁵Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Germany; JARA Translational Brain Medicine, Germany.
• ⁶Child Neuropsychology Section, Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Germany; Cognitive Neurology Section, Institute of Neuroscience and Medicine, Research Centre, Jülich, Germany; Department of Child and Adolescent Psychiatry, Psychosomatics and Psychotherapy, RWTH Aachen University, Germany; JARA Translational Brain Medicine, Germany.

Abstract

Although attention deficit hyperactivity disorders (ADHD) and autism spectrum disorders (ASD) share certain neurocognitive characteristics, it has been hypothesized to differentiate the two disorders based on their brain's reward responsiveness to either social or monetary reward. Thus, the present fMRI study investigated neural activation in response to both reward types in age and IQ-matched boys with ADHD versus ASD relative to typically controls (TDC). A significant group by reward type interaction effect emerged in the ventral striatum with greater activation to monetary versus social reward only in TDC, whereas subjects with ADHD responded equally strong to both reward types, and subjects with ASD showed low striatal reactivity across both reward conditions. Moreover, disorder-specific neural abnormalities were revealed, including medial prefrontal hyperactivation in response to social reward in ADHD versus ventral striatal hypoactivation in response to monetary reward in ASD. Shared dysfunction was characterized by fronto-striato-parietal hypoactivation in both clinical groups when money was at stake. Interestingly, lower neural activation within parietal circuitry was associated with higher autistic traits across the entire study sample. In sum, the present findings concur with the assumption that both ASD and ADHD display distinct and shared neural dysfunction in response to reward.

Résumé

Bien que les troubles déficitaires de l'attention avec hyperactivité (TDAH) et les troubles du spectre autistique (TSA) partagent certaines caractéristiques neurocognitives, il a été émis l'hypothèse de différencier les deux troubles en fonction de  la réactivité  de  leur cerveau à la récompense soit sociale soit  pécuniaire. Ainsi, la présente étude avec IRMf enquête sur l'activation de neurones en réponse à ces deux types de récompense chez des garçons appariés e âge et en Q.I. avec TDAH par rapport au TSA en comparaison à un groupe contrôle typique (TDC).
Un groupe significatif par l'effet de l'interaction selon le type de récompense a émergé dans le striatum ventral avec une plus grande activation pour la récompense monétaire contre la récompense sociale uniquement dans le groupe TDC, tandis que les sujets avec TDAH ont répondu également fortement aux deux types de récompense, et les sujets avec TSA ont montré une faible réactivité striatal pour les deux types de récompenses.
En outre, des anomalies neurales spécifiques aux troubles ont été révélées, y compris une hyperactivation médio-préfrontale en réponse à une récompense sociale dans le TDAH par rapport à l'hypoactivation du stratium ventral  en réponse à une récompense pécuniaire dans les TSA.
Une dysfonction partagée a été caractérisée par l'hypoactivation fronto-striato-pariétale dans les deux groupes cliniques lorsque de l'argent était en jeu. Fait intéressant, une plus faible activation des neurones dans les circuits pariétaux a été associée à des traits autistiques plus importants à travers l'ensemble de l'échantillon de l'étude.
En somme, les présents résultats concordent avec l'hypothèse que le TSA et le TDAH montrent tous les deux un dysfonctionnement neuronal distincte et partagée en réponse à une récompense.

Copyright © 2014 The Authors. Published by Elsevier Ltd.. All rights reserved.

PMID: 25190643

Classification of children with autism spectrum disorder by sensory subtype: a case for sensory-based phenotypes

Traduction: G.M.

Autism Res. 2014 Jun;7(3):322-33. doi: 10.1002/aur.1368. Epub 2014 Mar 17.

Classification des enfants avec troubles du spectre autistique par sous-type sensoriel: un cas pour les phénotypes sensoriels

Lane AE¹, Molloy CA, Bishop SL.

Author information

• ¹School of Health Sciences, University of Newcastle, Callaghan, New South Wales, Australia.

Abstract

This study examines whether sensory differences can be used to classify meaningful subgroups of children with autism spectrum disorder (ASD). Caregivers of children with ASD aged 2-10 years (n = 228) completed the Short Sensory Profile. Model-based cluster analysis was used to extract sensory subtypes. The relationship of these subtypes to age, gender, autism symptom severity, and nonverbal intelligence quotient (IQ) was further explored. 
Cette étude examine si les différences sensorielles peuvent être utilisées pour classer les sous-groupes significatifs d'enfants avec des troubles du spectre autistique (TSA). Des fournisseurs de soins qui s'occupent d'enfants avec TSA âgés de 2 à 10 ans (n = 228) ont complété le profil sensoriel court Short Sensory Profile. L'analyse par partitionnement des données a été utilisée pour extraire les sous-types sensoriels.  
La relation de ces sous-types à l'âge, au sexe, à la gravité des symptômes autistiques , au quotient intellectuel non verbal (QI) a été étudiée plus avant. 

Four distinct sensory subtypes were identified: (a) sensory adaptive; (b) taste smell sensitive; (c) postural inattentive; and (d) generalized sensory difference. The sensory subtypes differ from each other on two dimensions: (a) the severity of reported sensory differences; and (b) the focus of differences across auditory, taste, smell, vestibular and proprioceptive domains. Examination of the clinical features of each subtype reveals two possible mechanisms of sensory disturbance in autism: (a) sensory hyperreactivity; and (b) difficulties with multisensory processing. Further, the sensory subtypes are not well explained by other variables such as age, gender, IQ, and autism symptom severity. 
Quatre sous-types sensoriels distincts ont été identifiés: 
(a) adaptation sensorielle;  
(b) sensibilité au goût à l'odeur;  
(c) inattention posturale et 
(d) différence sensorielle généralisée. 
Les sous-types sensoriels diffèrent l'une de l'autre sur deux dimensions:  
(a) les gravité des différences sensorielles rapportés; et  
(b) la focalisation des différences entre les domaines auditif, gustatif, olfactif, vestibulaire et proprioceptif. L'examen des caractéristiques cliniques de chaque sous-type révèle deux mécanismes possibles de perturbation sensorielle dans l'autisme: 
(a) l'hyperréactivité sensorielle; et 
(b) des difficultés avec le traitement multisensoriel. 
En outre, les sous-types sensoriels ne sont pas bien expliqués par d'autres variables telles que l'âge, le sexe, le QI et la sévérité des symptômes autistiques. 

We conclude that classification of children using sensory differences offers a promising method by which to identify phenotypes in ASD. Sensory-based phenotypes may be useful in identifying behavioral features responsive to specific interventions thereby improving intervention effectiveness. Further validation of the sensory-based phenotypes by establishing neural and physiological correlates is recommended.
Nous concluons que la classification des enfants en utilisant les différences sensorielles propose une méthode prometteuse permettant d'identifier les phénotypes dans les TSA.  
Les phénotypes fondés sur la sensorialité peuvent être utiles pour identifier les caractéristiques comportementales en réponse à des interventions spécifiques, améliorant ainsi l'efficacité de l'intervention. D'autres validations des phénotypes fondés sur la sensorialité en établissant des corrélats neuronaux et physiologiques sont recommandées.

© 2014 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 24639147

The Relationship Between Auditory Processing and Restricted, Repetitive Behaviors in Adults with Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

J Autism Dev Disord. 2014 Sep 2.

La relation entre traitement auditif et comportements restreints et répétitifs chez les adultes avec des troubles du spectre autistique

Kargas N¹, López B, Reddy V, Morris P.

Author information

• ¹Autism Research Network, Department of Psychology, University of Portsmouth, King Henry Building, Portsmouth, Hampshire, PO1 2DY, UK, Niko.Kargas@port.ac.uk

Abstract

Current views suggest that autism spectrum disorders (ASDs) are characterised by enhanced low-level auditory discrimination abilities. Little is known, however, about whether enhanced abilities are universal in ASD and how they relate to symptomatology. We tested auditory discrimination for intensity, frequency and duration in 21 adults with ASD and 21 IQ and age-matched controls. Contrary to predictions, there were significant deficits in ASD on all acoustic parameters. The findings suggest that low-level auditory discrimination ability varies widely within ASD and this variability relates to IQ level, and influences the severity of restricted and repetitive behaviours (RRBs). We suggest that it is essential to further our understanding of the potential contributing role of sensory perception ability on the emergence of RRBs.

Résumé

Les points de vue actuelles suggèrent que les troubles du spectre autistique (TSA) sont caractérisés par un accroissement des capacités de discrimination auditives de bas niveau . On en sait peu, cependant, quant à savoir si les capacités accrues sont universelles dans les TSA et comment elles se rapportent à la symptomatologie.  
Nous avons testé la discrimination auditive du point de vue de l'intensité, la fréquence et la durée chez 21 adultes avec TSA et 21 adultes contrôles appariés en QI et en âge.
Contrairement aux prévisions, il y avait des déficits importants dans les TSA sur tous les paramètres acoustiques.   
Les résultats suggèrent que la capacité discrimination auditive de bas niveau varie largement au sein des TSA et cette variabilité concerne le niveau de QI, et influe sur la gravité des comportements restreints et répétitifs (ORR).  
Nous estimons qu'il est essentiel d'approfondir notre compréhension du rôle contributif potentiel des capacités de perception sensorielle sur l'émergence des ORR.

 PMID: 25178987

Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article

PLoS Genet. 2014 Sep 4;10(9):e1004580. doi: 10.1371/journal.pgen.1004580. eCollection 2014.

Méta-analyse des mutations SHANK dans les troubles du spectre autistique: un gradient de la sévérité des déficiences cognitives

Leblond CS¹, Nava C², Polge A³, Gauthier J⁴, Huguet G¹, Lumbroso S³, Giuliano F⁵, Stordeur C⁶, Depienne C², Mouzat K³, Pinto D⁷, Howe J⁸, Lemière N¹, Durand CM¹, Guibert J¹, Ey E¹, Toro R¹, Peyre H⁹, Mathieu A¹, Amsellem F¹⁰, Rastam M¹¹, Gillberg IC¹², Rappold GA¹³, Holt R¹⁴, Monaco AP¹⁴, Maestrini E¹⁵, Galan P¹⁶, Heron D¹⁷, Jacquette A¹⁸, Afenjar A¹⁷, Rastetter A², Brice A², Devillard F¹⁹, Assouline B²⁰, Laffargue F²¹, Lespinasse J²², Chiesa J²³, Rivier F²⁴, Bonneau D²⁵, Regnault B²⁶, Zelenika D²⁷, Delepine M²⁷, Lathrop M²⁷, Sanlaville D²⁸, Schluth-Bolard C²⁸, Edery P²⁸, Perrin L²⁹, Tabet AC²⁹, Schmeisser MJ³⁰, Boeckers TM³⁰, Coleman M³¹, Sato D⁸, Szatmari P⁸, Scherer SW⁸, Rouleau GA³², Betancur C³³, Leboyer M³⁴, Gillberg C³⁵, Delorme R³⁶, Bourgeron T³⁷.

Author information

Abstract

SHANK genes code for scaffold proteins located at the post-synaptic density of glutamatergic synapses. In neurons, SHANK2 and SHANK3 have a positive effect on the induction and maturation of dendritic spines, whereas SHANK1 induces the enlargement of spine heads. Mutations in SHANK genes have been associated with autism spectrum disorders (ASD), but their prevalence and clinical relevance remain to be determined. 
Les gènes SHANK codent pour des protéines d'échafaudage situés dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. Dans les neurones, SHANK2 et SHANK3 ont un effet positif sur l'induction et la maturation des épines dendritiques, alors que SHANK1 induit l'élargissement de la tête de la colonne vertébrale. Des mutations dans les gènes SHANK ont été associées à des troubles du spectre autistique (TSA), mais leur prévalence et la pertinence clinique reste à déterminer.  
 
Here, we performed a new screen and a meta-analysis of SHANK copy-number and coding-sequence variants in ASD. Copy-number variants were analyzed in 5,657 patients and 19,163 controls, coding-sequence variants were ascertained in 760 to 2,147 patients and 492 to 1,090 controls (depending on the gene), and, individuals carrying de novo or truncating SHANK mutations underwent an extensive clinical investigation. Copy-number variants and truncating mutations in SHANK genes were present in ∼1% of patients with ASD: mutations in SHANK1 were rare (0.04%) and present in males with normal IQ and autism; mutations in SHANK2 were present in 0.17% of patients with ASD and mild intellectual disability; mutations in SHANK3 were present in 0.69% of patients with ASD and up to 2.12% of the cases with moderate to profound intellectual disability. 

In summary, mutations of the SHANK genes were detected in the whole spectrum of autism with a gradient of severity in cognitive impairment. Given the rare frequency of SHANK1 and SHANK2 deleterious mutations, the clinical relevance of these genes remains to be ascertained. In contrast, the frequency and the penetrance of SHANK3 mutations in individuals with ASD and intellectual disability-more than 1 in 50-warrant its consideration for mutation screening in clinical practice. 
En résumé, des mutations des gènes de SHANK ont été détectés dans l'ensemble du spectre autististique avec un gradient par  gravité dans la déficience cognitive. Compte tenu de la fréquence rare des mutations délétères de SHANK1 et SHANK2, la pertinence clinique de ces gènes reste à déterminer. En revanche, la fréquence et la pénétrance des mutations de SHANK3 chez les personnes avec autisme et une déficience intellectuelle, soit plus de 1 sur 50 justifient l'examen pour le dépistage de la mutation dans la pratique clinique.

PMID: 25188300