Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: A proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study

Traduction: J.V.

Améliorer la perception des émotions du visage dans l'autisme avec le  diurétique bumétanide: Une étude pilote d'imagerie cérébrale fonctionnelle et comportementale faisant la preuve du concept

1.     Nouchine Hadjikhani1,2

2.     Nicole R Zürcher1

3.     Ophelie Rogier3

4.     Torsten Ruest3

5.     Loyse Hippolyte3

6.     Yehezkel Ben-Ari4

7.     Eric Lemonnier5

1.     ¹MGH/HST Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, USA; EPFL, Switzerland

2.     ²Gillberg Neuropsychiatric Center, Gothenburg, Sweden

3.     ³EPFL, Switzerland

4.     ⁴INMED, France

5.     ⁵Université de Brest, France

1.     Nouchine Hadjikhani, MGH/HST Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, 149, 13th Street, Charlestown, MA 02129, USA. Email:nouchine@nmr.mgh.harvard.edu

 

Des observations cliniques ont montré que les benzodiazépines agissant sur les GABA exercent des effets excitateurs paradoxaux dans l'autisme, ce qui suggère un niveau intracellulaire de chlore élevé (Cl-) _i et une action excitatrice du GABA. Dans une étude randomisée en double aveugle précédente, nous avons montré que le diurétique bumétanide importateur antagoniste du chlore NKCC1- ce qui le fait diminuer(Cl-) _i et renforce l'inhibition GABAergique - réduit la sévérité des symptômes de l'autisme. Ici, nous rapportons les résultats d'une étude pilote essai ouverte dans laquelle nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et les tests neuropsychologiques afin de déterminer les effets du traitement de bumétanide pendant 10 mois chez des adolescents et des jeunes adultes avec autisme. Nous montrons que le traitement avec bumétanide améliore la reconnaissance des émotions et améliore l'activation des régions du cerveau impliquées dans la perception sociale et émotionnelle au cours de la perception des émotions du visage. L'amélioration du traitement des émotions par le bumétanide renforce l'utilité du bumétanide comme un traitement prometteur pour améliorer les interactions sociales dans l'autisme.

 

 

Abstract

Clinical observations have shown that GABA-acting benzodiazepines exert paradoxical excitatory effects in autism, suggesting elevated intracellular chloride (Cl–)_i and excitatory action of GABA. In a previous double-blind randomized study, we have shown that the diuretic NKCC1 chloride importer antagonist bumetanide, that decreases (Cl–)_i and reinforces GABAergic inhibition, reduces the severity of autism symptoms. Here, we report results from an open-label trial pilot study in which we used functional magnetic resonance imaging and neuropsychological testing to determine the effects of 10 months bumetanide treatment in adolescents and young adults with autism. We show that bumetanide treatment improves emotion recognition and enhances the activation of brain regions involved in social and emotional perception during the perception of emotional faces. The improvement of emotion processing by bumetanide reinforces the usefulness of bumetanide as a promising treatment to improve social interactions in autism.

Publié en ligne le 16/12/2013

Revue « Autism »

A novel computational biostatistics approach implies impaired dephosphorylation of growth factor receptors as associated with severity of autism

Traduction partielle: G.M.

Transl Psychiatry. 2014 Jan 28;4:e354. doi: 10.1038/tp.2013.124.

Une nouvelle approche de calcul biostatistique implique une déphosphorylation altérée des récepteurs des facteurs de croissance comme associée à la sévérité de l'autisme

Wittkowski KM¹, Sonakya V¹, Bigio B¹, Tonn MK², Shic F³, Ascano M⁴, Nasca C⁵, Gold-Von Simson G⁶.

Author information

Résumé

La prévalence des troubles du spectre autistique (TSA) a augmenté de 20 fois au cours des 50 dernières années jusqu'à un taux > 1 % chez les enfants américains . Bien que les études de jumeaux témoignent d'un haut degré d'héritabilité , les facteurs de risque génétiques sont encore mal compris. Nous avons analysé les données de deux populations indépendantes en utilisant les données genetically structured wide-locus et ajouté des données de contrôles indépendants pour explorer l'épistasie (Note de traduction : interaction existant entre deux ou plusieurs gènes, qui masquent ou empêchent l'expression de facteurs situés à d'autres lieux génétiques ).  
[...]
D'après de récents résultats dans un trouble comorbide , l'absence d'épilepsie à l'enfance , nous avions émis l'hypothèse que l'orientation des axones et la signalisation du calcium sont impliqués dans l'autisme.
L'enrichissement des résultats des deux études avec des gènes connexes confirme cette hypothèse . Les variations supplémentaires spécifiques au TSA identifiées dans cette étude suggèrent un facteur de croissance prolongé se signalant comme une cause des formes plus sévères de TSA. Un autre groupe de gènes apparentés suggère les canaux chlorure et ions de potassium comme des cibles supplémentaires de médicaments spécifiques au TSA .  
L'implication de facteurs de croissance indique le temps d' accélération de la croissance neuronale et l'élagage à l'âge de 9-24 mois comme la période pendant laquelle le traitement avec des modulateurs de canaux ioniques erait le plus efficace dans la prévention de la progression vers des formes plus sévères de l'autisme. 
Par extension , la même approche de calcul biostatistique peut donner des aperçus profonds sur l'étiologie de nombreuses maladies communes à partir des données génétiques recueillies au cours de la dernière décennie .

Abstract

The prevalence of autism spectrum disorders (ASDs) has increased 20-fold over the past 50 years to >1% of US children. Although twin studies attest to a high degree of heritability, the genetic risk factors are still poorly understood. We analyzed data from two independent populations using u-statistics for genetically structured wide-locus data and added data from unrelated controls to explore epistasis. To account for systematic, but disease-unrelated differences in (non-randomized) genome-wide association studies (GWAS), a correlation between P-values and minor allele frequency with low granularity data and for conducting multiple tests in overlapping genetic regions, we present a novel study-specific criterion for 'genome-wide significance'. From recent results in a comorbid disease, childhood absence epilepsy, we had hypothesized that axonal guidance and calcium signaling are involved in autism as well. Enrichment of the results in both studies with related genes confirms this hypothesis. Additional ASD-specific variations identified in this study suggest protracted growth factor signaling as causing more severe forms of ASD. Another cluster of related genes suggests chloride and potassium ion channels as additional ASD-specific drug targets. The involvement of growth factors suggests the time of accelerated neuronal growth and pruning at 9-24 months of age as the period during which treatment with ion channel modulators would be most effective in preventing progression to more severe forms of autism. By extension, the same computational biostatistics approach could yield profound insights into the etiology of many common diseases from the genetic data collected over the last decade.

PMID: 24473445

Exome sequencing identifies de novo gain of function missense mutation in KCND2 in identical twins with autism and seizures that slows potassium channel inactivation

Traduction partielle: G.M.

Hum Mol Genet. 2014 Feb 5.

Le séquençage de l' exome identifie  l'augmentation spontanée de la mutation faux-sens dans la fonction KCND2 chez les jumeaux identiques avec autisme et des convulsions qui ralentit l'inactivation du canal potassique

Lee H, Lin MC, Kornblum HI, Papazian DM, Nelson SF.

Author information

Résumé

(Note de traduction: l'exome est une partie de l'ensemble du matériel génétique d'un organisme uni ou pluricellulaire avec des cellules avec noyau et mitochondries. L'exome est constitué par des exons, parties de gènes qui sont exprimés pour synthétiser les produits fonctionnels sous forme de protéines.)
De nombreuses rapports et études de cas montrent lune co-morbidité de l'autisme et de l'épilepsie , ce qui suggère des mécanismes moléculaires communs des deux phénotypes . Cependant, la relation entre les deux au niveau moléculaire reste incertaine. Ici , le séquençage de l'exome en entier a été effectué sur une famille avec des jumeaux identiques avec autisme grave et épilepsie réfractaire .  
Une variante de novo a été identifié dans le gène KCND2 , qui code pour le canal potassique Kv4.2  [...] 
La découverte d'une nouvelle variante de novo fonctionnelle pertinente , couplée avec la preuve physiologique que la protéine mutante perturbe l'inactivation actuelle du potassium , soutient fermement que KCND2 est le gène causal de l'épilepsie dans cette famille .  
L'interaction de KCND2 avec d'autres gènes impliqués dans l'autisme , et le rôle de KCND2 dans la plasticité synaptique fournissent des preuves suggérant un rôle étiologique dans l'autisme .

Abstract

Numerous studies and case reports show co-morbidity of autism and epilepsy, suggesting some common molecular underpinnings of the two phenotypes. However, the relationship between the two on the molecular level remains unclear. Here, whole exome sequencing was performed on a family with identical twins affected with autism and severe, intractable seizures. A de novo variant was identified in the KCND2 gene, which encodes the Kv4.2 potassium channel. Kv4.2 is a major pore-forming subunit in somatodendritic subthreshold A-type potassium current (I_SA) channels. The de novo mutation p.Val404Met is novel and occurs at a highly conserved residue within the C-terminal end of the transmembrane helix S6 region of the ion permeation pathway. Functional analysis revealed the likely pathogenicity of the variant in that the p.Val404Met mutant construct showed significantly slowed inactivation, either by itself or after equimolar co-expression with the wild-type Kv4.2 channel construct consistent with a dominant effect. Further, the effect of the mutation on closed-state inactivation was evident in the presence of auxiliary subunits that associate with Kv4 subunits to form I_SAchannels in vivo. Discovery of a functionally relevant novel de novo variant, coupled with physiological evidence that the mutant protein disrupts potassium current inactivation, strongly supports KCND2 as the causal gene for epilepsy in this family. Interaction of KCND2 with other genes implicated in autism, and the role of KCND2 in synaptic plasticity provide suggestive evidence of an etiological role in autism.

PMID: 24501278

Intensive exposure to narrative in story books as a possibly effective treatment of social perspective-taking in schoolchildren with autism

Traduction: G.M.

Accès à l'article original en anglais

Front Psychol. 2014 Jan 16;5:2. doi: 10.3389/fpsyg.2014.00002. eCollection 2014.

Exposition intensive au récit dans les livres d' histoire comme un traitement efficace peut de prise de vue - sociale chez les écoliers avec l'autisme

Tsunemi K¹, Tamura A², Ogawa S³, Isomura T³, Ito H³, Ida M³, Masataka N³.

Author information

Résumé

L'une des principales caractéristiques de l'autisme est une insuffisance de communication et de socialisation . Bien que ce déficit en soi a été bien documentée , la recherche sur les interventions efficaces pour les enfants avec ce trouble du développement est encore limitée .  
Nous présentons ici les résultats préliminaires de la possibilité d'une amélioration de la capacité de prise de vue - sociale chez les écoliers avec autisme en ayant une expérience intensive avec le récit , dans lequel ils ont été exposés à la narration dans les livres d' histoire lus par leurs parents sur une période consécutives de 5 - 6 jours.
Lorsque leur capacité a été évaluée sur la base d'une tâche de prise de rôle classique , le score moyen a tendance à augmenter après l'exposition par rapport à avant l'exposition , alors que ce changement n'a pas été enregistré chez les enfants qui n'ont pas vécu une telle exposition .  
Ces effets ont été confirmés lorsque les enfants ont été testés à nouveau quatre mois plus tard . Bien que préliminaires , l'étude actuelle représente une étape vers le développement d'interventions  plus efficaces de prise de perspective sociale pour les enfants avec autisme .

Abstract

One of the major characteristics of autism is impairment of communication and socialization. While such impairment per se has been well documented, research into effective interventions for children with this developmental disorder is still limited. Here we present preliminary evidence for the possibility of improvement of the capability of social perspective-taking in schoolchildren with autism by having intensive experience with narrative, in which they were exposed to narrative in story books read by their parents over a consecutive 5- to 6-day-period. When their capability was evaluated on the basis of a conventional role-taking task, the mean score tended to increase after the exposure as compared to before the exposure, whereas such a change was not recorded in children who did not experience such exposure. These effects were confirmed when the children were retested 4 months later. Although preliminary, the current study represents a step toward the development of more effective social perspective-taking interventions for children with autism.

PMID: 24474946

Novel interstitial 2.6 Mb deletion on 9q21 associated with multiple congenital anomalies

Traduction: G.M.

Am J Med Genet A. 2014 Jan;164A(1):237-42.

Nouvelle délétion interstitielle de 2,6 Mb sur 9q21 associée à des anomalies congénitales multiples

Pua HH, Krishnamurthi S, Farrell J, Margeta M, Ursell PC, Powers M, Slavotinek AM, Jeng LJ.

Résumé

L' hybridation génomique comparative ( aCGH ) est maintenant couramment utilisée pour identifier les modifications du nombre de copies chez les personnes ayant une déficience intellectuelle , une déficience intellectuelle , des troubles du spectre autistique , et/ou des anomalies congénitales multiples .  
Nous rapportons le cas d'un enfant avec des anomalies congénitales multiples et une nouvelle suppression interstitielle 2.6 Mb dans 9q21.32q21.33 détectée par aCGH . Sa présentation clinique inclus des dysmorphies cranio-faciales caractéristiques , une fente palatine , un défaut de la communication interauriculaire, un utérus bicorne , une luxation de la hanche bilatérale , une hypotonie et une pneumonie récurrente .  
Les études parentales par  aCGH étaient négatives pour la perte de copie dans cette région.
À notre connaissance, aucune suppression similaire n'a été signalée dans les bases de données disponibles ou de la littérature publiée .  

Cette délétion comprend 12 gènes , et des algorithmes de prédiction ainsi que les données expérimentales suggèrent qu'un sous-ensemble est susceptible d'être haploinsuffisant (Note de traduction: l'absence d'un allèle d'un gène l'empêche d'assurer son rôle) . Sont inclus un récepteur de neurotrophine ( NKG2D ) , un gène impliqué dans la fonction de cils ( KIF27 ) , un adaptateur protéinique important pour le contrôle de la qualité des protéines dépendant de l'ubiquitine ( UBQLN1 ), un gène important pour la transcription et de signalisation ( HNRNPK ) , et un gène impliqué dans le maintien de la stabilité génomique ( RMI1 ) .  
Identifier les patients supplémentaires avec des pertes de copie similaires et une étude plus approfondie de ces gènes contribuera à une meilleure compréhension de la physiopathologie de multiples anomalies congénitales .

Abstract

Array comparative genomic hybridization (aCGH) is now commonly used to identify copy number changes in individuals with developmental delay, intellectual disabilities, autism spectrum disorders, and/or multiple congenital anomalies. We report on an infant with multiple congenital anomalies and a novel 2.6 Mb interstitial deletion within 9q21.32q21.33 detected by aCGH. Her clinical presentation included dysmorphic craniofacial features, cleft palate, atrial septal defect, bicornuate uterus, bilateral hip dislocation, hypotonia, and recurrent pneumonia. Parental aCGH studies were negative for copy loss in this region. To our knowledge, no similar deletions have been reported in available databases or published literature. This deletion encompasses 12 genes, and prediction algorithms as well as experimental data suggest that a subset is likely to be haploinsufficient. Included are a neurotrophin receptor (NKG2D), a gene implicated in cilia function (KIF27), an adaptor protein important for ubiquitin-dependent protein quality control (UBQLN1), a gene important for transcription and signaling (HNRNPK), and a gene involved in maintaining genomic stability (RMI1). Identifying additional patients with similar copy losses and further study of these genes will contribute to a better understanding of the pathophysiology of multiple congenital anomalies.
© 2013 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 24501764

Probabilistic Perception, Empathy, and Dynamic Homeostasis: Insights in Autism Spectrum Disorders and Conduct Disorders

Traduction: G.M.

Front Public Health. 2014 Jan 27;2:4. eCollection 2014.

Perception probabiliste , empathie , et homéostasie dynamique : aperçu dans les troubles du spectre autistique et les troubles du comportement

Guilé JM.

Author information

Résumé

L'homéostasie (Note de traduction: capacité d'un système à conserver son milieu intérieur en équilibreen dépit des contraintes extérieures)  n'est pas un état permanent et stable, mais résulte de forces contradictoires en conflit.
Par conséquent , les enfants doivent participer à des échanges dynamiques avec leur environnement , dans les domaines biologiques , cognitifs et affectifs.
L'empathie est une réponse adaptative à ces défis environnementaux , qui contribue à atteindre l'homéostasie dynamique et le bon développement .  
L'empathie s'appuie sur des processus interactifs implicites , à savoir la perception probabiliste et synchronie , qui seront examinés dans l'article. Si les nouveau-nés généralement développés sont entièrement équipées pour interagir automatiquement et de manière synchrone avec leur environnement humain , des troubles du comportement (CD) et de troubles du spectre autistique (TSA) présentent des déficiences dans la communication empathique , par exemple , l'excitation émotionnelle et traitement des émotions faciales . En outre résonance sensori-moteur manque de TSA , et préoccupation émotionnelle et l'empathie sémantique sont altérées en CD avec des traits Callous - impassible .

Abstract

Homeostasis is not a permanent and stable state but instead results from conflicting forces. Therefore, infants have to engage in dynamic exchanges with their environment, in biological, cognitive, and affective domains. Empathy is an adaptive response to these environmental challenges, which contributes to reaching proper dynamic homeostasis and development. Empathy relies on implicit interactive processes, namely probabilistic perception and synchrony, which will be reviewed in the article. If typically-developed neonates are fully equipped to automatically and synchronously interact with their human environment, conduct disorders (CD) and autism spectrum disorders (ASD) present with impairments in empathetic communication, e.g., emotional arousal and facial emotion processing. In addition sensorimotor resonance is lacking in ASD, and emotional concern and semantic empathy are impaired in CD with Callous-Unemotional traits.

PMID: 24479115

Reaching and Grasping in Autism Spectrum Disorder: A Review of Recent Lite

Traduction: G.M.

Front Neurol. 2014 Jan 23;5:6. eCollection 2014.

Chercher à atteindre et agripper dans les troubles du spectre autistique : Une revue de la littérature récente

Sacrey LA¹, Germani T¹, Bryson SE², Zwaigenbaum L³.

Author information

Résumé

Des déficiences dans le fonctionnement moteur , qui, jusqu'à récemment , ont rarement été une préoccupation principale de la recherche dans les troubles du spectre autistique (TSA ), peuvent jouer un rôle clé dans l'expression précoce de la vulnérabilité biologique et être associées avec les principaux déficits de communication sociale .  
Cette revue résume les connaissances actuelles sur le comportement moteur dans les TSA , en se concentrant spécifiquement sur ​​l'atteinte et la préhension.  
Des données convergentes tout au long de la vie indiquent que les déficiences pour atteindre et saisir apparaissent très tôt dans la vie , influent sur la planification et l'exécution de programmes moteurs , et peuvent être affectés par des déficits supplémentaires du  contrôle sensoriel du comportement moteur . 
La relation entre déficits moteurs et résultats du diagnostic sera examiné .

Abstract

Impairments in motor functioning, which, until recently, have rarely been a primary focus in autism spectrum disorder (ASD) research, may play a key role in the early expression of biological vulnerability and be associated with key social-communication deficits. This review summarizes current knowledge of motor behavior in ASD, focusing specifically on reaching and grasping. Convergent data across the lifespan indicate that impairments to reaching and grasping emerge early in life, affect the planning and execution of motor programs, and may be impacted by additional impairments to sensory control of motor behavior. The relationship between motor impairments and diagnostic outcomes will be discussed.

KEYWORDS:

autism spectrum disorder, motor execution, motor planning, movement, reach-to-grasp, reaching, review

PMID: 24478753